TRASPLANTE CARDIACO

El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2007 del Capítulo del Dr. José Luis Sgrosso, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

INTRODUCCIÓN

El trasplante cardíaco constituye la primera opción terapéutica para muchos pacientes por debajo de los 65 años de edad con insuficiencia cardiaca avanzada que permanecen sintomáticos a pesar de una terapéutica médica máxima. Las experiencias clínicas acumuladas han demostrado que el trasplante, y en algunas circunstancias los dispositivos mecánicos de asistencia circulatoria, han logrado disminuir dramáticamente la morbimortalidad en la insuficiencia cardíaca terminal. Existe consenso general, sin embargo, que el trasplante cardiaco debe ser reservado para aquellos pacientes que más probablemente se beneficien en términos tanto de expectativa de vida como de calidad de vida.

Esta compleja decisión terapéutica, cuya primera aplicación clínica data de 1967, se viene utilizando de manera regular desde los primeros años de la década del ‘80, coincidiendo con la aplicación de la biopsia endomiocárdica en la detección del rechazo, y con la disponibilidad de los nuevos inmunosupresores para controlar el fenómeno del rechazo.

EPIDEMIOLOGIA

Los datos de la International Society for Heart and Lung Transplantation sobre más de 36.000 trasplantes cardíacos, permiten reconocer que se realizan alrededor de 2.400 trasplantes anuales, de los cuales el 76% afectan a hombres, encontrándose el 53% de los mismos entre los 50 y 60 años de edad. El 63% de los pacientes se encuentra internado en unidades de cuidados intensivos, con o sin asistencia circulatoria mecánica al momento del trasplante. En nuestro país se realizan alrededor de 80 trasplantes cardiacos por año, observándose una estabilización de esta cifra en el curso de los últimos 10 años (Fig. 1).

Fig. 1.- Incidencia de trasplante cardiaco en la Argentina en los últimos diez años (Fuente: INCUCAI).

Las patologías que afectan al corazón y que conducen al trasplante cardíaco son: miocardiopatía dilatada idiopática (45,3%), enfermedad coronaria (46,1%), cardiopatías congénitas (3,6%) y valvulopatías (2%) (Hosenpud y col.). La frecuencia de la etiología coronaria ha experimentado una significativa disminución en los últimos años debido a los progresos realizados en el tratamiento médico y quirúrgico de esta enfermedad.

El RECEPTOR

La insuficiencia cardíaca es un proceso complejo que se pone en evidencia por la falla de bomba del corazón, siendo las manifestaciones clínicas de dicha falla las que revierten con el trasplante. El síndrome, sin embargo, también está caracterizado por la presencia de profundas alteraciones hormonales, neurohumorales y del complejo de citoquinas, las que pueden perdurar durante semanas y aun meses después del trasplante.

Por otra parte, si existen condiciones patológicas asociadas tales como hipertensión, diabetes o dislipidemia, las mismas no sólo persistirán luego del trasplante, sino que pueden ser agravadas por efecto de la medicación inmunosupresora.

El pronóstico inmediato también resulta afectado por la condición clínica del receptor en el momento del trasplante, es decir, si el mismo es electivo o de urgencia, si el paciente se encuentra bajo asistencia circulatoria mecánica o en respirador, o si presenta una disfunción multiorgánica.

CARDIACO 95 / 05

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1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Indicaciones

Hasta mediados del año 1990, el manejo de la insuficiencia cardiaca comprendía el empleo de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), diuréticos y digoxina. Con este armamentario limitado, existía consenso que muchos pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca crónica en clase III y IV NYHA podían beneficiarse del trasplante cardiaco. A partir de fines del 1990, existió un cambio dramático en el manejo de la insuficiencia cardiaca. Los bloqueantes de βadrenoreceptores, aldosterona y angiotensina, los desfibriladores implantables y la terapéutica de resincronización cardiaca se han convertido en terapéuticas establecidas que reducen la mortalidad. Con esta mejoría en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, es evidente que se deben reevaluar los beneficios del trasplante cardiaco.

Aunque los criterios específicos que determinan que un paciente debe ser colocado en lista para trasplante cardiaco se encuentran en continua evolución, se han establecido guías generales por parte de expertos en insuficiencia cardiaca y trasplante como indicaciones adecuadas para el trasplante. En general, los pacientes seleccionados para trasplante cardiaco deben tener una sobrevida esperada a los dos años menor del 60% con la terapéutica médica corriente, o tener una severa reducción en la calidad de vida secundaria a síntomas cardiacos que no pueden ser eliminados con otras terapéuticas. En la Tabla 1 se establecen las indicaciones generales para el trasplante cardiaco.

Tabla 1.- Indicaciones generales para el trasplante cardiaco.

Criterios para la consideración de trasplante cardiaco en la insuficiencia cardiaca avanzada

Limitación funcional significativa (Clase III-IV de insuficiencia cardiaca NYHA) a pesar de terapéutica médica máxima que incluye digital, diuréticos y vasodilatadores, preferiblemente inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina, a las dosis máximas toleradas.

Angina refractaria o arritmia refractaria que compromete la vida

Exclusión de todas las alternativas quirúrgicas al trasplante, tales como:

Revascularización para isquemia reversible significativa

Reemplazo valvular para enfermedad valvular severa

Procedimiento de remodelación ventricular apropiado

Empleo de cardiodesfibrilador implantable o resincronizador

Indicaciones para el trasplante cardiaco determinadas por la severidad de la insuficiencia cardiaca a pesar de la terapéutica óptima

Indicaciones definitivas

VO2 max <10 ml/kg/min

Clase NYHA IV

Historia de hospitalización recurrente por insuficiencia cardiaca congestiva

Isquemia refractaria con enfermedad arterial coronaria no operable y FEV <20%

Arritmia ventricular sintomática recurrente no tratable con drogas, cirugía o cardiodesfibrilador

Indicaciones probables

VO2 max <14 mg/kg/min (o mayor con otros factores de riesgo), con severa limitación funcional

Clase NYHA III-IV

Angina inestable no tratable por bypass coronario o angioplastia coronaria con FEV <25%

Inestabilidad del status fluido y de la funcion renal a pesar de una adecuada compliance, peso diario, restricción de sal y fluidos, y administración de diuréticos

Pacientes sin indicación para trasplante cardiaco

VO2 max >15-18 ml/kg/min sin otra indicación

Fracción de eyección ventricular izquierda <20% como indicación única

Historia de NYHA clase III o IV sola

Historia de arritmias ventriculares sola

Ausencia de terapéutica con inhibidores de ACE, βbloqueantes y espirolactonas

Sin evaluación estructural en un centro de trasplante

Es necesario reconocer que existen una serie de factores reversibles de descompensación de la insuficiencia cardíaca que deben ser tenidos en cuenta para diferir u obviar el trasplante en un paciente en lista de espera, y que incluyen:

• Presencia de áreas de isquemia miocárdica reversibles• Tromboembolismo pulmonar• Fibrilación auricular u otra arritmia auricular reciente o bloqueo aurículoventricular• Disfunción tiroidea• Consumo de alcohol excesivo• Diabetes mal controlada• Hipertensión mal controlada• Medicación inadecuada: diuréticos insuficientes, drogas inotrópico-negativas• No cumplimiento del régimen de restricción hidro-salina y medicamentos• Obesidad• Infecciones intercurrentes• Apnea de sueño• Síntomas no cardíacos

Evaluación general

Una vez establecida la necesidad del trasplante cardíaco en un paciente en particular, se deberá completar una evaluación general, la cual deberá ser repetida cada seis meses en caso de que el paciente no sea trasplantado en dicho período. Los exámenes indispensables se describen en la Tabla 2.

Tabla 2.- Protocolo de evaluación para trasplante cardiacoGeneral

• Historia completa y examen físico• Evaluación de estado nutricional• Química de sangre incluyendo perfil hepático y renal (bilirrubina, AST, fosfatasa alcalina,

urea, creatinina, calcio, fósforo, magnesio, sodio, potasio)• Perfil hematológico y de coagulación• Examen de orina, clearance de creatinina• Exámenes de función pulmonar con gases en sangre arterial• Centellografia de ventilación perfusión• Sangre oculta en materia fecal y eventual colonoscopia• Mamografía en mujer y antígeno prostático en varón• Ultrasonografia abdominal• Ultrasonografia carotídea• Evaluación social• Evaluación psiquiátrica• Evaluación dental

Cardiovascular• Electrocardiograma• Radiografía de tórax frente y perfil• Ecocardiograma con estudio Doppler• Test de ejercicio con consumo de oxígeno (VO2)• Cateterización cardiaca con evaluación hemodinámica• Angiografía coronaria• Biopsia endomiocárdica• Estudio de viabilidad miocárdica• Monitoreo Holter para arritmias

Inmunológico• Tipo sanguíneo ABO y evaluación de anticuerpos• Panel de anticuerpos reactivos• Tipificación HLA

Evaluación infectológica• Serología para hepatitis A, B y C; herpes virus, HIV, CMV, toxoplasmosis, varicela,

rubéola, virus Epstein-Barr, enfermedades venéreas, histoplasmosis y coccidiodomicosis en áreas endémicas

• Cultivo de orina y de materia fecal para huevos y parásitos• PPD

Contraindicaciones

Se han establecido una serie de contraindicaciones generales y específicas para el trasplante cardiaco, las cuales se describen en la Tabla 3.

Tabla 3.- Contraindicaciones para el trasplante cardiaco.Contraindicaciones generalesPresencia de cualquier condición no cardiaca que puede por si misma acortar la expectativa de vida

o aumentar el riesgo de muerte por rechazo o complicaciones de la inmunosupresiónContraindicaciones específicasEdad mayor de 65 añosInfección activaUlcera péptica activaDiabetes mellitus severa con daño de órganos blancoEnfermedad vascular periférica o cerebrovascular severaNeoplasia coexistenteObesidad mórbidaClearance de creatinina <40-50 ml/min, flujo plasmático renal efectivo <200 ml/minBilirrubina >2,5 mg/dl, transaminasas >2 veces lo normalDisfunción pulmonar severa, en especial con enfermedad pulmonar intrínsecaPresión sistólica en arteria pulmonar >60 mm Hg, gradiente traspulmonar medio >15 mm Hg, o

resistencia vascular pulmonar >unidades WoodTromboembolismo pulmonar activoDiverticulitis activaAlto riesgo de no cumplimiento de los controles y del tratamientoHistoria de tabaquismo reciente, de abuso de drogas o de alcoholismoFalta de soporte familiar o socialHistoria de depresión marcada o inestabilidad emocional

EL DONANTE

La muerte cerebral provoca un deterioro funcional de los órganos que habitualmente se utilizan para el trasplante por mecanismos aún mal conocidos. En este sentido, la supresión de la regulación nerviosa de la actividad circulatoria y respiratoria, y la ausencia de ciertas funciones metabólicas y endocrinas, juegan un rol destacado.

Las consecuencias de la muerte cerebral en el donante incluyen la presencia de hipotensión arterial, diabetes insípida, desórdenes hidroelectrolíticos (hipernatremia, hipopotasemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia), hipotermia, coagulopatía e infección.

La hipotensión arterial se debe a mecanismos vasoplégicos, a hipovolemia dependiente de la diabetes insípida y a un déficit de contractilidad del músculo cardíaco provocado por la liberación masiva de catecolaminas y de otros mediadores como consecuencia de la isquemia cerebral.

La diabetes insípida se debe a un defecto de síntesis y/o liberación de vasopresina a nivel del hipotálamo, y se caracteriza por la presencia de una poliuria con densidad inferior a 1.005 en ausencia de glucosuria. Los desórdenes hidroelectrolíticos, cuya expresión más frecuente es la hipokalemia, responden a un mecanismo mixto: a) a la administración de manitol y diuréticos utilizados para el tratamiento de la hipertensión endocraneana, y b) a la diabetes insípida.

La hipotermia es una consecuencia directa de la disfunción hipotalámica. La coagulopatía existente es producto de la liberación de activadores del plasminógeno y agentes fibrinolíticos por los tejidos cerebrales necrosados. La infección, generalmente pulmonar, puede ser causada por una neumopatía por aspiración, por intubación prolongada o por la adquisición de un germen nosocomial.

En una Conferencia de Consenso reciente (Zaroff y col.) se estableció un algoritmo de manejo para el donante potencial de corazón, que se ha incorporado dentro de las normas del United Network for Organ Sharing (UNOS) (Fig. 2).

Criterios de aceptación de donantes cardíacosLos criterios para la aceptación de donantes reconocidos por el grupo de trabajo del autor

incluyen:• Muerte cerebral comprobada de acuerdo con la ley.• Grupo sanguíneo ABO compatible, sin tomar en cuenta el factor rH.• Edad menor de 55 años.• Ausencia de cardiopatía evidente. Efectuar ecocardiograma frente a la duda.• Baja probabilidad de coronariopatía. Efectuar cinecoronariografía si hay factores de

riesgo.• Diferencia de peso no mayor al 20%.• Serología negativa para VIH, Chagas y hepatitis B y C.• Ausencia de enfermedad maligna, infección severa o diabetes.• Presión arterial media mayor de 60 mmHg, con una dosis de dopamina menor de 10 µ

g/kg/min.• Isquemia fría del injerto anticipada no mayor de cuatro a cinco horas.

Ajustar la volemia a una PVC ≈ 6-10 mmHgCorregir la acidosis: pH 7,40 a 7,45

Manejo Corregir la hipoxemia: pO2 >80 mm Hg, sat O2 >95%convencional Corregir la anemia: hematocrito ≥ 30%, Hb ≥ 10 g/dL

Ajustar inotrópicos para PAM ≥ 60 mmHg (dosis de dopamina o dobutamina <10 µg/kg/min)

Obtener Eco Descartar anormalidades estructurales (hipertrofia ventricular, disfunción valvular, alteraciones congénitas)

FEVI ≥ 45% FEVI < 45%

Proceder a T3: 4 µg en bolo, luego infusión de 3 µg/hora ablación Resucitación Vasopresina: 1 U en bolo + infusión a 0,5-4 U/hora cardiaca hormonal Metilprednisolona: 15 mg/kg en bolo

Insulina: 1 unidad/hora mínima (glucosa 120-180 mg/dL)

Colocar catéter de Swan-GanzAjustar fluidos, inotrópicos y vasopresores cada 15 minutos

Manejo Criterios de adecuación hemodinámico PAM > 60 mm Hg, PVC 4 a 12 mm Hg; PCP 8-12 mm Hg, (duración ≥2 hs) RVS 800-1200 dinas/seg/cm-5, índice cardiaco >2,4 L/min.

Dopamina o dobutamina <10 µg/kg/min

Reúne criterios No reúne criterios

Proceder a la No permite ablación para ablación trasplante cardiaco

Fig. 2.- Algoritmo de manejo del donante potencial de corazón.

OPERATIVO Y TRASPLANTE PROPIAMENTE DICHO

Manejo del receptor

Ante el llamado del organismo procurador se deben asegurar las correctas condiciones del donante y proceder a llamar al receptor que se encuentre en estado de urgencia, establecido previamente por el ente distribuidor, y que posea las compatibilidades correspondientes (ABO y peso) con el donante.

Se deberá descartar cualquier contraindicación temporaria tales como focos infecciosos, tromboembolismo pulmonar, etcétera.

Al ingreso se efectuará un minucioso examen clínico, una radiografía de tórax y un examen completo de laboratorio incluyendo un estudio de coagulación y serología completa, y una muestra para crossmatch retrospectivo. Si el paciente estaba tratado con dicumarínicos, su efecto deberá revertirse con plasma fresco congelado, complejo protrombínico o crioprecipitados.

Previo registro del peso y temperatura se indicará al paciente un baño con jabón de povidona iodada seguido de desinfección bucofaríngea.

Protocolo preanestésico

1. Protectores gástricos.

2. Vancomicina en infusión endovenosa, más cefalosporina de tercera generación.

3. Premedicación anestésica.

4. Inmunosupresión:

a. Metilprednisolona 10 mg/kg en infusión endovenosa a pasar en dos horas.

b. Azatioprina a dosis de 2-3 mg/kg/día vía oral sin sobrepasar los 200 mg.

Ablación e implante

El operativo se realiza sobre la base de la coordinación de dos equipos: el equipo ablacionista y el equipo de implante. Esta coordinación es imprescindible en el caso de procuración a distancia, ya que el tiempo de isquemia fría del corazón no debe superar las cuatro horas.

El equipo ablacionista comprueba las buenas condiciones del órgano luego de la esternotomía, y bajo heparinización general clampea la aorta y procede a la infusión de 1.000 ml de solución de Winsconsin por la raíz aórtica. Finalizada la infusión, el cirujano remueve el corazón en su totalidad y lo coloca en un recipiente especial con un baño de solución de Winsconsin a 4°C y lo introduce en una heladera de transporte.

El equipo de implante, por su parte, procede a la esternotomía del receptor inmediatamente que se comunica el clampeo aórtico del donante.La cirugía se hace bajo circulación extracorpórea con oxigenador de membrana y hemofiltración (Fig. 3). Luego del clampeo de la aorta, se realiza una cardiectomía estándar, dejando un casquete de aurículas y dividiendo los grandes vasos en forma proximal. Los grandes vasos son disecados por separado para facilitar las anastomosis. Se completa la preservación del injerto mediante la infusión por raíz aórtica de solución cardiopléjica sanguínea fría. La secuencia de suturas del injerto incluye las aurículas del donante con las correspondientes del receptor, posteriormente la arteria pulmonar y por último la aorta. Previo al desclampeo aórtico se infunde una solución sanguínea de reperfusión normotérmica.

A pesar de la excelente sobrevida obtenida con la técnica estándar de trasplante cardiaco ortotópico, múltiples estudios han identificado un defecto en el llenado ventricular a partir de la

contribución auricular, insuficiencia tricuspidea y mitral con esta técnica, lo que ha llevado a crear una nueva técnica, conocida como de trasplante bicavo (Fig. 4). Esta técnica es recomendada como de elección excepto en infantes y niños. En la misma, se preserva íntegramente la aurícula derecha y los orígenes de las cavas del donante, que se anastomosan a las cavas del receptor. La anastomosis auricular izquierda es similar a la del método estándar.

Fig. 3.- Trasplante cardiaco con la técnica estándar de anastomosis de ambas aurículas.

Fig. 4.- Trasplante cardiaco con la técnica de anastomosis bicava (N Engl J Med 355:231-2006)

En la mayoría de los casos el corazón toma ritmo propio, sinusal o de la unión. En esta fase se debe controlar la función ventricular izquierda por medio de la presión auricular izquierda, y la función derecha por medio de la presión venosa central.

El corazón siempre debe ser asistido con dopamina e isoproterenol. La dopamina tiene como objeto preservar una diuresis correcta y aumentar el inotropismo del injerto. La dosis a administrar es de 5 µg/kg/min, pudiendo variarse dicha dosis de acuerdo con las presiones arterial y auricular izquierda. El isoproterenol tiene como función aumentar la frecuencia cardíaca y mantenerla alrededor de 100 latidos/minuto, ya que es frecuente el ritmo de la unión lento. Por otra parte, si existe cierto grado de hipertensión pulmonar preoperatoria, la indicación del isoproterenol es formal, ya que esta droga produce vasodilatación pulmonar y evita la distensión del ventrículo derecho. La dosis a utilizar oscila entre 0,02 y 0,04 µg /kg/minuto.

La desconexión de la circulación extracorpórea puede asociarse con las siguientes eventualidades:

1. Curso favorable con ECG de complejos angostos y ritmo sinusal. La hemodinamia es satisfactoria, lo que permite la desconexión con dopamina a dosis diurética e isoproterenol a dosis mínima.

2. Falla ventricular derecha que puede responder a: embolia gaseosa de la coronaria derecha, hipertensión pulmonar preoperatoria o falla del injerto por isquemia prolongada. La conducta consiste en asistencia con circulación extracorpórea y aumento de la dosis de catecolaminas. En casos de falla ventricular derecha mayor se deberá agregar óxido nítrico al circuito del respirador, como vasodilatador pulmonar. Si estas medidas no son suficientes puede establecerse una asistencia ventricular derecha con bomba centrífuga.

3. Falla global del injerto. Si esta situación no se controla con la administración de adrenalina y/o de amrinona, se deberá colocar una asistencia mecánica circulatoria derecha e izquierda.

4. Rechazo hiperagudo por anticuerpos circulantes preformados. Esta rara situación es irreversible y obliga a la remoción del injerto y a la colocación de un corazón artificial total.

El control posterior en quirófano será mantener las presiones en rango satisfactorio, una diuresis adecuada y una saturación de oxígeno cercana al 100%.

Luego de revertir la heparinización con protamina se deberá efectuar un control de coagulación. Si existe sangrado no quirúrgico se deberá corregir antes de trasladar al paciente a la unidad de recuperación postrasplante.

RECUPERACIÓN POSTRASPLANTE INMEDIATA

El paciente es instalado en una habitación aislada, si es posible con baño, donde todo su contenido (monitor, respirador, bombas de infusión) ha sido cuidadosamente higienizado y en lo posible esterilizado. El personal médico y paramédico que permanezca o ingrese a la habitación, deberá colocarse gorro, barbijo y bata estéril y proceder previamente a un cuidadoso lavado de manos.

La recuperación postrasplante cardíaco plantea las situaciones inherentes a toda cirugía a corazón abierto, a las que se asocian los problemas propios del trasplante, que incluyen la isquemia del injerto, los fenómenos de rechazo, y las complicaciones de la medicación inmunosupresora, especialmente las infecciosas.

En el período inmediato al trasplante se debe asegurar una adecuada perfusión periférica y orgánica, procurar un óptimo intercambio gaseoso pulmonar, instituir protocolos de inmunosupresión, monitorear la aparición de rechazo, descartar infecciones, realizar quimioprofilaxis antiinfecciosa y controlar la toxicidad por drogas.

La duración de este período en los casos favorables no supera los ocho días, fecha de la primera biopsia endomiocárdica.

Esquema de control

Control clínico

El mismo debe incluir el peso, la temperatura, la diuresis horaria, la medición del sangrado por drenajes, la frecuencia cardíaca, el control de presiones: arterial, auricular izquierda y derecha. Si las condiciones hemodinámicas no son satisfactorias y el paciente está inestable se debe colocar un catéter de arteria pulmonar. Se evaluarán cuidadosamente los signos de insuficiencia cardíaca y edema pulmonar.

Exámenes complementarios

• Laboratorio completo, incluyendo ionograma sérico y urinario, hepatograma y estudio de coagulación las veces que sea necesario. Los dosajes de urea y creatinina monitorizan la nefrotoxicidad de los inmunosupresores. La administración de Azatioprina o Micofenolato-Mofetil hace necesario el control regular del recuento de leucocitos.

• Radiografía de tórax: una vez por día.

• Exámenes bacteriológicos: hemocultivos, urocultivos. Debido a la terapia corticoide, la temperatura de referencia es menor. Se considera que existe un síndrome febril cuando la temperatura alcanza a los 37,5°C.

• Broncofibroscopía: debe efectuarse si los pacientes se mantienen intubados por más de 48 horas. Se efectuará una toilette bronquial minuciosa con toma de material para cultivo.

• Ecocardiograma: es necesario un examen de referencia postrasplante inmediato, luego uno por semana si no existen complicaciones. El ecocardiograma revela la existencia y la magnitud de un eventual derrame pericárdico, y además evalúa la función del injerto complementando las medidas hemodinámicas, siendo útil para la toma de decisiones terapéuticas. Más tardíamente se lo puede utilizar para el diagnóstico no invasivo del rechazo.

Tratamiento médico

Relleno vascular

El mismo se realiza de acuerdo a los valores de las presiones intravasculares. Si el paciente está edematizado o hipoalbuminémico se debe contemplar la administración de albúmina.

La tasa de hemoglobina en sangre debe mantenerse igual o superior a 8 g/litro, si es necesario mediante transfusión de concentrado de hematíes. Es recomendable que los productos de la sangre aportados sean negativos para citomegalovirus.

Apoyo farmacológico

La disminución de las dosis de dopamina e isoproterenol será progresiva, en función del ritmo cardíaco y las presiones. Habitualmente se las debe administrar por un período superior a una semana.

Se debe utilizar furosemida en forma reglada a fin de obtener una diuresis horaria superior a 100 ml/hora, sobre todo si el paciente se encontraba previamente edematizado.

Quimioprofilaxis

Vancomicina en infusión endovenosa asociada a una cefalosporina de tercera generación durante 48 horas.

Trimetoprima-Sulfametoxasol un comprimido diario durante un año.

Nistatina: un comprimido sublingual cuatro veces por día.

Daraprim y sulfadiazina durante 12 meses si el donante es positivo para toxoplasmosis y el receptor es negativo.

Ganciclovir endovenoso tres veces por semana durante tres meses si el donante es positivo para citomegalovirus y el receptor es negativo, y en caso de empleo de immunoglobulinas policlonales como inducción.

Nicotibina 300 mg/día si existe antecedente de tuberculosis.

Inmunosupresión

Existen diversos protocolos de inmunosupresión, los cuales han variado con los años y es posible que dicha variación continúe, por lo que es recomendable mantener una permanente actualización en el tema.

El protocolo utilizado por el autor se basa en la inducción con anticuerpos policlonales (Timoglobulina), y el mantenimiento en base a tacrolimus (FK 506), azatioprina, reemplazada al octavo día por micofenolato-mofetil, y corticoides. En estudios recientes se ha propuesto el reemplazo de la timoglobulina por bloqueantes del receptor de interleuquina 2 (Daclizumab).

Timoglobulina: 2,5 mg/kg/día durante cinco a siete días en 200 cc. de solución fisiológica a pasar en seis horas. La primera dosis se administra cuando el paciente ingresa en la unidad proveniente del quirófano.

Azatioprina : 2 a 3 mg/kg/día hasta el octavo día, luego micofenolato-mofetil en dosis de 2 a 3 g/día.

Tacrolimus: 0,05 mg/kg/día en dos dosis a partir de la normalización de la función renal en base a la tasa de creatinina en sangre, que generalmente ocurre entre el tercero y quinto día del postrasplante. Las dosis se deben adaptar en función de la tasa sanguínea de la droga, que se debe mantener entre 8 y 15 ng/ml, y las cifras de la creatinina en sangre.

Prednisona: 2 mg/kg/día a partir del segundo día. La dosis se disminuye 10 mg por día hasta alcanzar la dosis de 20 mg/día.

En los nuevos regímenes de inmunosupresión, un inhibidor del TOR, sirolimus o everolimus, reemplaza a algunas de las drogas estándar. En efecto, los inhibidores del blanco de rapamicina (mTOR) inhiben el factor de proliferación celular en los estadíos tardíos del ciclo celular, resultando en la inhibición de la proliferación del músculo liso vascular y de los linfocitos, actuando tanto como inmunosupresores como preventivos del desarrollo de la vasculopatía del trasplante cardiaco. Una indicación adicional es en aquellos pacientes con trasplante cardiaco con fallo renal crónico, para reducir las dosis de inhibidores de la calcineurina, y potencialmente, reducir la insuficiencia renal inducida por estos últimos.

EVOLUCIÓN

A- Evolución no complicada

En los casos favorables, la evolución de un trasplante cardíaco es relativamente simple. La extubación se realiza antes de las 12 horas del trasplante y la estabilidad hemodinámica es la regla,

lo que permite la disminución progresiva de las dosis de catecolaminas. Los drenajes y electrodos epicárdicos deben retirarse lo más precozmente posible, y proceder a su cultivo bacteriológico.

B- Evolución complicada

Complicaciones hemodinámicas

Las complicaciones hemodinámicas pueden ser inmediatas o tardías. Dentro de las complicaciones inmediatas se destacan el sangrado excesivo y la falla ventricular derecha.

El sangrado excesivo en el postrasplante inmediato puede ser de origen quirúrgico o médico. Si los estudios de coagulación son normales y el sangrado es importante, se impone la reintervención quirúrgica.

Los sangrados de origen médico pueden estar favorecidos por alteraciones de la coagulación previa o por antecedentes de una esternotomía anterior. El tratamiento de una coagulopatía médica se lleva a cabo con la reposición de factores, mediante el empleo de plasma fresco congelado, plaquetas, crioprecipitados o factores de coagulación.

La falla ventricular derecha en el postrasplante inmediato se puede deber a una hipertensión pulmonar preexistente, a un injerto muy pequeño para el peso del receptor o a la mala calidad del mismo por isquemia prolongada o mala preservación. En algunos casos la causa puede ser el tromboembolismo pulmonar.

El tratamiento de la falla ventricular derecha se realiza teniendo en cuenta los resultados del monitoreo hemodinámico con un catéter de arteria pulmonar.

En los casos de falla moderada, habitualmente es suficiente la administración de isoproterenol o dobutamina. En los casos de falla por hipertensión pulmonar severa, se debe recurrir a la administración de óxido nítrico por vía inhalatoria o en el circuito del respirador si el paciente se encuentra en asistencia respiratoria mecánica. Si el cuadro de falla cardíaca es global, a veces es necesario recurrir al empleo de adrenalina y eventualmente a la asistencia circulatoria mecánica.

Las complicaciones tardías son el derrame pericárdico y el rechazo. El derrame pericárdico es frecuente en el postrasplante, pero raramente es compresivo. El diagnóstico se realiza mediante el ecocardiograma. Si el derrame es severo y persistente debe ser evacuado quirúrgicamente.

Trastornos del ritmo

Son frecuentes en el postrasplante inmediato y son causados por la isquemia del injerto. Se trata de trastornos de la conducción auriculoventricular, bloqueos y ritmos de la unión. El tratamiento habitual es la administración de isoproterenol y la estimulación con marcapaso. En algunos casos es necesario implantar un marcapaso definitivo si el trastorno no se resuelve.

Complicaciones pulmonares

Las complicaciones pulmonares del período inmediato al trasplante se observan más frecuentemente en el curso de una asistencia respiratoria mecánica prolongada, cuya causa puede ser un estado hemodinámico precario persistente o la existencia de caquexia y/o edema pulmonar en el pretrasplante.

El hecho de no poder desconectar al paciente del respirador antes del tercer día, aumenta considerablemente los riesgos de aparición de una neumopatía bacteriana.

El diagnóstico se sospecha por la aparición de imágenes diseminadas o en focos en la radiografía de tórax. La broncofibroscopía con cepillado y lavado broncoalveolar permite el diagnóstico bacteriológico. Es de hacer notar que las patologías pulmonares específicas producidas en los inmunodeprimidos por gérmenes oportunistas no sobrevienen, en principio, en el postrasplante inmediato. Es necesario complementar el diagnóstico con serología e investigación de virus en sangre.

Complicaciones infecciosas

Son, en orden decreciente, las infecciones pulmonares, la sepsis, las bacteriemias, las infecciones urinarias y la mediastinitis. La etiología puede ser bacteriana, parasitaria, viral o fúngica, y los factores predisponentes incluyen un receptor previamente comprometido (paciente añoso, desnutrido, con insuficiencia cardíaca grave), la necesidad de realizar ventilación prolongada, los cursos intensos de inmunosupresión, la necesidad de reoperaciones, o la presencia de infecciones en el donante (citomegalovirus, toxoplasmosis, hepatitis).

Un cuadro febril persistente plantea el diagnóstico diferencial entre infección y rechazo, sin olvidar que puede existir una combinación de ambas situaciones. La conducta en estos casos impone la realización de exámenes bacteriológicos habituales, investigación de CMV, herpes y hongos en sangre y orina, y una biopsia endomiocárdica.

La conducta terapéutica a aplicar en presencia de una infección demostrada incluye la disminución de la inmunosupresión, en especial los corticoides y la azatioprina o el micofenolato-mofetil, el empleo de una antibioticoterapia adecuada de acuerdo a los resultados bacteriológicos, y la toilette quirúrgica en los casos en que esté indicada, en particular en presencia de una mediastinitis.

Complicaciones renales

Las complicaciones renales pueden ser inmediatas o tardías. Las complicaciones renales del postrasplante inmediato son producidas por un síndrome de bajo volumen minuto, por una insuficiencia renal preexistente o por una combinación de los dos factores. El tratamiento inicial incluye diuresis forzada con altas dosis de furosemida y disminución de la dosis de tacrolimus o ciclosporina. Si la oligoanuria persiste, puede ser necesario hemofiltrar o hemodializar al paciente.

Las complicaciones renales secundarias son generalmente debidas a la nefrotoxicidad de la ciclosporina, del tacrolimus o de antibióticos nefrotóxicos. Si los dosajes de creatinina en sangre superan los 3 mg/dl se debe contemplar una suspensión transitoria de dichas drogas.

Complicaciones digestivas

Las complicaciones digestivas del trasplante cardíaco pueden ser de presentación inmediata, siendo su manifestación más común el íleo paralítico, el que desaparece en pocos días con aspiración digestiva.

Las complicaciones de presentación secundaria son generalmente iatrogénicas, e incluyen las úlceras y hemorragias digestivas, causadas por la administración de altas dosis de corticoides, insuficiencia renal o sepsis. El tratamiento es generalmente medicamentoso y raramente se requiere recurrir al tratamiento quirúrgico.

Complicaciones neurológicas

De relativa poca frecuencia, pueden manifestarse por convulsiones o signos de foco. Pueden estar en relación con eventuales embolias gaseosas con origen en la circulación extracorpórea, o ser la expresión de accidentes de origen vascular que se presentan en sujetos con antecedentes vasculares cerebrales anteriores. Se deben tener en cuenta las manifestaciones neurológicas inducidas por los inmunosupresores o los antibióticos, en particular la ciclosporina, el tacrolimus, los antibióticos penicilínicos y los carbapenemes.

Complicaciones metabólicas

Las mismas afectan principalmente al metabolismo de los glúcidos. La hiperglucemia en el postrasplante inmediato es causada por la administración de corticoides en altas dosis y catecolaminas. El control se logra con la administración de insulina intravenosa.

La hipoglucemia está vinculada generalmente a una hepatopatía isquémica provocada por un bajo gasto cardíaco.

El rechazo del aloinjerto

El éxito del trasplante cardíaco se basa en obtener un equilibrio entre el rechazo y las complicaciones de la inmunosupresión. La precisión del diagnóstico y la eficacia del tratamiento de los episodios de rechazo son determinantes de un buen pronóstico.

Los rechazos se clasifican en función del momento de su presentación en hiperagudo, agudo y crónico, y en función de su mecanismo en celular y humoral. En este capítulo se analizarán exclusivamente los rechazos agudos celulares.

Clínica

Los episodios de rechazo agudo pueden producirse desde los primeros días del trasplante hasta varios años después, disminuyendo su frecuencia a medida que pasa el tiempo. Más del 90% de todos los episodios de rechazo agudo ocurren en los primeros seis meses, siendo raro el rechazo luego de los 12 meses del trasplante, excepto que la inmunosupresión se haya disminuido a niveles riesgosos.

El rechazo está asociado con ciertas características del receptor. Es así que la tasa de rechazo es mayor en las mujeres y menor en las personas de mayor edad. También puede variar de acuerdo a la etiología de la miocardiopatía.

La aparición de síntomas y signos clínicos en el curso de un rechazo es tardía y corresponde generalmente a un episodio severo. Los síntomas son debidos a una disminución del volumen minuto cardiaco y al aumento de la congestión pulmonar o sistémica, y se acentúan en presencia de una inadecuada respuesta cronotrópica del corazón. Los signos físicos incluyen arritmias supra o ventriculares, galope S3 o S4, distensión de las venas del cuello, frote pericárdico, edemas periféricos y hepatomegalia, esta última particularmente en niños. Los exámenes de laboratorio pueden revelar leucocitosis y aumento de las enzimas hepáticas, de la CPK o de la LDH. La radiografía de tórax puede mostrar aumento del tamaño cardiaco, edema pulmonar o derrame pleural. Todos estos parámetros son inespecíficos y reflejan un estadío avanzado del rechazo del órgano, siendo difíciles de revertir por la terapéutica antirrechazo.

Electrocardiograma

Los signos eléctricos que se pueden observar en un rechazo son:

-La disminución del 20% o más de los índices de Shumway. Estos índices se calculan sumando las amplitudes del QRS en D1, D2 y D3 y en D1, D2, D3, V1 y V6. Se debe tener en cuenta que con la introducción de los nuevos inmunosupresores en recipientes de trasplante cardiaco, el electrocardiograma de superficie ha perdido sensibilidad.

-Trastornos del ritmo auricular.

-Rotación del eje del QRS a la derecha.

-Trastornos de la conducción auriculoventricular e intraventricular.

-Trastornos del ritmo ventricular.

Los dos signos más frecuentes son la disminución de los índices de Shumway y la presencia de fibrilación auricular.

Ecocardiograma-Doppler

El Eco-Doppler se ha introducido como método de elección en el diagnóstico no invasivo del rechazo. El principio de su utilización consiste en detectar las alteraciones que produce el rechazo fundamentalmente en la función diastólica del ventrículo izquierdo. Los parámetros calculados más utilizados son el tiempo de relajación isovolumétrica, y el tiempo de hemipresión de la velocidad del flujo mitral precoz. Una disminución del 20% o más en dichos valores con respecto al valor de referencia obtenido en el Ecodoppler postrasplante inmediato, indican la posibilidad de un rechazo que deberá corroborarse con una biopsia endomiocárdica. Se debe tener en cuenta, sin embargo, que el flujo a través de las válvulas auriculoventriculares es el resultado neto de influencias complejas y variables; y los cambios en los índices de lleno diastólico no siempre pueden representar un rechazo agudo. Las alteraciones en la función sistólica ventricular izquierda, por su parte, sólo se observan en los rechazos severos.

Dentro de las técnicas no invasivas, el ecocardiograma es una de las más útiles tanto para el diagnóstico de rechazo como para la evaluación a largo tiempo del estado funcional del injerto. Los estudios sucesivos permiten detectar cambios en la función y en la estructura cardiaca. Sin embargo, a pesar de su eficacia, la ecocardiografia no puede reemplazar en forma completa a la biopsia endomiocárdica. El ecocardiograma permite la reducción en el número de biopsias endomiocárdicas y puede establecer el umbral y el grado de la terapéutica antirrechazo.

Biopsia endomiocárdica

La biopsia es el método de elección para el diagnóstico del rechazo agudo celular. Las biopsias se efectúan semanalmente durante los dos primeros meses, luego cada dos semanas durante el tercer y cuarto mes, y después mensualmente hasta el año.

La biopsia endomiocárdica se realiza mediante la introducción, bajo anestesia local, de un biótomo a través de la vena yugular interna derecha hasta el septum interventricular, donde se toman entre tres y cinco muestras.

Las complicaciones de la biopsia endomiocárdica son raras, siendo las más comunes el hematoma cervical, el neumotórax o la efracción del ventrículo derecho, que habitualmente carece de consecuencias. Las sucesivas biopsias pueden producir insuficiencia tricuspidea.

La International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) estableció criterios para definir y clasificar el rechazo agudo en recipientes de trasplante cardiaco en el año 1990, con el objeto que dicha clasificación pudiera ser una guía adecuada para establecer la terapéutica inmunosupresora. A pesar de los criterios establecidos, sin embargo, existe una considerable variación entre los patólogos en la interpretación de los grados histológicos en la biopsia. En la clasificación ISHLT, los grados 0 a 2 son considerados de bajo grado, y en pacientes asintomáticos, no se indica cambio terapéutico y la historia natural de estos grados de rechazo es la resolución sin tratamiento. Existen controversias, incluso, sobre si el grado 2 representa una verdadera entidad.

Una causa de resultados falsos negativos en la biopsia endomiocárdica es el rechazo humoral, descripto por Hammond y col., que observaron pacientes con alteraciones de la función cardiaca determinadas por ecocardiograma sin cambios histológicos. La immunofluorescencia sobre la biopsia revela depósitos vasculares de inmunoglobulinas, complemento y fibrinógeno. En forma similar, el daño postisquémico puede ser confundido desde el punto de vista histológico con cambios inducidos por el rechazo. Otra lesión poco conocida es el fenómeno denominado de Quilty B, que se ha descrito luego de la introducción de la ciclosporina A, y que puede ser confundido con rechazo grado 2, pero que aparentemente no requiere terapéutica específica. Finalmente, se debe saber que el rechazo agudo puede no detectarse en el periodo entre biopsias.

El reconocimiento del rechazo agudo mediado por anticuerpos como una entidad clínica ha resultado en una revisión reciente del sistema de gradación ISHLT, el cual ha simplificado la gradación del rechazo celular pero también incluye el diagnóstico del rechazo humoral (Tablas 4 y 5) (Stewart y col.-2005-).

Tabla 4.- Clasificación de la ISHLT del rechazo agudo celular en la biopsia cardiaca.Grado Descripción0 R Sin rechazo1 R, leve Infiltrado intersticial y o perivascular con hasta un foco de daño miocítico2 R, moderado Dos o más focos de infiltrados con daño miocítico asociado3 R, severo Infiltrado difuso con daño miocítico multifocal ± edema, ± hemorragia ± vasculitis

Tabla 5.- Clasificación de la ISHLT del rechazo agudo mediado por anticuerpos.Grado DescripciónAMR 0 Negativo para rechazo agudo mediado por anticuerpos. Ausencia de hallazgos histológicos e

imunopatológicos de rechazoAMR 1 Positivo para AMR

Hallazgos histológicos de AMR Inmunofluorescencia positiva o tinción por inmunoperoxidasa para AMR (positivo CD68, C4d)

AMR: rechazo mediado por anticuerpos

La interpretación de la biopsia se debe hacer siempre en correlación con el contexto clínico, ya que todas las anomalías histológicas pueden no corresponder a un rechazo. Luego de 30 años de experiencia clínica con la biopsia endomiocárdica y 15 años después de la formulación de la primera clasificación internacional de rechazo, el problema más importante es definir el umbral para la administración de terapéutica antirrechazo. En la actualidad, la investigación está dirigida a establecer métodos que detecten el rechazo agudo precozmente y distinguir entre aquellos que deben ser tratados por aumento de la inmunosupresión y aquellos que se pueden resolver espontáneamente.

Tratamiento

El tratamiento del rechazo varía de acuerdo al grado del mismo, utilizándose distintos protocolos según el centro. Si la sospecha de rechazo es por síntomas y signos clínicos de gravedad tales como fiebre, trastornos digestivos, falla ventricular derecha, disminución de los índices de Shumway, extrasístoles o fibrilación auricular, la conducta es efectuar en forma simultánea un ecodoppler y una biopsia endomiocárdica. Si la función sistólica del ventrículo izquierdo es normal, no debe tratarse y se espera el resultado de la biopsia. Si existe falla ventricular izquierda, se administra un bolo de metilprednisolona sin esperar el resultado de la biopsia, pero con la precaución de obtener las muestras antes de la primera inyección.

La vasculopatía del injerto cardiaco (VIC)

Las causas principales de muerte en el primer año luego del trasplante cardiaco incluyen la infección, el rechazo y el fallo primario del injerto. Luego de un año del trasplante, una causa de muerte es la vasculopatía del injerto o enfermedad de las arterias coronarias. El 50% de los recipientes de trasplante cardiaco presentan evidencias de VIC en la angiografia a los cinco años del trasplante. La VIC es un proceso difuso que afecta todos los vasos epicárdicos, incluyendo las ramas intramiocárdicas. Los estudios histológicos revelan una lesión clásica de proliferación intimal concéntrica con un engrosamiento difuso de la lámina elástica. Este proceso es diferente de la enfermedad coronaria clásica, que tiende a ser focal y excéntrica, con marcado compromiso de la lámina elástica.

La fisiopatología de la VIC es compleja, habiéndose reconocido factores inmunológicos y no inmunológicos en su génesis. La inflamación local parece ser un hallazgo crítico, ya que esta patente de arteriopatía no se observa en otros vasos del recipiente. Los factores inmunológicos involucrados incluyen la disparidad en los antígenos HLA, el aumento de la actividad de células T helper, la producción de citoquinas y el rechazo agudo y crónico. Los factores no inmunológicos descritos son la hiperlipidemia, diabetes, hipertensión, hábito de fumar y sexo, así como una deficiencia en la fibrinolisis, presencia de infección por citomegalovirus, deficiencia de óxido nítrico y disfunción de las células endoteliales.

El diagnóstico de la VIC es dificultoso debido a la denervación así como a la naturaleza concéntrica y difusa de la enfermedad. Los síntomas clásicos de angina pueden estar ausentes y los pacientes tienden a presentarse con insuficiencia cardiaca. La angiografía coronaria puede demostrar una ateroesclerosis típica o una obliteración arterial concéntrica. El mejor método diagnóstico, sin embargo, es la endoscopia intraarterial (IVUS). Un método no invasivo de creciente utilidad es la tomografia multiplanar con evaluación del índice de calcio de las arterias coronarias.

La prevención de la VIC está basada en la atenuación de las reacciones inmunológicas y no inmunológicas. Es fundamental prevenir los factores de riesgo tradicionales tales como diabetes, dislipidemia, hipertensión y hábito de fumar. Los pacientes que reciben un trasplante cardiaco deben ser tratados en forma rutinaria con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina o pravastatina). El tratamiento inmunosupresor parece tener particular importancia en estos pacientes, habiéndose comprobado que aquellos que reciben everolimus pueden presentar una menor incidencia de la afectación vascular, ya sea por el efecto inhibidor de esta droga sobre el factor de

crecimiento endotelial o por su capacidad de disminuir la incidencia de infección por citomegalovirus.

BIBLIOGRAFÍA

Armitage J., Kormos R., Morita S.: Clinical trial of FK506 immunosupression in adult cardiac transplantation. Ann Thorac Surg 54:205-1992

Ballantyne C., Bassem El Masri M., Morrisett J.: Phatophysiology and treatment of lipid perturbation after cardiac transplantation. Current Opinion Cardiol 12:153-1997

Beniaminovitz A., Itescu S., Lietz K.: Prevention of rejection in cardiac transplantation by blockade of the interleukin-2 receptor with a monoclonal antibody. N Engl J Med 342:613-2000

Billingham M., Cary N., Hammond M.: A working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart and lung rejection: Heart rejection study group. J Heart Lung Transplant 9:587-1990

Cadeiras M., von Bayern M., Pal A.: Destination therapy: an alternative for end-stage heart failure patients not eligible for heart transplantation. Curr Opin Organ Transplant 10:369-2005

Ceniceros Rozalen I., Bonet L., Lopez Baeza J.: Trasplante cardíaco de extrema urgencia en pacientes críticos: experiencia de una UCI médica. Med Intensiva Española 20:340-1996

Chen J., Weinberg A., Rose E.: Multivariable analysis of factors affecting waiting time to heart transplantation. Ann Thorac Surg 61:570-1995

Deng M., Smits J., Packer M.: Selecting patients for heart transplantation: which patients are too well for transplant? Curr Opin Cardiol 17:137-2002

Detry O., Defraigne J., Meurisse M.: Acute diverticulitis in heart transplant recipients. Transp Int 9:376-1996

Eisen H., Tuzcu E., Dorent R.: Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac transplant recipients. N Engl J Med 349:847-2003

Eisen H.: Everolimus: a classical mammalian target of rapamycin inhibitor? Curr Opin Organ Transplant 10:270-2005

Fisher P., Sucio-Foca N., Ho E.: Additive value of immunologic monitoring of histologic grading of heart allograft biopsies: implications for therapy. J Heart Lung Transpl 14:1156-1995

Gallaguer R., Kormos R.: Heart transplantation. En: Makowka L. (Edit.): The Handbook of Transplantation Management. R. G. Landes Co., Georgetown 1991

Gardner R., McDonagh T., MacDonald M.: Who needs a heart transplant? European Heart J 27:770-2006

Garry D., Goetsch S., McGrath A.: Alternative therapies for orthotopic heart transplantation. Am J Med Sci 330:88-2005

Grattan M., Moreno Cabral C., Starnes V.: Cytomegalovirus infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis. JAMA 261:3561-1989

Hakin M., Spiegelhalter D., English T.: Cardiac transplantation with cyclosporine and steroids. Transplant Proc 20(Suppl 3):327-1988

Hosenpud J., Bennett L., Kech B.: The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: fifteenth official report, 1998. J Heart Lung Transplant 17:656-1998

Hunt S.: Taking heart: cardiac transplantation, past, present, and future. N Engl J Med 355:231-2006

Jain A., Khanna A., Molmenti E.: Immunosuppresive therapy. New concepts. Surg Clin N Am 79:59-1999

Joshi N., Margulies D.: Aggressive organ donor management: more from less? Curr Opin Organ Transplant 11:141-2006

Kass A., Haddad E.: Cardiac allograft vasculopathy: pathology, prevention and treatment. Curr Opin Cardiol 21:132-2006

Kirklin J., McGiffin D., Pinderski L.: Selection of patients and techniques of heart transplantation. Surg Clin N Am 84:257-2004

Knosalla C., Hummel M., Muller J.: Diagnosis of heart graft rejection. Curr Opin Organ Transplant 5:118-2000

Kobashigawa J., Meiser B.: Review of major clinical trials with mycophenolate mofetil in cardiac transplantation. Transplantation 80:S235-2005

Kubo S., Ormaza S., Francis G.: Trends in patient selection for heart transplantation. J Am Coll Cardiol 21:975-1993

Kuhlman J.: Thoracic imaging in heart transplantation. J Thorac Imaging 17:113-2002

Lee D., Hartman R., Trenkner S.: Lymphomas in solid organ transplantation. Abdom Imaging 23:553-1998

Lindenfeld J., Miller G., Shakar S.: Drug therapy in the heart transplant recipient. Part I: Cardiac rejection and immunosuppressive drugs. Circulation 110:3734-2004

Lindenfeld J., Miller G., Shakar S.: Drug therapy in the heart transplant recipient. Part II: immunosuppressive drugs. Circulation 110:3858-2004

Lindenfeld J., Page R., Zolty R.: Drug therapy in the heart transplant recipient. Part III: Common medical problems. Circulation 111:113-2005

Logeais Y., Lelong B., Leguerrier A.: Transplantation cardiaque: etude clinique et resultats a propos d’une serie consecutive de 100 premieres greffes. Presse Med 23:23-1994

Mancini D., Eisen H., Kussmaul W.: Value of peak exercise oxygen consumption for optimal timing of cardiac transplantation in ambulatory patients with heart failure. Circulation 83:778-1991

Mandak J., Aaronson K., Mancini D.: Serial assessment of exercise capacity post cardiac transplant. J Heart Lung Transplant 14:468-1995

Martinelli L., Rinaldi M., Goggi C.: Emergency and elective cardiac retransplantation. Eur J Cardiothorac Surg 7:587-1993

McGiffin D., Savune T., Kirklin J.: Cardiac transplant in coronary artery disease. J Thorac Cardiovasc Surg 109:1081-1995

Miller L., Naftel D., Bourge R.: Infection following cardiac transplantation: a multi-institutional analysis. J Heart Lung Transplant 11:192-1992

Morris R.: In vivo immunopharmacology of the macrolides FK506 and rapamycin: toward the era of rational immunosuppressive drug discovery, development, and use. Transplantation Proc 23:2722-1991

Mueller X., Tevaerai H., Stumpe F.: Gastrointestinal disease following heart transplantation. World J Surg 23:650-1999

Nisco S., Reitz B.: Immunologic and surgical developments in cardiac transplantation. Current Opinion Cardiol 8:297-1993

Page R., Miller G., Lindenfeld J.: Drug therapy in the heart transplant recipient. Part IV: Drug-drug interactions. Circulation 111:230-2005

Patel J., Kobashigawa J.: Should we be doing routine biopsy after heart transplantation in a new era of anti-rejection? Curr Opin Cardiol 21:127-2006

Rodriguez C., Muñoz P., Creixems M.: Bloodstream infections among heart transplant recipients. Transplantation 81:384-2006

Salim A., Velmahos G., Brown C.: Aggressive organ donor management significantly increases the number of organs available for transplantation. J Trauma 58:991-2005

Shumway S.: Heart and heart-lung immunosuppression: clinical strategies. Clin Transplant 5:554-1991

Shunway S.: Specific critical care problems in heart, heart-lung, and lung transplant recipients. En Irwin R., Cerra F., Rippe J. (Edit.): Intensive Care Medicine (Fourth Edit.) Lippincott-Raven, Philadelphia 1998

Smith C.: Techniques in cardiac transplantation. Prog Cardiovasc Dis 32:383-1990

Smith J., Ribakove G., Hunt S.: Heart retransplantation: the 25 year experience at a single institution. J Heart Lung Transplant 14:832-1995

Steed D., Brown B., Reilly J.: General surgical complications in heart and heart-lung transplantation. Surgery 98:739-1985

Stewart S., Winters G., Fishbein M.: Revision of the 1990 Working Formulation for the Standardization of Nomenclature in the Diagnosis of Heart Rejection. J Heart Lung Transplant 24:1710-2005

Torbenson M.: Emerging causes of morbidity and mortality in organ trnasplant patients. Curr Opin Organ Transplant 11:304-2006

Ventura H., Stapleton D., van Meter C.: Cardiac transplantation: clinical aspects of recipient selection. Med Clin North Amer 76:1196-1992

Wagner J., Ross H., Hunt S.: Prophylactic ganciclovir treatment reduces fungal as well as cytomegalovirus infections after heart transplantation. Transplantation 60:1473-1995

Walker R.: The role of the clinical microbiology laboratory in transplantation. Arch Pathol Lab Med 115:299-1991

Warner Stevenson L., Miller L.: Cardiac transplantation as therapy for heart failure. Curr Probl Cardiology, April 1991

Wilck M., Fishman J.: The challenges of infection in transplantation: donor-derived infections. Curr Opin Organ Transplant 10:301-2005

Zaroff J., Rosengard B.: Consensus Conference Report: Maximizing use of organs recovered from the cadaver donor: cardiac recomendations. Circulation 106:836-2002