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Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas
Indicações, fontes de células e tipos de doadores
Dra. Aliana Meneses Ferreira Médica Residente do Programa de Hematologia e Hemoterapia da FMUSP
Prof. Dr. Vanderson Geraldo Rocha Professor Titular da Disciplina de Hematologia e Hemoterapia da FMUSP Diretor Técnico do Serviço de Hematologia e Hemoterapia do HC/FMUSP
REUNIÃO DE ATUALIZAÇÃO EM TEMAS RELEVANTES NA PRÁTICA CLÍNICA
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• ID: M.S.F, 26 anos, natural de Jacobina-BA e procedente de São Paulo há 3 anos, solteira, sem filhos, 12 meio-irmãos, balconista, evangélica
• QP: Encaminhada de outro serviço em julho de 2015 para avaliação para transplante de células tronco hematopoiéticas
• HDA: Paciente previamente hígida iniciou em fevereiro de 2014 quadro de queda do estado geral, astenia, dispneia aos esforços, náuseas e desconforto abdominal inespecífico. Sem história de adenomegalias ou sintomas relacionados. • AP:
• Nega comorbidades • Nega tabagismo, etilismo ou drogadição
• HMF: Sem Hx de doenças hematológicas na família
CASO CLÍNICO
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• Ao Exame Físico: Paciente em REG, hipocorada ++/4, hidratada, anictérica Sem adenomegalias superficiais palpáveis Oroscopia: sp MV+, bilateral e simétrico, sem RA BCR, 2T, sopro sistólico panfocal +/4 Abdome: Plano, flácido, doloroso difusamente à palpação profunda. Fígado palpável a 2cm RCD; Baço palpável a 2cm RCE. RHA+ MMII: Sem edema ou sinais de TVP Pele: Sem lesões • Investigada inicialmente com exames laboratoriais gerais, com hemograma mostrando pancitopenia leve
• Hb 8,7g/dL Leuco 3820/mm³ Neut 1200/mm³ Plaq 98mil/mm³ • Blastos em sangue periférico
CASO CLÍNICO
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• Investigação Inicial
• Mielograma: Medula óssea hipercelular, com 45% de células com alta relação núcleo-citoplasmática, cromatina frouxa e citoplasma sem grânulos • Imunofenotipagem: Presença de 38% de células blásticas, com expressão CD7, CD3, CD5, CD16 e CD56 (marcadores da linhagem linfoide) • BCR-ABL (marcador molecular da leucemia Philadelphia t9;22): negativo
CASO CLÍNICO
• Diagnóstico Final: Leucemia Linfóide Aguda (LLA) pré-T (TII), Ph negativo • Classificação de Risco Inicial: Alto Risco
• LLA pré-T em paciente adulto
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• Tratamento Serviço de Origem:
• Protocolo quimioterápico GMALL (Protocolo Alemão de Tratamento da LLA)
CASO CLÍNICO
Semana 1-3 3-6 11 22 40 +12 meses
Indução Consolidação Reindução Consolidação Manutenção
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• Tratamento Serviço de Origem
• Protocolo quimioterápico GMALL • Início Manutenção Julho 2015
• Reavaliação medular Out 2015: DRM (Doenca Residual Mínima) + • 0,29% de linfócitos T com imunofenótipo semelhante ao diagnóstico
• Optado por repetir Consolidação VI para aprofundamento resposta pré-TMO � DRM negativa em janeiro de 2016
CASO CLÍNICO
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• Indicação TCTH: Leucemia linfóide aguda (LLA) linhagem T, alto risco • Transplante alogênico
• Sem doador aparentado (familiar; HLA idêntico) • Sem doador não aparentado (no registro internacional de doadores; doador HLA idêntico) • Possibilidade: Transplante com doador alternativo (haploidêntico x cordão umbilical)
�Investigação meio-irmãos
�6 meio-irmãos haploidênticos
CASO CLÍNICO
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TIPAGEM HLA
Locus A Locus B Locus C Locus DRB1 Locus DQB1
Paciente A*24:AEPAM A*66:02
B*27:AEDCA B*58:AEJRM
C*01:AEHT C*07:AEHJK
DRB1*15:03 DRB1*05:01
DQB1*05:AEFWU DQB1*06:AECJP
Potencial Doador A*24:AGFHG A*33:AGFHS
B*27:AHCNY B*50:AGKZA
C*01:AGRKB C*06:AGRMD
DRB1*05:01 DRB1*07:01
DQB1*02:YE DQB1*05:AEFDX
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PAI
MÃ
E
A
MA
DR
AST
A
B
E D
C
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• Avaliação Pré-TMO Paciente:
• Tipagem Sanguínea: A+ • Sorologias:
• HIV NR; HCV NR; HbsAg NR; Anti-Hbs NR; Anti-Hbc NR • CMV IgG +/IgM-; Toxo IgG-/IgM-; Herpes IgG+/IgM-; • Chagas negativo; Sifílis NR
• Ecocardiograma 07/07/2015: FE 58%. Sem disfunções • Rx de tórax: Normal • Eletrocardiograma: Normal • Prova de função pulmonar: Espirometria dentro da normalidade. Difusão dentro da faixa prevista • Parasitológico de Fezes: Negativo • HCT-CI: Zero � Baixo risco
• Mortalidade não associada à recaída: 14% em 2 anos
CASO CLÍNICO
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• Avaliação Pré-TMO Doador:
• Meio-irmão, 42 anos • Tipagem Sanguínea: A+ • Sorologias:
• HIV NR; HCV NR; HbsAg NR; Anti-Hbs NR; Anti-Hbc NR • CMV IgG +/IgM-; Toxo IgG-/IgM-; Herpes IgG+/IgM-; • FTA-Abs positivo (sem tratamento prévio para sífilis) � avaliação pela MI � uso de penicilina benzatina por 3 semanas
• Raio X de tórax: Normal • Eletrocardiograma: Normal • Acesso venoso periférico adequado para coleta de células progenitoras periféricas
CASO CLÍNICO
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CASO CLÍNICO
Proposta:
Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas Haplo-idêntico
Isogrupo
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D-7 D-6 D-5 D-4 D-3
Bussulfano 4mg/kg/dia
D-2 D-1 D0
Fludarabina 25mg/m2/dia
Ciclofosfamida 14,5mg/kg/dia
D+1 D+2 D+3 D+4 D+5
Ciclofosfamida 50mg/kg/dia Infusão CPP
ISS: Ciclosporina 3mg/kg/d + MMF
15mg/kg
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D-7 D-6 D-5 D-4
Bussulfano 4mg/kg/dia
Fludarabina 25mg/m2/dia
D-3 D-2 D-1
Ciclofosfamida 14,5mg/kg/dia
Início de quimioterapia de condicionamento em 05/02/2016 Profilaxias Infecciosas: Bactrim + Aciclovir
HMG: Hb 13,1 HT 37 VCM 99,2 HCM 35,1 Leuco 6070 Neut 5770 Eos 190 Ly 220 Mono 80 Plaq 229mil
Diarréia Grau I
Náuseas e Vômitos Grau I
Mucosite Grau I
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• Coleta de Células Progenitoras Periféricas em 11/02/2016
• 9,64 x 10(6) células CD34/kg
• 12,68 x 10 (8) células/kg
• Volume Bolsa: 246ml
CASO CLÍNICO Doador
D-7 D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1
Mobilização CTH Filgrastim 900mcg/dia
Coleta CPP
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D-7 D-6 D-5 D-4
Bussulfano 4mg/kg/dia
Fludarabina 25mg/m2/dia
D-3 D-2 D-1
Ciclofosfamida 14,5mg/kg/dia
D0
Infusão CPP
Introdução Levofloxacino e Fluconazol
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D0 D+1 D+3 D+4
Infusão CPP
Febre (T 37,8º) + Calafrios - Secundário ao TCTH haploidêntico?
- Processo Infeccioso?
- Coletado culturas e Iniciado Cefepime
Ciclofosfamida 50mg/kg/dia
Mucosite Grau II
D+6
Mucosite Grau IV
CASO CLÍNICO Evolução Clínica
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D0
Infusão CPP
D+6
Mucosite Grau IV
Início NPP
D+7 D+9
Cefepime D+1 a D+7
Suspenso Cefepime
Novos Picos Febris Meropenem + Vanco
Troca CVC
D+10
Manutenção Febre Associado Colistina
D+14
Pega Medular (Enxertia)
Imunossupressão / Profilaxia GVHD
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CASO CLÍNICO Evolução Clínica
DIA D0 D+1 D+2 D+3 D+4 D+5 D+6 D+7 D+8 D+9 D+10 D+11 D+12 D+13 D+14 D+15
Neut 2050 2080 490 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 220 1450 3900
0500
100015002000250030003500400045005000550060006500
Neutrófilos /mm3
• Enxertia Medular: • Neutrófilos > 500 mil/mm³
por 3 dias consecutivos OU
• Neutrófilos > 1000 por 2 dias consecutivos
D+14
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CASO CLÍNICO Evolução Clínica
DIA D0 D+1 D+2 D+3 D+4 D+5 D+6 D+7 D+8 D+9 D+10 D+11 D+12 D+13 D+14 D+15
Plaq (mil)
179 167 107 66 36 19 9 30 24 12 30 25 30 37 61 85
• Enxertia Medular: D+14
020000400006000080000
100000120000140000160000180000200000220000240000260000
Plaquetas /mm3
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D+14
Pega Medular (Enxertia)
D+15 D+16 D+17 D+19
Suspensa NPP
Retirado antibióticos
Epigastralgia, Náuseas e Vômitos
HD: GVHDa TGI alto??
EDA + biópsia
Prednisona 1mg/kg/d
D+25
ALTA
Imunossupressão / Profilaxia GVHD
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PERGUNTAS
• Quais as indicações de transplante de células tronco hematopoiéticas?
• Quais os potenciais doadores de células tronco hematopoiéticas?
• Quais as fontes de células tronco hematopoiéticas?
• Quais as principais complicações?
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Transplante Alogênico de Medula Óssea
(TMO) ou Células-Tronco Hematopoiéticas (TCTH) :
Indicações, fontes de células e doadores
Prof. Dr. Vanderson Rocha
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TMO ou TCTH
• Definição de Células-tronco Hematopoiéticas
• Histórico do TCTH
• Princípios do TCTH
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TMO ou TCTH
• Definição de Células-tronco Hematopoiéticas
• Histórico do TCTH
• Princípios do TCTH
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Cada órgão tem seu próprio compartimento
de Células-tronco
neurônios
células musculares cardíacas
células sanguíneas
cérebro
coração
medula óssea
Adaptado de Stem cells:
Scientific Progress - NIH 2001
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Me
du
la ó
ss
ea
S
an
gu
e
A Hematopoiese
Progenitores mieloides
Progenitores linfoides
mieloblastos megacarioblastos
eritroblastos
linfoblastos
Tec
ido
hemácias
monócitos neutrófilos basófilos eosinófilos
leucócitos plaquetas
macrófagos tissulares
linfócitos T linfócitos B
Célula-tronco Hematopoiética CD34 CD34 CD34 CD34 CD34
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• Definição de Células-tronco Hematopoiéticas
• Histórico do TCTH
• Princípios do TCTH
TMO ou TCTH
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1998/2006
Tipagem em alta
resolução de HLA
TMO NAP
1988
Gluckman 10 TSCU
Socinski e Dührsen G-CSF e
primeiros TMO CTPm
1984/93
Registros de
doadores voluntários
de CTH
1979
Ferreira e Pasquini
1º TMO na América Latina
1970
Primeiras máquinas de aférese
1963
Dausset Descoberta
do Sistema
HLA
Thomas Estudos em
cães e humanos
1957
1958
Mathé Infusão de medula de
doador não-aparentado em humanos.
1ª descrição de DECH
1955
Barnes e Loutit Congelamento
da MO. Início do TMO
Autólogo
Jacobson e Lorenz
Definição de pega
1951-52
1945
Injeção da MO alogênica
intramedular
1944
1891/ 1937
Uso oral, intramedular
intramuscular e venoso de
células da MO
Terapia Celular
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2006-2016
• Transplantes com condicionamento reduzido ou nao mieloablativo
• Transplantes com doadores haplo identicos
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No Brasil � Mais de 27.000 transplantes realizados
� Terceiro maior registro de doadores voluntários de CTH (>3.600.000)
� 13 Bancos de SCU em atividade com 12.000 unidades liberadas para transplante
Situação do TCTH (fontes:MO, CTPm, SCU)
2015
No Mundo � 1 milhão de transplantes de MO (Lancet Onc. 2015)
� Doadores voluntários de CTH - 26 milhões
� Células de SCU – 600 mil unidades (uso público)
� Novas técnicas de transplante (uso de doador familiar incompatível ou haploidêntico a partir de 2010)
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Brasil 2014 – 125 transplantes /10 milhões de habitantes
Distribuição global dos Transplantes de Células-tronco Hematopoiéticas (TCTH)
HSCT: A Global perspective. Gratwohl et al Lancet Oncology 2015
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Estimativa de Casos Novos para TCTH / ano Brasil
Leucemias – 7.000 novos casos / ano
Leucemias agudas LMC SMD Linfomas
Hipoplasias/Aplasias Medulares
10.200 novos casos por ano
50% com indicação de TCTH
30% com doador familiar
5.100 casos
1.530 casos
90% das indicações
6 por 100.000 habit / ano
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Programa Nacional
População
Centros TCTH
Leitos
TCTH até 2014
TCTH por ano
Registro de Doadores
BRASILCORD
TCTH NAP
200.000.000
78 (80% públicos)
~ 380
> 27 000
2300 - 2500
>3 600 000
13 BSCUs
272 em 2014
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• Definição de Células-tronco Hematopoiéticas
• Histórico do TCTH
• Princípios do TCTH
TMO ou TCTH
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Para quais doenças?
Princípios TMO ou TCTH
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Principais Doenças Tratadas com a Utilização de Células-tronco Hematopoiéticas
• Leucemias Agudas
• Leucemias Crônicas
• Sd. Mielodisplásicas
• Transtornos da CTH
– AAG
– Anemia de Fanconi
– HPN
• Transtornos Mieloproliferativos
– Mielofibrose
• Transtornos Linfoproliferativos
– Linfoma de Hodgkin
– Linfoma não Hodgkin
– Leucemia pró-linfocítica
• Transtornos dos Fagócitos
• Doenças de Depósito
• Transtornos dos Histiocíticos
• Anormalidades Congênitas dos
Eritrócitos
– Talassemias
– Blackfan-Diamond
– Doença Falciforme
• Distúrbios do Sistema Imunológico
(SCID)
• Outras alterações hematológicas
– Plaquetas
– Plasmócitos
• Doenças Oncológicas
– Tu Cerebrais
– Neuroblastoma
– Sarcoma de Ewing
• Doenças Autoimunes
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Tipos de doadores
Princípios TMO ou TCTH
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Transplante Autólogo
O próprio paciente é o doador (Mielomas, Linfomas e Tumores sólidos)
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doença
TCTH
CTH e progenitores hematopoiéticos Paciente
Doador
TCTH autólogo
condicionamento quimioterapia
cura
Paciente
Resgate por CTH
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Transplante Alogênico
Doador (Sangue periferico mobilizado, sangue de cordao umbilical, medula ossea)
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doença
Paciente
condicionamento Quimioterapia ou não
TCTH
cura
CTH e progenitores hematopoiéticos
Doador
TCTH alogênico
Doador
saudável
de MO, CTPm
ou SCU
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HLA
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Pai Mãe
Filhos
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
Probabilidade = 1 - (3/4) n
Nº irmãos Probabilidade
1 25%
2 44%
3 58%
4 68%
5 76%
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
A B C DRB1 DQB1
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Probabilidade de se ter um doador familiar HLA-idêntico
Irmão HLA-idêntico: 25-30%
Irmão gêmeo: 1%
Outros familiares compatíveis: 5-7%
Sem doador familiar: 60-70%
Outros doadores 15-70% (Não-aparentado) HLA 9/10 ou 10/10 SCU compatível ou não Doador Familiar HLA Incompatível
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Impacto das diferenças alélicas na sobrevida pós-TCTH de doadores NAP
Loci
Estudos A B C DRB1 DQB1
FHCRC (2001)
Sim Sim
NMDP (2004)
Sim Sim Sim Sim Não
FHCRC (2004)
Sim Sim Sim Sim Sim
CIBMTR (2009)
Sim Sim Sim Sim Não
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Sobrevida global de pacientes com leucemias de acordo com a compatibilidade HLA
50%
39%
28% So
bre
vid
a
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 12 24 36 48 60
Lee et al., Blood 2009
Meses após transplante
p<0,0001
8/8 HLA compatível (n=835) 7/8 HLA compatível (n=379) 6/8 HLA compatível (n=241)
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Qual a probabilidade de um paciente brasileiro encontrar um doador não-aparentado
HLA compatível?
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Probabilidade de um doador HLA compatível (6/6) no REDOME para paciente nacional em baixa resolução
0102030405060708090
100
2002
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
Comparação com Registro Alemão
Pacientes com potenciais doadores
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10%
0%
10
0
1.0
00
10
.00
0
10
0.0
00
1.0
00
.00
0
10
.00
0.0
00
Alemanha
REDOME
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Transplantes não-aparentados em pacientes brasileiros: Origem dos
doadores
N = 1962 Transplantes com Doador NAP
Internacional (MO, CTPm, SCU) BrasilCord REDOME (MO,CTPm)
0
50
100
150
200
250
300
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
(mar)
19
37 1
75
193
4 64
179
10 99
14
135 118
11
69 53
19
96 75
11
46
52
13
71
60
30
45
58
12
36 30 7
56 45
1 21 7
22 33 2 27
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Princípios do Transplante alogênico TMO ou TCTH
-3 -2 -1 -4 -8 -7 -6 -5 0
CTPm
+14 +180 +100
Regime de condicionamento
Prevenção das Infecções
Toxicidade Aplasia Infecções DECH (GVHD) agudo crônico
Complicações a longo prazo
Mieloablativo (<50 anos)
Não-mieloablativo ou intensidade reduzida
>50 anos
+21
MO
+26
SCU
Dias
Prevenção da DECH (CSA+MMF ou MTX)
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Princípios do Transplante alogênico Haplo Caso Clinico
-3 -2 -1 -4 -8 -7 -6 -5 0
CTPm
+14 +180 +100
Regime de condicionamento
Prevenção das Infecções
Toxicidade Aplasia Infecções DECH (GVHD) agudo crônico
Complicações a longo prazo
Mieloablativo (<50 anos)
Não-mieloablativo ou intensidade reduzida
>50 anos
+21
MO
Dias
Prevenção da DECH ( Ciclofosfamida+CSA+MMF +3+4
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DECH (GVHD) agudo
M Y Shapira et al Bone Marrow Transplantation (2005) 36, 1097–1101
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Xeroftalmia
Lesões orais
Distrofia ungueal
Esclerose da epiderme
Esclerose profunda
Bronquiolite obliterante
Perda de ductos biliares
Fasciíte
Úlceras de pele
Espectro das manifestações da
DECH crônica
• Autoanticorpos • Musculoesqueléticas • Infecções • Endócrinas e
metabolismo • Nutrição • Dores • Qualidade de vida • Incapacidade
DECH (GVHD) crônico
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Fatores associados com os resultados do TCTH
Reconstituição mieloide e imunitária (pega) DECH aguda e crônica, recaída, mortalidade e sobrevida livre de doença
Doador Idade Sexo
Sorologia CMV
Paciente Doença Idade
Sorologia CMV Comorbidades
Técnicas do transplante
Tipo de condicionamento Uso de imunossupressão
Prevenção da DECH
Enxerto HLA,
Quantidade e
Fonte de CTH
ABO