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Cefalea dalla patofisiologia alle

nuove terapie

17.11.2011

Claudio Gobbi

Terapia

dell’emicrania

17.4.2012

Claudio Gobbi

Agenda

• Definizione, patofisiologia

e prevalenza

• Terapia acuta

• Terapia di profilassi

• “State of the art”

• Nuove terapie

Emicrania IHS

A. Almeno 5 attacchi, che soddisfano i criteri B_D

B. Durata della cefalea tra 4-72 ore (ragazzi con età< 15 anni 2-48 ore), senza/terapia efficace

C. La cefalea presenta almeno 2 delle seguenti caratteristiche

– localizzazione unilaterale

– dolore pulsatile

– intensità moderata-severa

– peggioramento con lo sforzo fisico

D. Durante la cefalea almeno 1 dei sintomi associati

– nausea e/o vomito

– ipersensibilità per luce e rumori

Cephalagia 2004, suppl 1

Episodi di nausea?

Episodi di aumentata sensibilità alla luce?

Durante almeno una giornata piu‘ stanco, apatico,

sotto sforzo prestazioni limitate?

2xsi

= 93%

Aspetti tipici

-aiuto alla diagnosi-

Associazione con il ciclo mestruale

Triggers tipici

Anamnesi famigliare positiva

Disturbi cognitivi durante gli attachi

Vertigine e instabilità durante gli episodi

Prevalenza nel mondo

*Lifetime prevalence

USA

12%

CANADA*

16% NETHERLANDS

16%

UK

13%

FRANCE

8%

NORWAY

12%

SAUDI ARABIA*

3%

ETHIOPIA

3% MALAYSIA

9%

HONG KONG

5%

JAPAN

8%

DENMARK*

18%

AUSTRALIA*

17%

GERMANY*

28%

Epidemiologia

• Prevalenza 18% delle donne e 6% degli uomini

• 324 Mio nel mondo, 28 mil. negli USA

• Prima manifestazione nella pubertà

– prima della pubertà ca. 4 %

• Picco con 40 anni (35-45 anni)

• Nei ragazzi durante la scuola, negli adulti durante i week-ends

• Radtke et al,7341 paz. >18 anni1

– Prevalenza cefalea 1 anno: 60,2%

– Prevalenza emicrania (EM): 18.6%♀, 6,4%♂ • 43% almeno 1 volta dal medico curante

• 90% usa antidolorifici senza ricetta

• Fenomeni prodromali 461 pazienti donne, in 2/3 presenti3

• Stanchezza 46.5%

• Fonofobia 36.5 %

• Sbadigli 35.8%

Epidemiologia

1Radtke Headache 2009, 2Mukamal Neurology 2009, 3Schoonmann Cephalgia 2008

Frequenza

Lipton et al 1998

33%

43%

13%

11%

1-3 / mese 1-12 / anno

2-6 /

settimana

1 / settimana

Epidemiologia

-Co-Morbidità-

• Ipertensione, DM, ipercolesterinemia

• Malattia coronarica

• Stroke ESA

• Adiposità

• Depressione

• Disturbi del sonno

• Fibromialgia

• Sindrome del dolore cronico

Diener et al.J Neurol 2008

Dowson & Cady 2002

Dolore emicrania

patofisiologia • Teoria “vascolare”

– dolore è espressione della vasodilatazione dei vasi della base cranica,durali e piali

• A.sup temporale dilatata e edematosa 1

• Doppler velocità ridotta MCA 2

• Dilatazione ICA e MCA 3

ma

• dolore presente gia’ nella fase di ipoperfusione corticale, prima della vasodilatazione

– Esperimenti con Sildenafil, dolore anche senza vasodilatazione4

– Angio-MRI nessuna dilatazione durante cefalea5

– VIP e Adrenomedullin inducone vasodilatazione senza cefalea6

teoria neuronale

H.Wolff Arch Int Med1953, Nichols Stroke 1990, Friberg Lancet 1991,

Kruuse Brain 2003, Hansen Cephalgia 2006, Petersen Cephalalgia 2009

Pathophysiology of migraine

The exact mechanisms proposed

in the pathophysiology of migraine

are theoretical: trigeminovascular

Trigeminal ganglion

Trigeminal

nucleus

caudalis

Dorsal raphe nucleus

Locus coeruleus

Cranial blood vessels

Trigeminal

sensory nerve

fibres innervate

blood vessels on

the brain surface

and the lining of

the brain, ie the

meninges

Fenomeni accompagnatori

Aura 15-20%

Teoria vascolare

espressione di una vasocostrizione

ma

• Depolarizzazione neuronale spontanea velocità di 2-3 mm/min

• Assenza di anomalie di diffusione durante l’aura

• Magnetoencefalografia alterazioni compatibili con spreading

depression (CSD) oligemia secondaria (non legata a territorio

vascolare)

• Alterata trasmissione glutamatergica (alterata inibizione circuiti

intracorticali)

disfunzione neuronale, non ischemia

Olesen Ann neurol 1981, Moskowitz J neuroscie 1993,

Hadjikhani Proc Soc Neurosci 1999, Cosentino Headache 2011

Leao J Neurophysiolol 1944, Welch KMA Neurol clin 1990

Dolore patogenesi

Dolore – Generatore nel tronco cerebrale (Raphe, Caeruleus)

– (trigger in pazienti con predisposizione genetica)

– Stimolazione via N. trigemnino e N.faciale

– Sistema trigemino-vascolare • Substanza P

• Calcitonin gene related peptide CGRP

• Neurokinin A

– Attivazione di recettori meningeali infiammazione

– Attivazione di recettori endoteliali durali Vasodilatation

– „Central sensitisation“ (alteration of central pain modulation)

• Allodinia

Terapia

– Diagnosi chiara e sicura permette una

terapia efficace

– individuale

–basata sui criteri dell‘evidenza

scientifica

Terapia „Aim“

– Miglioramento e integrazione nella

routine quotidiana

– Migliorare la qualità di vita

– Nessuna cura miracolosa!

• Meno giorni di cefalea

• Cefalea meno intensa

Terapia „Aim“

Prima di qualsiasi terapia:

• Sospendere farmaci inutili

• Impiego del diario della cefalea – analisi personalizzata

Principi generali

Terapia non farmacologica

• Tecniche di rilassamento

– Muscolare Jacobson

– Biofeedback

– Trainig autogeno

• Ghiaccio (fronte, cervicali), caffe, té

• Evitare fattori scatenanti

Migraine triggers

Travel

Fatigue

Exercise

Smoking

Hunger

Sleep

Sex

Dietary

Hormonal

Systemic

External

stimuli

Physical

stresses

Emotional

stresses

Chocolate

Cheese

Alcohol

Oral contraceptives

Caffeine

Menstruation

Toothache

Anxiety

Emotion

Depression

Shock

Excitement

Stress

Climate

High altitude

Hot baths

Intense smells

Noise

Glare

Cephalagia 2009


• Terapie complementari

– Agopuntura, Osteopatia, Omeopatia, Massagi,

Shiatsu…

• Evitare impiego prolungato di analgesici

– induzione della cefalea MOH



(MOH)

– Abuso di analgesici causa piu’ frequente di

emicrania cronica

– Emicrania cronica: >15d/mese, 8d criteria di

emicrania >3 mesi

– Abuso >15 pastiglie/mese >3 mesi

• AI

– Abuso >10 pastiglie/mese >3 mesi

• Triptani, caffeina ,codeina,ergotaminici,barbiturici


• MOH

– Frequenza della cefalea ↑ col tempo

– Cefalea al risveglio

– Cefalea mista tensiva-emicranica

– soglia dimuita per stress

– Analgesici non piu’ efficaci

dissuefazione, “headache education”




Shiatsu…



• Sport di resistenza

– nuoto, bicicletta, jogging


Sport di resistenza

– Aumenta il tasso di endorfine, riduce il peso,

migliora l’umore, riduce lo stress..

– nuoto, bicicletta, jogging probabilmente la

stessa efficacia

• 3 x 40 minuti jogging alla settimana =

• Efficacia paragonabile a Topamax 100 mg/d




Shiatsu…



• Sport di resistenza

– nuoto, bicicletta, jogging

• Terapie comportamentali


Terapia comportamentale

Rilassamento

“distrarre” i centri del dolore

Biofeedback

prendere coscienza dei dolori

Elaborazione del dolore

costruire tecniche compatibili con il dolore

confrontarsi con il dolore desensibilizzazione


„Lifestyle“ • Astenersi dal tabagismo

• Evitare consumo di alcol

• Condotta alimentare: ridurre adiposità

• Attività fisica regolare

Attacco lieve

Contro i dolori:

• Aspirina 1 g orale/i.v

• Paracetamolo1 1 g orale/rettale

• Naprossene2 500-1000 mg oral/rektal

• Ibuprofene 400-800 mg oral/rettale

• Diclofenac • 50-100mg orale

Contro la nusea:

• Metoclopramide 10-20mg oral 10mg i.v./i.m 20 mg rektal

• Domperidone 10-30mg oral

Sutthisang Headache 2010, Prior Headache 2010

Emicrania severa

Aumento veloce dei dolori

Intensità >8/10

Sintomatologia accompagnatoria (nausea, vomito)

Rilegato a letto

Aspergic 1000 mg i.v+ Domperidone 20 mg

Triptani

Imigran s.c 6 mg

somministrare il prima possibile

Modi di somministrazione triptani

Iniezioni:

Subcutaneo

Intravenous

Injection:

Subcutaneous

Intramuscular

Intrathecal

Sublinguale

Inalazione

Nasale

Rettale

Orale

Emicrania severa

Sumatriptan: 6 mg s.c., Supposte 25mg

Tabl 50-100mg, Nasal Spray 10mg

Zolmitriptan: Tabl 2.5-5mg

Sottolinguali 2.5-5mg

Nasal Spray 2.5-5mg

Naratriptan: Tabl 2.5mg

Rizatriptan: Sottolinguali 5mg, 10mg

Eletriptan: Tabl 20mg, 40mg, 80mg

Almotriptan: Tabl 12.5mg

Frovatriptan: Tabl 2.5mg

Absolute and placebo subtracted efficacy results at 2 h

Ferrari et al. Lancet 2001

Recurrence from 2–24h and sustained pain-free rate

Triptani

• Trattare almeno 3 attacchi, non piu‘ di 5

pastiglie al mese

• Risposta individuale ai singoli triptani se

inefficaci

– cambiare modo di somministrazione

- combinare con antiemetici e analgesici

antiinfiammatori

– allodinia (non responder 30%)

• Non somministrare in caso di patologie

cardiache/vascolari, aura e gravidanza

• Interazione con SSRI, Ergotaminici

Triptani

• Eletriptan 40 mg, Rizatriptan 10 mg e Zolmitriptan

Nasenspray sono i piu‘ efficaci

• Naratriptan e Frovatriptan hanno l‘emivita piu‘

lunga

• Almotriptan, Naratriptan e Frovatriptan sono i

meglio tollerati

Terapia acuta combinazioni

• Sumatriptan (85 mg) + Naproxene (500 mg)1

– Combinazione superiore alla singola sostanza

• Almotriptan (AT) vs Ergotamina+Coffeina (EC)2 – AT 21% dopo 2 ore senza dolore

– EC13,7% dopo 2 ore senza dolore

• Combinazione Rizatriptano e Coffeina vs Rizatriptan3 – 50 pazienti

– Combinazione non > efficace del TR da solo

– Piu’ effetti collaterali nella combinazione

1Brandes JAMA 2008 2Lainez Eur J Neurol 2008, 3Freitag Neurology 2009

Guidelines profilassi emicrania

Frequency Severity Disability Risk of

overuse

Acute

therapy

insufficient

Canada1 ≥3/month -

France2 ≥3-4/month - -

Germany3 ≥3/month >48 hr -

Netherland4

≥2/month -

Brazil5 ≥3/month -

UK6 ≥4/month -

USA7 ≥3/month -

1. Pryse-Phillips WEM et al. Can Med Assoc J. 1997;156;1273-1287. 2. Besson G. Rev Stomatol Chir Maxillofac. 2000;101;119-128. 3. Available at: www.dmkg.de/thera/konse.htm. 4. KoehlerPJ.Ned Tijdschr

Geneeskd. 1999;146:295-300. 5. Sociedade Brasileira de Cefaleia. Arq Neuro-Psiquiatr. 2002;60:159-169. 6. Dowson AJ et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:414-439.

7. Ramadan NM et al. Available at: www.aan.com/professionals/practice/guidelines.cfm

Beta-Bloccanti

Ca2+antagonisti

Anticonvulsiva

Antidepressiva

Antg Angiotensina II

NSARs

Altri

- Vitamine (B2 Riboflavina)

- Coenzym Q (30 mg/d)

- Sali minerali (Mg 24mmol/d= 600 mg/d)

- Prodotti vegetali

Profilassi di base

‘Therapeutic gain’ compared to placebo proportion of pat. with 50% reduction in attack frequency (verum – placebo)

1st choice (EBM)

well tolerated substances, mechanism: energy metabolism

new antiepileptics

42 flunarizine

gabapentin 22

topiramate 40

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

20 amitriptyline

40 betablockers

45 valproate

therapeutic

gain

37 riboflavin (Vit B2)

18 Mg (24 mM)

33 coenzyme Q10

Profilassi

Metoprolol (50-200mg / Propranolol (20-240mg)

Prediligere se :

• Nervosismo

• Paura

• Crisi di panico

• Tremore

• Ipersudorazione

• Ipertonia

Scartare se:

• Ipotonia

• M. Raynaud

• Crampi muscolari

• Impotenza

• Sportivo d‘élit

•Astma

•Diabete

Profilassi

Flunarizina (5-10 mg)

Prediligere se:

• Anoressia

•malattie parrostiche

(M. Menière)

Scartare se:

• adipositas

• Stanchezza

• Depressione

Profilassi

Acido Valproico(900-1500mg)

Prediligere se :

• Anoressia

•Depressione

•Epilessia

Scartare se:

• Obesità

• Stanchezza

• Tremore

•Alopecia

•Donna fertile

Profilassi

Topiramato(100mg)

Prediligere se :

• Obesità

•Tremore

•Epilessia

Scartare se:

• Anoressia

• Calcoli renali

• Donna fertile

• Stanchezza

•Disturbi del linguaggio

Nuove sostanze

Calcitonin Gene related Peptide Receptor Antagonist

CGRP-RAtg

CGRP-r presente nel nucleo

trigeminale, vasi meningei,

amigdala, periacquedotto

CGRP aumentato nel sangue

V Jugulare nelle EM

CGRP-antg non é

vasocontrittivo

•Olcegepant i.v/

•Telcagepan p.o

•300-600 mg,

Nuove terapie

Botulino tossina

150 kDa

Xeomin® 2)

400 kDa

Dysport® 3)

900 kDa

BOTOX® 1)

1) Lietzow 2008; 2) Fachinformation -Xeomin, Deutschland; Merz, Zulassungsnummer 57093.00.00, Zulassungsdatum 31.5.2005; 3) FDA Drug Approval Package

– Dysport® (abobotulinumtoxinA) ; Ipsen Biopharm Limited Application No.: 125274 Approval Date: 4/29/2009

Botox

Frontalis: 20 E

Corrugatoren: 10 E

Temporalis; 20E

Occipitalis: 20E

Splenius: 20 E

Semispimalis: 20E

Trapezius: 40E

X X

X

Emicrania cronica (EMC)

PREEMP

PREEEMPT 1&2 pooled data

Non esistono terapie chirurgiche

efficaci per l’emicrania

• Emicrania patologia frequente

–324 Mio nel mondo

• Ricordarsi delle terapie non farmacologiche

–Fattori triggers

• Forme lievi analgesici

• Forme severe triptani

–Possibilità di cambiare i triptani

–Terapie combinate

• Profilassi in base agli effetti collaterali

• Se medicamenti di 1 scelta

inefficaci

–combinazioni

–nuove vie di sommistrazione

–Pensare all’ abuso farmacolico

•Diario della cefalea

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