Complejo Hospitalario Universitario Dr. Luis Razetti. Unidad Oncolgica Ing. Kleber Ramirez Rojas

Complejo Hospitalario Universitario Dr. Luis Razetti.Unidad Oncolgica Ing. Kleber Ramirez RojasRelaciones dosis respuesta, Apoptosis y Muerte mittica.

Profesor: Daniel Palmera Nancy Castaeda Elaborado por:Dr. Evert Arias Barcelona, Febrero 2015

Esta distribucin de probabilidades se utiliza para obtener la probabilidad de ocurrencia de sucesos raros, eventos q ocurren con poca frecuencia.

El objeto de tratamiento de un tumor con radioterapia es daar todas las clulas potencialmente malignas sola a tal medida en que no puede continuar proliferando.

Modelo dosis-respuesta PoissonLa distribucin de Poisson se llama as en honor a su creador, el francs Simen Dennis Poisson (1781-1840).

Breve historia.

Simen Dennis Poisson (1781-1840).

Modelo dosis-respuesta PoissonEl nmero de supervivientes clonogenes por tumor en un hipottico muestra de 100 tumores. El nmero promedio fue de 0,5 clonogenes supervivientes por tumor. Muestra el histograma proporcin de tumores con un nmero dado de clonogenes sobrevivientes (barras negras) y esto se compara con la prediccin a partir de una distribucin de Poisson con el mismo nmero promedio de clonogenes supervivientes (barras grises).Figura 5.2 Simulacin de una distribucin de Poisson. (a) El nmero de supervivientes clonogens por tumor en un hipottico muestra de 100 tumores. El nmero promedio fue de 0,5 clonogens supervivientes por tumor. (b) muestra el histograma proporcin de tumores con un nmero dado de sobrevivir clonogens (barras negras) y esto se compara con la prediccin a partir de una distribucin de Poisson con el mismo nmero promedio de clonogens supervivientes (barras grises).En esta simulacin, haba 62 tumores curados. Las frecuencias relativas de los tumores con 0, 1, 2,.. .clonogens supervivientes siguen de cerca una distribucin estadstica conocida como la distribucin de Poisson, como se muestra en la Fig. 5.2b. Muchos procesos que implican el recuento de eventos aleatorios se (aproximadamente) de Poisson distribuidos, por ejemplo el nmero de tomos de descomposicin por segundo en una muestra radiactiva o el nmero de clulas tumorales que forman colonias en una placa de Petri. Al describir la probabilidad de curacin del tumor (TCP) es la probabilidad de clonogens supervivientes cero en un tumor que es de inters. Este es el trmino de orden cero de la distribucin de Poisson y si denota el nmero promedio de clonogenes por tumor despus de la irradiacin esto es simplemente Munro y Gilbert fueron un paso ms all: se supone que el nmero promedio de clulas supervivientes clonognicas por tumor era un (negativo) funcin exponencial de la dosis. Bajo estas supuestos que obtuvieron la curva de dosis-respuesta sigmoidea caracterstica (Fig. 5.3). As, la forma de esta curva puede ser explicado nicamente de la naturaleza aleatoria de la muerte celular (o la supervivencia clonogen) despus de la irradiacin: no haba necesidad de asumir la variabilidad de la sensibilidad entre los tumores.

4Modelo de Poisson de dosis respuesta obtenidas por Munro y Gilbert

Figura 5.3 Interpretacin geomtrica de . (D) Incremento de dosis porciento D dosis de referenciaMunro y Gilbert fueron un paso ms all: se supone que el nmero promedio de clulas supervivientes clonognicas por tumor era un (negativo) funcin exponencial de la dosis. Bajo estas supuestos que obtuvieron la curva de dosis-respuesta sigmoidea caracterstica (Fig. 5.3). As, la forma de esta curva puede ser explicado nicamente de la naturaleza aleatoria de la muerte celular (o la supervivencia clonogen) despus de la irradiacin: no haba necesidad de asumir la variabilidad de la sensibilidad entre los tumores5Modelo de Poisson de dosis respuesta obtenidas por Munro y Gilbert

TCP: probabilidad de curacin del tumor es la probabilidad de clonogenes supervivientes cero en un tumor .N0: es el nmero de clonogenes por tumor antes de la irradiacin Exponencial: es simplemente la fraccin superviviente despus de una dosis.El modelo de Poisson de dosis-respuesta obtenidas por Munro y Gilbert ha tenido una fuerte influencia en radiobiologa terica. La simple exponencial curva dosis-supervivencia fue sustituido ms tarde por el modelo lineal-cuadrtica (LQ) (vanse los captulos 4.10 y 8.4) y as llegamos a lo que podra llamarse el modelo estndar de control local del tumor:

Aqu, N0 es el nmero de clonogens por tumor antes de la irradiacin y la segunda exponencial es simplemente la fraccin superviviente despus de una dosis D administrada con dosis por fraccin d de acuerdo con la Modelo LQ. As, cuando multiplicamos estos dos cantidades obtenemos el nmero de supervivientes (media) clonogens por tumor y esto se inserta en la expresin de Poisson en la ecuacin 5.1. N0 puede ser fcilmente expresada como una funcin de tumor volumen y la densidad celular clonognico (es decir, clonogens / cm3 de tejido tumoral) y de manera similar se es fcil introducir un crecimiento exponencial, con o sin un tiempo de retraso antes de repoblacin acelerada, en este modelo. La atraccin inmediata del modelo de Poisson es que los parmetros del modelo parecen tener una interpretacin biolgica o mecnica.

6 La idea del modelo es escribir la probabilidad de un evento (P) como:

Donde, al analizar los datos de radioterapia fraccionada, u tiene la forma:

Modelo dosis-respuesta logsticaD: es la dosis total.d: es la dosis por fraccin.Se utiliza para estimar probabilidades de respuesta despus de varias exposiciones El modelo logstico a menudo se introduce y se utiliza con ms pragmatismo que el modelo de Poisson. Este modelo no tiene antecedentes mecnica sencilla y en consecuencia los parmetros estimados no tienen interpretation.Yet biolgica simple es una herramienta conveniente y flexible para estimar probabilidades de respuesta despus de varias exposiciones y se utiliza ampliamente en reas de la biologa distinto radiobiologa. La idea del modelo es escribir la probabilidad de un evento (P) como,Las condiciones adicionales, que representan otro paciente o las caractersticas del tratamiento, se pueden incluir en el modelo para ver si tienen una influencia significativa en la probabilidad de efecto. Los coeficientes a0, a1,. . . se estima por regresin logstica, un mtodo que est disponible en muchos programas estadsticos estndar paquetes. Los parmetros a1 y a2 desempear un papel similares a los coeficientes y de la linearquadratic modelo. Pero tenga en cuenta que la mecanicista interpretacin no es vlido: a1 no es una estimacin de y a2 es no se conserva una estimacin de .What es la relacin A1 / A2, que es una estimacin de / .

7Modelo dosis-respuesta logstica Reordenamiento de la ecuacin 5.3 se obtiene la expresin:

La relacin de P a (1 P) se llama las probabilidades de una respuesta, y el logaritmo natural de esto es llamado el logit de P. Por lo tanto, la regresin logstica a veces se llama anlisis logit.El modelo logstico a menudo se introduce y se utiliza con ms pragmatismo que el modelo de Poisson. Este modelo no tiene antecedentes mecnica sencilla y en consecuencia los parmetros estimados no tienen interpretation.Yet biolgica simple es una herramienta conveniente y flexible para estimar probabilidades de respuesta despus de varias exposiciones y se utiliza ampliamente en reas de la biologa distinto radiobiologa. La idea del modelo es escribir la probabilidad de un evento (P) como:

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Ventana teraputicaFigura 5.6 Las curvas de dosis-respuesta para el control local de carcinoma de laringe (lneas continuas) y la linea tarda edema laringeo. Por accin de tiempo total de tratamiento se redujo la ventana teraputica. Desde Bentzen y Overgaard (1996).5.6 muestra un ejemplo de cmo el cambio de tratamiento los parmetros pueden afectar a la ventana teraputica. Para el tratamiento de curso dividido (Fig. 5.6a) del tumor y curvas edema estn ms juntos que para convencional tratamiento (Fig. 5.6b) y la teraputica ventana es, por tanto, ms estrecho. En la prctica, habr ser varias secuelas de preocupacin clnica y cada uno de stas tendrn su caracterstica de dosis-respuesta curva y responder de manera diferente al tratamiento modificaciones. Esto complica la estrategia simple para la optimizacin sugerido por la fig. 5.6. Varios parmetros se encuentran en la literatura para cuantificar el efecto de las modificaciones del tratamiento en la ventana teraputica. Holthusen de propuesta consista en calcular la probabilidad de curacin sin complicaciones, y esto todava se utiliza con frecuencia en la literatura. La dificultad con esta medida es que le da la misma importancia a la complicacin en cuestin y la recurrencia del tumor, que a menudo puede ser fatal, y esto va en contra de comn sentido. Una alternativa simple, que es fcil de interpretar, pero no necesariamente fcil de estimar desde un conjunto de datos reales, es especificar el control del tumor probabilidad en

10Ventana teraputica

Esto fue bien ilustrado por Holthusen, que conspir curvas de dosis-respuesta para el control del tumor y complicaciones en el mismo sistema de coordenadas para dos situaciones hipotticas: una favorable, es decir con una amplia ventana teraputica entre las dos curvas, y el otro menos favorable. Figura5.6 muestra un ejemplo de cmo el cambio de tratamiento los parmetros pueden afectar a la ventana teraputica. Para el tratamiento de curso dividido (Fig. 5.6a) del tumor y curvas edema estn ms juntos que para convencional tratamiento (Fig. 5.6b) y la teraputica ventana es, por tanto, ms estrecho. En la prctica, habr ser varias secuelas de preocupacin clnica y cada uno de stas tendrn su caracterstica de dosis-respuesta curva y responder de manera diferente al tratamiento modificaciones. Esto complica la estrategia simple para la optimizacin sugerido por la fig. 5.6. Varios parmetros se encuentran en la literatura para cuantificar el efecto de las modificaciones del tratamiento en la ventana teraputica. Holthusen de propuesta consista en calcular la probabilidad de curacin sin complicaciones, y esto todava se utiliza con frecuencia en la literatura. La dificultad con esta medida es que le da la misma importancia a la complicacin en cuestin y la recurrencia del tumor, que a menudo puede ser fatal, y esto va en contra de comn sentido. Una alternativa simple, que es fcil de interpretar, pero no necesariamente fcil de estimar desde un conjunto de datos reales, es especificar el control del tumor probabilidad en 11ApoptosisEs el proceso por el que se produce la muerte programada de una clula, es una muerte fisiolgica, en la que se procede de manera ordenada y controlada y que parece seguir un programa definido

Mecanismos de activacin de la muerte celular programadava intrnseca

va intrnseca de la apoptosis puede ser desencadenada por dao en el ADN o estrs celular. Esto activa la expresin del gen supresor de tumores p53, que a continuacin, activa las protenas pro-apoptticas. PUMA y NOXA se expresan por el gen p53 y codifican para los dos miembros de la familia Bcl2 que gobiernan la permeabilizacin de la membrana mitocondrial externa, Bax y Bak. La expresin de estas protenas hace que se translocan a la mitocondria y reducen la membrana mitocondrial que resulta en la liberacin de citocromo C y Apaf-1. Una vez que el citocromo C se une a Apaf-1 y procaspasa-9, se forma un apoptosoma. Este apoptosoma a continuacin, activa la caspasa-9. Una vez que la caspasa-9 se activa, la mayor activacin de otras caspasas, como las caspasas-3 y -7 permiten la digestin de los objetivos esenciales que afectan a la viabilidad celular

Complejo de cisteinil-aspartato proteasas(caspasas)13va extrnseca Mecanismos de activacin de la muerte celular programada

activacion de receptores, como la union de un ligando de muerte (FasL) a su receptor especifico (Fas) en la superficie celular. Los ligandos de muerte son constitutivamente homotrimericos; la union a sus receptores conduce a la formacion de un complejo homotrimerico minimo ligandoreceptor, que seguidamente recluta factores citosolicos, tales como FADD y caspasa 8, formando el complejo DISC (ver mas adelante).La formacion de DISC conduce a la activacion de caspasas iniciadoras tales como caspasa 8, la cual posteriormente rompe y activa a la caspasaefectora, caspasa 3. La funcion de DISC en la activacion de caspasa 8 se piensa que es analoga a la activacion de caspasa 9 por el apoptosoma, aunque se desconocen los detalles del mecanismo molecular. Ambas vias pueden entrecruzarse a traves de la degradacion de Bid mediada porcaspasa 8, el cual conduce entonces a la activacion de la via mitocondrial (5-8).14Muerte mitticase define aqu por la prdida de potencial explicativa, puede ocurrir simplemente desde una incapacidad fsica para replicar y separar el material gentico correctamente, o para la prdida de material gentico asociado con este proceso. Por lo tanto, la imposibilidad de la citocinesis puede posteriormente dar lugar a la muerte celular por apoptosis, la senescencia, la autofagia o necrosis.

Aberraciones de cromatida:Puentes de la anafase

Aberraciones Cromosmicas: AnilloCatstrofe mittica es un trmino que ha evolucionado a lo largo los ltimos aos para abarcar el tipo de muerte celularque resulta de, o sigue, mitosis aberrante. Este es morfolgicamente asociado con la acumulacin de, clulas gigantes multinucleadas que contienen cromosomas condensados y con la presencia de aberraciones cromosmicas y microncleos. Este proceso se cree que ocurre cuando las clulas proceden a travs de la mitosis de una forma inadecuada debido a la entrada de las clulas en mitosis con unrepaired o reparadas incorrectamente dao en el ADN. Esto es con frecuencia el caso en las clulas despus de la irradiacin, que a menudo mostrar una serie de diferentes tipos de aberraciones cromosmicas cuando entran en mitosis. La muerte, como se define aqu por la prdida de replicativa potencial, puede ocurrir simplemente desde una incapacidad fsica para replicar y separar el material gentico correctamente, o para la prdida de material gentico asociado con este proceso. Esto se determina en gran parte por los tipos de aberraciones cromosmicas que puede estar presente en las clulas irradiadas. Adems de actuar como un mecanismo de clula la muerte, la catstrofe mittica tambin puede servir como un disparador para otras vas de la muerte celular, en forma independiente de la causa dao inicial por irradiacin. Por lo tanto, catstrofe mittica que resulta en la fusin celular, poliploida, o incumplimiento citocinesis puede posteriormente dar lugar a la muerte celular por apoptosis, la senescencia, la autofagia o necrosis. En este caso, el intento de someterse a la mitosis conduce a la activacin del programa de muerte celular, y no el inicial Dao en el ADN que estaba presente antes de la mitosis. La citocinesis consiste en la separacin fsica del citoplasma en dos clulas hijas durante la divisin celular(Chu et al., 2004).15Gracias