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Tema 7 (Bolilla 7)

Química Biológica Patológica

Dra. Silvia [email protected]

Hipotiroidismo Congénito

YodoRecaptación de yoduros por la tiroidesTiroglobulina (Tg)Sistema generador de H2O2

Tiroperoxidasa (TPO)

FISIOLOGIA Y METABOLISMO DE LA GLANDULA TIROIDEA

BIOSÍNTESIS CIRCULACION METABOLISMO CAPTACION CELULARBASES MOLECULARES DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Biosíntesis: PasosCaptación de Yoduro por las células folicularesFormación de H2O2

OrganificaciónAcoplamiento de MIT y DIT para formar HTDeposito y almacenamiento de la Tg yodada en el lumen

Dominio Extracelular

Dominio Transmembrana

Dominio Intracelular

TSH

R-TSH

Gs GGq

AC

AMPc

(+)

(+)

PKA

(+)

FL C

DAG IP3(+) (+)

PKC Ca2+

FL C(+)

PKC(+)

Vía PI3K/Akt

5-10 TSH

Gq

G

Gs

G

AC

ATP

AMPc

PKA

Secreción

NISTgTPO

Proliferación

FL C

TSH

R-TSH

DAG

Ca2+

PKC

Generación H2O2

IodinaciónSíntesis HT

IP3

+

+

+

+

+ +

+

+

+

+ +

+

+

Defectos Genéticos de NIS

Proteína: 643aa

Flia SCL 5AOuabaíana

inhibidores competitivos de la captación de I-: SCN- y ClO-

4

Defectos Genéticos de NISEl gen está constituido por quince exones que codifican un ARNm de 3,9 kb, y que está ubicado en el cromosoma 19 (19p13.2-p12)

Representación de Pendrina

Más de 160 mutaciones en el gen SLC26A4 Cursa con bocio y perdida auditiva neurosensorial

SLC26 A4

Defectos Genéticos Sistema Generador de H2O2: Sistema DUOX

DUOX A2

DUOX2


DUOXs also need partners to work properly

Socios:EFP1 (EF-hand binding protein 1)

Proteínas de maduración DUOXA1 y DUOXA2 Caveolina-1 (Cav-1)

DUOX2:-núcleo catalítico de NADPH-oxidasa

- cavidades de unión del NADPH- y de dinucleótido de adenina flavina (FAD)

- dos manos EF-en el primer bucle intracelular que son sitios de unión de

calcio esencial

Enzima microsomal, ubicada en la membrana apical de células foliculares tiroideas, responsable de la biosíntesis de T3 y T4 a partir de la proteína estructural TG en presencia de H2O2

Defectos Genéticos Tiroperoxidasa

E + H2O2 + I- + Tyr

E

E + MIT

1

2

I+

Tyr°

Acción de TPO

Se forma T3 tras el acoplamiento de un residuo MIT y otro DIT y T4 se forma al unirse dos residuos DIT

NH2- -COOH

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 1 2

Tir5 Tir 130

Motivo Tipo 1:

Motivo Tipo 2:

Motivo Tipo 3a:

Motivo Tipo 3b:

Segmento Homólogo a Acetilcolinesterasa:

1 2 3

Homodímero: 2x 2750 aminoácidos; 10% hidratos de carbono;

PM 660.000

Gen mas de 48 exones sobre el cromosoma 8q24.2-24.3 y contiene intrones de tamaños variados (de hasta 64 kpb), los cuales representan el

97,5% de las secuencias de este gen

Estructura de la proteína de Tiroglobulina

Ubicación de los sitios hormonogenéticos en la Tg

Sitios Aceptores (1) Características del sitio dador

Sitios Dadores (2)

Tirosina 5 (exón 2) Se produce el 40% de la T4

Tirosina 130 (exón 4)

Tirosina 1291 (exón 18) Sitios de formación T4 Tirosina 847 (exón 10)

Tirosina 2254 (exón 44) Sitios de formación T4 Tirosina 1448 (exón 21)

Tirosina 2747 (exón 48) Sitios de formación T3

1: La tirosina aceptora aporta el anillo interno de la hormona.

2: La tirosina dadora aporta el anillo externo de la hormona.

1 molécula de Tg (homodímero)134 residuos tirosilos

25-30 aparecen como MIT y DIT y 6 a 8 como T3 y T4

Circulación• Las hormonas tiroideas circulan en el plasma

unidas a proteínas transportadoras. Sólo una pequeña fracción circula como hormona libre.

• La T4 es transportada por: • Globulina fijadora de tiroxina (TBG), • Transtiretina (TTR), antes conocida como pre-

albúmina fijadora de tiroxina, (TBPA) y por • Albúmina, en ese orden de importancia. • La T3, en cambio, se une a TBG y TTR pero con

menor afinidad respecto de T4.

Los niveles plasmáticos hormonales en hombres

adultos normotiroideos son: T4: 4-12 mg/dl de plasma, de los cuales aproximadamente 2 ng corresponden a la hormona libre.T3: 80-220 ng/dl de plasma de los cuales 0,4 ng/dl de plasma corresponden a la fracción libre.

Metabolismo

CAPTACIÓN CELULAR DE LAS HORMONAS

TIROIDEAS Membrana Plasmática:• Transportador monocarboxilato 8 (MCT8),

MCT10, y • Péptido que transportan aniones

orgánicos1 C1 (OATP1 C1) (cerebro)Intracelular?• Transporte intracelular: CRYM (-

cristalina)

BASES MOLECULARES DE LA ACCIÓN DE LAS HORMONAS

TIROIDEAS

Receptores de hormonas tiroideas

DESORDENES GENÉTICOS DE ENFERMEDADES

TIROIDEAS CONGÉNITAS

CLASIFICACION

1:2000 -4000 RN

Hipotiroidismo Congénito

Dishormonogenesis (AR), defectos en:

- Tiroglobulina- Tiroperoxidasa- Simporter Na-I - Pendrina- DUOX y DUOXA2

- Deiodinación

Insensibilidad del órgano blanco (mayoritariamente AD)

- Resistencia a las HT

Disfunción Hipotalámica- Defectos TRH (AR)

Disfunción Pituitaria- Mutaciones -TSH (AR)- Defectos R TRH (AR)

Disgenesia Tiroidea Intrínseca- Agenesis >>Esporádica; casos raros con

mutaciones TTF2- Hipoplasias: >> esporádica, pequeña

proporción (con mutaciones en Pax8 (AD) y mutaciones en R TSH (AR).

- Ectopias: mayoritariamente esporádica; pequeña proporción con mutaciones PAX8

- Hemiagenesis

Con Bocio

(10-15%)

Sin Bocio

(85-90%)

Etiología del Hipotiroidismo Congénito

15%

15%

10%

60%

H.C. con BocioAtireosisHipoplasiaEctopia

80-85% Disgenesias

15-20% Dishormonogénesis

DEFECTOS A NIVEL CENTRAL I

Defectos en el desarrollo de la hipófisisLHX3 y LHX4; HESX1 (también llamado

RPX), Los defectos en el receptor de TRH y TRHDefectos en la síntesis de hormona estimulante del tiroides (TSH)

PIT1/POU1F1; PROP1(PROP paired-like homeobox1)Defectos estructurales de TSH

DEFECTOS A NIVEL CENTRAL II: ALTERACIONES EN LA FUNCION

TIROIDEA Y EN EL RECEPTOR DE TSH

Dominio Extracelular

Dominio Transmembrana

Dominio Intracelular

Gq

G

Gs

G

AC

ATP

AMPc

PKA

Secreción

NISTgTPO

Proliferación

FL C

TSH

R-TSH

DAG

Ca2+

PKC

Generación H2O2

IodinaciónSíntesis HT

IP3

+

+

+

+

+ +

+

+

+

+ +

+

+

DEFECTOS GENÉTICOS DE TIROGLOBULINA, NIS, PENDRINA,

TIROPEROXIDASA Y SISTEMA GENERADOR DE H2O2 (DUOXS Y

DUOX A2)

Defectos Genéticos de la Tiroglobulina

Mutaciones con perdida de función identificados en el

gen de Tiroglobulina humana

Intrón 3Perdida exón 4

Más frecuente

Mutaciones con perdida de función identificados en el

gen de Tiroglobulina humana

Defectos Genéticos de la Tiroglobulina

El perfil bioquímico de los pacientes, por lo general, se caracteriza por: una alta captación de 131-I, descarga de perclorato negativa (N), baja TG sérica y TSH con T4 baja y T3 normal o alta.


Proteína: 643aa

Flia SCL 5AOuabaíana

inhibidores competitivos: de la captación I-: SCN- y ClO-

4

Los criterios de diagnóstico son: (1) bocio con hipotiroidismo o

hipotiroidismo compensado,(2) poca o ninguna absorción de yodo

radioactivo en la glándula tiroides,(3) incapacidad de concentración de

yoduro en glándulas salivales y en estómago.


Representación de Pendrina

Más de 160 mutaciones en el gen SLC26A4 Las sustituciones p.L236P, p.T416P y g.IVS8+1G>A ocurren con relativa frecuencia en las poblaciones europeas p.H723R es la más frecuente en población japonesa

SLC26 A4

Se caracteriza por:• Elevados valores de TSH, • Niveles séricos bajos de hormonas

tiroideas (T3 y T4) y • Elevados de tiroglobulina (TG), • Test de Descarga de Perclorato positiva y • Ausencia de mutaciones en el gen de

TPO. • Estas características bioquímicas suelen

acompañarse de una glándula tiroidea hiperplásica, con o sin bocio clínicamente manifiesto


Defectos Genéticos Tiroperoxidasa

Cambio marco lectura (duplicación 20pb, posición 141)

Cambio marco lectura (duplicación GGCC, posición 1277)

Y453D

R540Stop

G590S

R648Q

Cambio marco lectura (7 C8 C, posición 2505-2511)

E799K

CLASIFICACION

Causas de Disgenesias Tiroideas

Factor de transcripción tiroideo- 2 (TTF2, TITF2 o NKHL15), Síndrome de Bamforth, FOX E1 (MIM 241850).Factor de transcripción tiroideo 1 (TTF1 o TITF1 o NKX2-1; MIM 600635). PAX8 (MIM 167415) NKX2‑5

Defectos Genéticos Disgenesia tiroidea

Agenesia o atireosis

Representa alrededor del 15-20% de los recién nacidos con hipotiroidismo congénito permanente

Ectopia

Es la presencia de tejido tiroideo fuera de su ubicación normal en ambos lados de la tráquea. Representa alrededor del 60 por ciento de hipotiroidismo congénito permanente. Existe un remanente tiroideo en la vía normal del conducto tirogloso, que es la ruta que sigue la tiroides en desarrollo, a medida que desciende desde la base de la lengua hasta su localización final en el cuello

Hipoplasia

es el diagnóstico cuando la ecografía detecta tejido de la tiroides en su posición normal, pero en cantidades insuficientes para lograr el eutiroidismo a pesar de hiperestimulación por la TSH

Completa ausencia (centellografía )

Glándula ectópica (centellografía )

Glándula hipoplásica (ultrasonografía)

Etiología del Hipotiroidismo Congénito

15%

15%

10%

60%

H.C. con BocioAtireosisHipoplasiaEctopia

Déficit Fox E1paladar hendido (labio leporino) atresia de coanas bilateral el pelo de punta y atireosis

Déficit NKX 2-1 síntomas pulmonares,

hipotonía muscular, alteraciones neurológicas, (coreoatetosis, ataxia y otros trastornos del

movimiento).

Déficit PAX 8hipoplasia variable

Malformaciones

genitourinarias

Déficit NKX 2-5tiroides ectópica

malformaciones cardiacas

III- DEFECTOS DE LA ACCION DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

RESISTENCIA A HORMONAS TIROIDEAS: TR

1:40.000 RN Transportadores de hormonas

tiroideas: MCT8, MCT10 y OATP1 A2

Resistencia a las hormonas tiroideas: características clínicas, frecuencia de síntomas y signos

HALLAZGOS FRECUENCIA (%)

Glándula Tiroidea Bocio 66-95

Corazón Taquicardia 33-75

Sistema Nervioso Disturbio emocional 60

Comportamiento hiperquinetico

33-68

Déficit de atención desorden de hiperactividad

40-60

Problemas de aprendizaje 30

Retardo mental (CI <70) 4-16

Perdida de la audición (neurosensorial)

10-22

Crecimiento y Desarrollo Corta estatura (<5%) 18-25

Edad ósea retrasada > 2DE 29-47

Bajo índice de masa corporal (en niños)

33

Infecciones en oído y garganta recurrentes

55

Mutaciones en dinucleótidos CpG " en áreas ricas en G y/o C

Dinucleótidos

CpG

Mu

tacio

nes A

socia

das

con

RH

T

Dom

inio

s

Fu

ncio

nale

s

CLUSTER 349 aa

CLUSTER 264 aa

CLUSTER 132 aa

Región Fría 2

(27 aa)

Región Fría 1 (75 aa)

(45 aa)

Dominio que interactúa con represor

Dimerización

MCT8 y MCT10 :Transportador Monocarboxilato 8 y 10

B

A

Dominios transmembrana5’ UTR3’ UTR

Estructura del gen (A) y la proteína (B) de MCT8 humana y las mutaciones informadas

OATP Polipeptido que transporta aniones

orgánicos (Organic Anion-Transporting Polypeptide)

OATP1A2 OATP1C1

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