Terapia Hormonal

no Climatério

Residente de Ginecologia e Obstetrícia do HUCFF (R1)

Ana Alice Marques Ferraz de Andrade

Orientadora: Dra. Juraci Ghiaroni de Albuquerque e Silva

� Maioria dos estudos não são aplicáveis no Brasil;

� Maior expectativa de vida feminina – maior exposição ao esgotamento folicular ovariano;

� Mensurar qualidade de vida : subjetividade e multidimensionalidade;

“A atitude frente a menopausa, em particular, parece ser um fator que influencia,inclusive, a severidade da sintomatologia climatérica.”

Jornal SOBRAC – Ano XVI, Número 2 - 2009

ConceitoConceito� Climatério – período fisiológico (transição, duração variável)

� Menopausa –diagnóstico retrospectivo (permanente) � Aos 51 anos, 10% < 45 anos

� Precoce < 40 anos

� Tardia > 55 anos

� Pós-menopausa ( última menstruação – 65 anos)

� Perimenopausa ( até 12 meses após menopausa)

� Síndrome Climatérica

� Insuficiência ovariana precoce (1%)

Ginecologia Fundamental. 5. ed. Porto Alegre: Artmed, 2006.

Fisiologia HormonalFisiologia Hormonal

� ATRESIA FOLICULAR CONSTANTE

� Apesar de associada a alterações hipotalâmicas e hipofisárias que controlam o ciclo,menopausa não é evento central.

MENOPAUSA =INSUFICIÊNCIA OVARIANA PRIMÁRIA

� Progressivamente ocorre declínio da produção do estradiol pelo ovário, com equilíbriohormonal pela maior produção de androgênios e sua conversão periférica em estrogênio.(Manual da FEBRASGO 2010)

ATRESIA DO APARELHO FOLICULAR

DIMINUI PRODUÇÃO

ESTROGÊNIO E

AUMENTA FSH (retroação para

manter

AUMENTA PRODUÇÃO DE ANDROGÊNIOS

(estroma

CONVERSÃO PERIFÉRICA

(AROMATASE)FOLICULAR (GRANULOSA)

ESTROGÊNIO E INIBINA

manter foliculogênese)

ANDROGÊNIOS (estroma ovariano)

(AROMATASE)

ESTRONA

Fisiologia HormonalFisiologia Hormonal� Estrogênio

� Conversão periférica – ESTRONA (principalmente)

� Sem oposição de progesterona (cuidado)

� Androgênios

� Maior produção no estroma ovariano – precursor de estrogênio

� Ovários – 20% androstenediona/ 40% testosterona

� Progesterona

� Ausente (fim dos sintomas pré-menstruais)

� Sem proteção ao excesso de estrogênio

� Gonadotrofinas

� FSH aumenta 10 – 20x

� LH aumenta 3x (MV mais curta que FSH)

� Pico 1-3 anos,após declínio progressivo

A Consulta Ginecológica no ClimatérioA Consulta Ginecológica no Climatério

� Objetivos específicos:

� Avaliar sintomatologia

� Identificar e rastrear doenças crônicas metabólicas e degenerativas

� Avaliar riscos e benefícios da TH

� Prevenção de doenças

� Atendimento integral:

� Anamnese

� Exame físico (geral e ginecológico)

Avaliação dos Sintomas

� Avaliação quantitativa intensidade dos sintomas:� Leve: 19

� Moderada: 20 -35

� Grave: > 35

� Índice Menopáusico de Blatt e Kupperman

Exames ComplementaresExames Complementares

1. Perfil lipídico

2. Colpocitologia Oncótica

3. USG Transvaginal

4. Mamografia

5. Densitometria Óssea5. Densitometria Óssea

Principais sintomas e Principais sintomas e intercorrênciasintercorrências

� Sintomas vasomotores

� Atrofia urogenital

� Alterações do humor

� Alterações do ciclo menstrual� Alterações do ciclo menstrual

� Mastalgia

� Doença Cardiovascular

� Osteoporose

� Câncer

Alterações VasomotorasAlterações Vasomotoras

FOGACHOS (75%)

� Precoce - maioria persiste 1 – 2 anos após a menopausa,

25 % dura > 5 anos;

� Mecanismo fisiológico (?) - Teoria da disfunção termorregulatória no hipotálamo por declínio de estrogênio;

� Principal indicação e manutenção de TH;� Principal indicação e manutenção de TH;

� Consequências:

- Alteração do sono

- Dificuldade de concentração

- Irritabilidade

- Redução da qualidade de vida

� Objetivo: esclarecer a relação risco-benefício da terapia com estrogênio ( ET) versus a combinada, para tratamento de sintomas relacionados à menopausa e prevenção de doenças em vários intervalos de tempo desde a menopausa;

ALTERAÇÕES VASOMOTORAS:

� TE com ou sem progesterona é mais eficaz;

� Progesterona isolada também diminui esses sintomas (menor eficácia que TE);

� Tratamento sintomas vasomotores moderados a graves continua a ser principal indicação de TH;

� Quase todos menicamentos sistêmicos estão aprovados para o uso,( exceto o adesivo trasdermico de baixa dose);

Alterações UrogenitaisAlterações Urogenitais

NAMS 2012

� Sintomas Vaginais:

� Quando recomendado para apenas sintomas vaginais - usar via vaginal;

� Doses baixas e com administração pouco frequente produz efeitos satisfatórios;

� Falta ensaio clínico para segurança > 1 ano;

� Qualquer sangramento uterino – avaliar endométrio;

� Função sexual:

� Melhora da dispareunia pode melhorar a função sexual;

� Sem evidência de uso do estrogênio para melhora do interesse sexual;

� Baixas doses de estrogênio locais podem melhorar satisfação sexual, lubrificação, aumentar o fluxo e sensação em tecidos vaginais;

� TH não deve ser usada como tratamento para diminuição de libido;

Alterações UrogenitaisAlterações Urogenitais

NAMS 2012

� Trato urinário: � Estrogênio tópico pode melhorar urge-incontinência;

� Estrogênio tópico diminui o risco de ITU de repetição (epitélio da uretra e flora vaginal);

� Nenhum outro produto tem aprovação do governo para essa indicação (apenas vaginal);

� Qualidade de vida� Qualidade de vida� Não há medicamento para melhora da qualidade de vida;

� Efeito secundário a melhora dos sintomas;

� Não há evidência clara de melhora em mulheres assintomáticas;

OsteoporoseOsteoporose

NAMS 2012� Durante a TH ocorre redução de fraturas na pós-menopausa;

� Baixas doses de TH são eficazes para manter ou melhorar a densidade mineral óssea;

� Prevenção da osteoporose pós-menopausa e não tratamento;

� Descontinuidade do tratamento – redução do benefício;

� Menopausa precoce não aumentou o risco de fraturas após 65 anos;� Menopausa precoce não aumentou o risco de fraturas após 65 anos;

Sintomas Cognitivos� DOENÇA DE ALZHEIMER� Forma mais comum de demência ( ♀ > risco que ♂);

� Estudo WHIMS (Memory Study)

� Efeito da TH sobre a função cognitiva

� Mulheres sem demência e > 65 anos

� Resultados:

� 2x risco de demência (DA)

Menor número no MEEM em pacientes em uso de TH� Menor número no MEEM em pacientes em uso de TH

� Devido mínimos infartos ocasionados pela TH (?)

� Humor e depressão (NAMS 2012)� TH não é antidepressivo;

� Melhora qualidade de vida indiretamente;

Doença CardiovascularDoença Cardiovascular

Menor que 10% - baixo risco10 – 20% - intermediário riscoMaior que 20% -alto risco

Doença CardiovascularDoença Cardiovascular

� Principal causa de mortalidade no mundo - Brasil causa 300.000 óbitos/ano;

� Fatores de risco:

� Não modificáveis: idade e história familiar

� Modificáveis:tabagismo, obesidade, sedentarismo

� Distúrbios associados a maior cardiopatia: DM, HAS, hipercolesterolemia

� Hipostrogenismo:� Hipostrogenismo:

� ↑ LDL, VLDL, Colesterol total, TGC

� ↓ HDL e Apoproteína A

� Estudos observacionais x WHI e HERS

Doença CardiovascularDoença Cardiovascular

� Estudo WHI (Women´s Health Initiative)

� TH X placebo

� Não previne DCV em mulheres saudáveis, aumenta o risco;

� 16.000 após 5 anos (50- 79 anos) - usuárias de TH: � ↑29% doença cardíaca e ↑ 41% AVC

� 11.000 sem útero após 7 anos – TE apenas: � não ↑ doença cardíaca, ↑ 39% AVC E ↑ 33% TEV

� HERS ( Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study)

� Não evidenciou redução de DCV

� Fator tempo: mais eventos DCV no 1º ano e menos no 4 º- 5º ano

NAMS 2012NAMS 2012

� Doença Arterial Coronariana:� TE iniciada recentemente após a menopausa e com duração maior de 5 anos pode

retardar o desenvolvimento de placa aterosclerótica calcificada – diminui cálcio na artériacoronária.

� TH até 10 anos após a menopausa para tratar sintomas menopausais parece não aumentar o risco de eventos coronarianos.

� TH NÃO está recomendada apenas para proteção coronariana em qualquer idade;

� AcidenteVascular (Stroke):� Análise recente, TH em mulheres jovens (50 – 59anos) sem efeito significativo risco de

AVC. [RR = 1,13] IC= 95% ( O,73 – 1,76)

� Estudos inconsistentes;

� TH não recomendar para prevenção primária ou secundária de AVC;

NAMS 2012NAMS 2012

� Tromboembolismo venoso:� TH oral aumenta TEV 2-3x

� Risco surge no início (1º - 2º ano) e diminui com o tempo;

� Maior risco:

� Início após 60 anos

� IMC > 30 kg/m2

� História prévia de TEV� História prévia de TEV

� Mutação no fator V de Leiden

� Dar preferência a doses menores de hormônios e via parenteral ( transdérmica) – estudo ESTHER ( Impact of the Route of Estrogen Administration and Progestens)

Câncer Câncer -- NAMS 2012NAMS 2012� Endométrio

� Estrogenioterapia sistêmica sem oposição (pós –menopausa com útero) – aumenta o risco relacionado a dose e duração → usar TH;� Estrogênio por 3 anos aumenta risco em 5x e por 10 anos em 10x;

� Permanece risco mesmo após descontinuar o uso de TE;

� TH não recomendado para pacientes com história de CA de endométrio;

� OvárioDentre os tumores genitais é o que mais mata;� Dentre os tumores genitais é o que mais mata;

� Dados conflitantes - TE maior risco que TH;

� Após 5,6 anos (WHI) – sem aumento significativo

� 4,2 casos/10.000 por ano - TH

� 2,7 casos/ 10.000 por ano - placebo

� Pulmão� TH agrava tumor pré-existente em fumantes;

� WHI aumento de casos graves em fumantes com > 60 anos;

Câncer de MamaCâncer de Mama

� Mais comum em ♀ (2ª maior causa de morte por CA)

� Fatores de risco: exposição prolongada ao estrogênio;

�Idade avançada�Menarca precoce (<12 anos)�Menopausa tardia(>50anos)�Hormonioterapia prolongada

�HF CA mama parentes 1º grau�Mutação do BRCA 1e BRCA 2�Tratada de CA de mama�Biópsia de mama com atipias

� WHI

� ↑ 26% risco de CA de mama invasivo após 5 anos de TH

� Paciente com TE (histerectomia) não aumentou o risco após 7 anos.

�Hormonioterapia prolongada�Nulíparas�Gestação após 30 anos

�Biópsia de mama com atipias

Câncer MamaCâncer Mama-- NAMS 2012NAMS 2012

� E + P:

� ↑ risco com uso >3-5 anos (uso a longo prazo)

� WHI (↑8 CA de mama adicionais/10.000 ≥5 anos de TH)

� Questões: esquema combinado contínuo ou sequencial, qual progestágeno utilizado, progesterona micronizada pode ser melhor;

� “Gap time” - > risco com início logo após a menopausa (< 5 anos);

� Estrogênio isolado:

� WHI: não aumenta risco de CA de mama após 7,1 ano de uso;

� Permite estender duração do tratamento;

� Risco x benefício mais favorável;

� TH após CA de mama(controverso)

� Pode estar associado a recorrência;

Terapia Hormonal: quandoTerapia Hormonal: quando� Avaliar benefícios x riscos;

� Técnicas educativo-preventivas:

� Controle de peso corpóreo (IMC 20 -25 kg/m2)

� Atividade física ( reduz peso e altera perfil lipídico)

� Combate ao tabagismo

� Alimentação saudável

� Parâmetros fundamentais:

� Janela de oportunidade para início de TH

� Não é por tempo indeterminado ( 5 anos)

� Vias de administração de TH

� Esquema de TH propriamente dito

� Usar menor dose possível

� Menopausa precoce ( dose maior)

Terapia Hormonal: contraindicaçõesTerapia Hormonal: contraindicações

� Sangramento vaginal de etiologia desconhecida

� História de Acidente Vascular ou Infarto do Miocárdio

� História de TromboembolismoHistória de Tromboembolismo

� Câncer estrogênio-dependente

� Doença hepática em atividade

Terapia Hormonal: esquemas Terapia Hormonal: esquemas

� Estrogênio isolado

� Combinada ( E+ P)

� TibolonaTibolona

� Fitohormônios

� Hormônios Bioidênticos

Terapia Hormonal: vias de administraçãoTerapia Hormonal: vias de administração

� Via oral: E ou E+P

� Primeira passagem no fígado

� Altera fatores de coagulação ( fenômenos tromboembólicos) → Risco de TEV – evitar VO ( transdérmica –ESTHER)

� Melhora perfil lipídico( ↑ HDL e ↓ LDL)

� ↑ TGC (exceto : tibolona)

� Estimula SRAA( HAS)

� Paciente com HAS: não usar via oral � Paciente com HAS: não usar via oral

� Vaginal: Estriol e promestriene

� Implante Subcutâneo, intranasal, transdérmicos (adesivos e gel)

� Dose menor - mesmo efeito que via oral ( sem efeito primeira passagem)

TH: Somente EstrogênioTH: Somente Estrogênio

� Histerectomizadas

� Contínuo

� Menor dose para tratar os sintomas

TH CombinadaTH Combinada

� Tipos� Contínua:

� E contínuo

� Metade da dose de P da sequencial

� Maior sangramento irregular

� Cíclica ou sequencial:

� E contínuos ou cíclicos

� P 12 – 14 dias por ciclo� P 14 dias a cada 3-4 meses ( maior risco de hiperplasia endometrial e CA de endométrio que o

mensal – Revisão da Cochrane Library 2009)

� DIU de levonorgestrel

TH: Drogas utilizadas

� Estrogênios: � Valerato de Estradiol

� Oral: Primogyna*, Estrofem*, Merimono, Natifa, Estradot

� Transdérmico: Systen

� 17 Beta Estradiol17 Beta Estradiol

� Progestogênios� Progesterona Micronizada: Utrogestan, Evocanil,

� Acetato de Medroxiprogesterona, Noretisterona, Levonorgestrel, Drospirenona,

Tratamento

�Tibolona (1,25 – 2,5 mg/dia)� Esteróide sintético estruturalmente semelhante as progestinas derivadas da 19-

nortestosterona;

� Ação como P no útero: proteção endometrial

� Não tem efeito estimulante no tecido mamário

� Efeito protetor ósseo ( menor risco de fraturas)

� Efeito androgênico ( efeito positivo no libido – atividade direta ou aumento da testosterona livre)

� Ação menos favorável nas lipoproteínas ( ↓TCG e HDL)

� Million Women Study ( RR 1,45 CA mama)

Alternativas à TH (NAMS, 2012)Alternativas à TH (NAMS, 2012)

Avaliação dos sintomas vasomotores� Mesmo resultado que placebos:

� Mais estudados: Extratos de soja, Isoflavonas, Black cohosh, Ervas chinesas

Resultado superior aos placebos� Resultado superior aos placebos� Antidepressivos: Venlaflaxina, Paroxetina, Fluoxetina

� Gabapentina (mecanismo de ação desconhecido)

� Clonidina (anti-hipertensivo de ação central)

QUEM DEVE USAR TH? NAMS 2012

� Paciente com sintomas importantes de hipostrogenismo que

� não tenha contra-indicações ao uso de TH

� sem perfil de risco para acidente vascular (<10% no score deFramingham).Framingham).

Bibliografia:

� Tratado de Ginecologia,14ª ed.2008.- Novak

� Rotinas em Ginecologia – Fernando Freitas, 5ªed.,2006.

� Consenso sobre terapia hormonal na menopausa – Sociedade Brasileira de Climatério( SOBRAC), 2004.

� Manual de orientação: Climatério – Febrasgo 2010.

� Assistência a mulher climatérica: novos paradigmas – Jornal da SOBRAC Ano XVI, Número 2 – 2009– 2009

� Ginecologia Fundamental , editora Atheneu, 2005.

� The 2012 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society, jan/2012.