tema 21. farmacocinÉtica no lineal
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LINEALIDAD FARMACOCINÉTICA
* Proporcionalidad directa Vel transferencia ↔↔↔↔ Conc
* Procesos cinéticos orden 1
* Parámetros farmacocinéticos NO cambian (D, Ti)
* AUC es función de la Dosis
LINEALIDAD FARMACOCINÉTICA
* Proporcionalidad directa Vel transferencia ↔↔↔↔ Conc
* Procesos cinéticos orden 1
* Parámetros farmacocinéticos NO cambian (D, Ti)
* AUC es función de la Dosis
CINÉTICA LINEAL o DOSIS Y TIEMPO INDEPENDIENTECINÉTICA LINEAL o DOSIS Y TIEMPO INDEPENDIENTE
TEMA 21.FARMACOCINÉTICA NO LINEAL
IdentificaciIdentificacióón de la cinn de la cinéética No Linealtica No Lineal
PRINCIPIO DE SUPERPOSISICÓN
���� Habitualmente las Cplasmáticas, la cantidad de fármaco y de metabolitos excretados en orina incrementan proporcionalmente con la dosis.
���� Al normalizar las curvas (Cp/Dosis) →→→→ Superposición
D1 > D2 > D3
PRINCIPIO DE SUPERPOSISICÓN
���� Habitualmente las Cplasmáticas, la cantidad de fármaco y de metabolitos excretados en orina incrementan proporcionalmente con la dosis.
���� Al normalizar las curvas (Cp/Dosis) →→→→ Superposición
D1 > D2 > D3
Cp/D
Dosis
Cp
Dosis
D1
D3
D2
2
El término FARMACOCINÉTICA LINEAL se basa en que
la relación entre el AUC y la Dosis es lineal
El término FARMACOCINÉTICA LINEAL se basa en que
la relación entre el AUC y la Dosis es linealAUC
Dosis
Lineal
No Lineal
IdentificaciIdentificacióón de la cinn de la cinéética No Linealtica No Lineal
CAUSAS CINÉTICA NO LINEALCAUSAS CINÉTICA NO LINEAL
Cuando procesos del A, D, M, E
Cambian con la DOSISCambian con el TIEMPO
Cuando procesos del A, D, M, E
Cambian con la DOSISCambian con el TIEMPO
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CAUSAS DOSIS DEPENDIENTECAUSAS DOSIS DEPENDIENTE
Cuando procesos del A, D, M, E se llevan a cabo por sistemas Enzimáticos o por transportadores
SATURABLES ⇒⇒⇒⇒ Cinética Michaelis-Menten
Procesos que se saturan con más frecuencia���� Biotransformación,���� Secreción tubular activa (sobretodo cuando sobredosificación)
IMPORTANCIA
Si ocurre dentro del Intervalo Terapéutico
Cuando procesos del A, D, M, E se llevan a cabo por sistemas Enzimáticos o por transportadores
SATURABLES ⇒⇒⇒⇒ Cinética Michaelis-Menten
Procesos que se saturan con más frecuencia���� Biotransformación,���� Secreción tubular activa (sobretodo cuando sobredosificación)
IMPORTANCIA
Si ocurre dentro del Intervalo Terapéutico
½ Vm
Concentración
Vel
ocid
ad
Velocidad máxima
Vmax
Km
Cinética Michaelis-Menten
CKm
C .V
dt
dC
+=
− max
La velocidad del proceso depende de la concentración total de: enzimas, transportadores …..
CK Km
C .V
dt
dC yKmCKm el ·
max ==−
≈+ Cinética pseudo orden uno
V dt
dC yCCKm max=−
≈+ Cinética pseudo orden cero
���� Cuando C << Km ���� velocidad varía proporcionalmente con C
���� Cuando C >> Km ���� saturación y la velocidad se estabiliza
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PROCESO MECANISMO FÁRMACO
Absorción
G.I.
Escasa solubilidad del fármaco o Velocidad disolución Transporte saturable en la pared intestinal Metabolismo saturable de 1er paso (intestino,higado) Modificación características fisiológicas (flujo sangre)
Griseofulvina
Riboflavina,Amoxici
Propanolol
Distribución
Unión saturable a proteinas plasmáticas Unión saturable a nivel tisular Saturación del sistema de transporte
Fenilbutazona,
Disopiramida,
Acd. Valproico
Excreción
Secreción tubular activa Reabsorción tubular activa Saturación unión a proteinas plasmáticas Modificación pH urinario Modificación volumen orina Saturación excreción biliar Variaciones ciclo enterohepático
Penicilina
Acd. Ascórbico
Acd. valproico
Salicilatos
Teofilina
Deriv glucurónicos
Metabolismo
Saturación del sistema de Biotransformación Inhibición enzimática Autoinducción enzimática Saturación unión a protíinas plasmáticas Modificaciones flujo sanguíneo hepático
Fenitoina
Salicilamida
Carbamazepina
Propranolol
* Tiempo de permanencia en Lugar de Absorción limitado por variables fisiológicas: motilidad G.I., alimentos
Por este motivo solo se Absorbe una parte cuando:
* Tiempo de permanencia en Lugar de Absorción limitado por variables fisiológicas: motilidad G.I., alimentos
Por este motivo solo se Absorbe una parte cuando:
A NIVEL DE LA ABSORCIÓN G.I.A NIVEL DE LA ABSORCIÓN G.I.
1- Reducida Solubilidad o Velocidad disoluciónEj. Griseofulvina Solubilidad = 10 mg/L BD para D= 250 mg > BD D= 500 mg
11-- Reducida Solubilidad o Velocidad disoluciReducida Solubilidad o Velocidad disolucióónnEj. Griseofulvina Solubilidad = 10 mg/L BD para D= 250 mg > BD D= 500 mg
2-Saturación transportadores membrana intestinoEj: Vit B12 (trasporte facilitado) o
Amoxicilina F 3g < F 0,5 g
22--SaturaciSaturacióón transportadores membrana intestinon transportadores membrana intestinoEj: Vit B12 (trasporte facilitado) o
Amoxicilina F 3g < F 0,5 g
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3- Metabolismo de primer paso (pared intestino o hígado)
cuando se satura el sistema enzimático
a más Dosis ���� más cantidad escapa a la biotransformación y la Biodisponibilidad aumenta
Ej. Lorcainidina (antiarrítmico)F para D = 500 mg > F para D = 100 mg
33-- Metabolismo de primer paso Metabolismo de primer paso (pared intestino o h(pared intestino o híígado)gado)
cuando se satura el sistema enzimático
a más Dosis ���� más cantidad escapa a la biotransformación y la Biodisponibilidad aumenta
Ej. Lorcainidina (antiarrítmico)F para D = 500 mg > F para D = 100 mg
A NIVEL DE LA ABSORCIÓNA NIVEL DE LA ABSORCIÓN
4- Modificaciones de flujo sanguíneo intestinal44-- Modificaciones de flujo sanguModificaciones de flujo sanguííneo intestinalneo intestinal
DE LA DISTRIBUCIÓNDE LA DISTRIBUCIÓN
1- Saturación unión a proteinas plasmáticas:nº moleculas p.a.> nº lugares unión ⇒⇒⇒⇒ SATURACIÓN
- aumento de la fracción de fármaco libre (FL)- al haber más FL⇒⇒⇒⇒ aumento del ClTOTAL y ↓↓↓↓ Cp
(aunque no el Cl del Fármaco libre)- como desciende la Cplasmática ⇒⇒⇒⇒ aumento Vd
11-- SaturaciSaturacióón unin unióón a n a proteinasproteinas plasmplasmááticasticas::nº moleculas p.a.> nº lugares unión ⇒⇒⇒⇒ SATURACIÓN
- aumento de la fracción de fármaco libre (FL)- al haber más FL⇒⇒⇒⇒ aumento del ClTOTAL y ↓↓↓↓ Cp
(aunque no el Cl del Fármaco libre)- como desciende la Cplasmática ⇒⇒⇒⇒ aumento Vd
FLIBRE + PALBUMINA ⇔⇔⇔⇔ (F-P)UNIDO ALBUMINA
Solo el fármaco libre se excreta y metaboliza
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DE LA DISTRIBUCIÓNDE LA DISTRIBUCIÓNSi se satura la unión a las proteinas plasmáticas
en las gráficas se observa
eliminación inicial > eliminación finalFLIBRE + PALBUMINA ⇔⇔⇔⇔ (F-P)UNIDO ALBUMINA
al principio como Cp es elevada ⇒⇒⇒⇒ mayor es FL
con el tiempo ���� disminuye Cp ⇒⇒⇒⇒ FL disminuyedisminuye la eliminación ylas curvas tienden a hacerse paralelas
Si se satura la unión a las proteinas plasmáticasen las gráficas se observa
eliminación inicial > eliminación finalFLIBRE + PALBUMINA ⇔⇔⇔⇔ (F-P)UNIDO ALBUMINA
al principio como Cp es elevada ⇒⇒⇒⇒ mayor es FL
con el tiempo ���� disminuye Cp ⇒⇒⇒⇒ FL disminuyedisminuye la eliminación ylas curvas tienden a hacerse paralelas
Tiempo
Log
Cp
D1
D3D2
Ej. Monocompartimental
No lineal
LA DISTRIBUCIÓNLA DISTRIBUCIÓN
2- Saturación de la fijación a nivel tisular
% Fármaco en órganos/tejidos ���� no relación constanteLas representaciones de la Cplasmática = f(D)
trazado convexo por el equilibrio entre Cplasmática y Ctejidos
3- Saturación del sistema de transporte
22-- SaturaciSaturacióón de la fijacin de la fijacióón a nivel tisularn a nivel tisular
% Fármaco en órganos/tejidos ���� no relación constanteLas representaciones de la Cplasmática = f(D)
trazado convexo por el equilibrio entre Cplasmática y Ctejidos
33-- SaturaciSaturacióón del sistema de transporten del sistema de transporte
Con
c. p
lasm
a y
orga
nos
Dosis
Organo 1
Organo 2
Plasma
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1- Naturaleza de los procesos de excreción:Filtración Glomerular y Reabsorción Tubular
procesos pasivos; su Vel = f (Cp)
La Secreción y Reabsorción activas (T. proximales)son saturables (capacidad limitada) � Clr ≠ cte
11-- Naturaleza de los procesos de excreciNaturaleza de los procesos de excrecióón:n:Filtración Glomerular y Reabsorción Tubular
procesos pasivos; su Vel = f (Cp)
La Secreción y Reabsorción activas (T. proximales)son saturables (capacidad limitada) � Clr ≠ cte
EXCRECIÓNEXCRECIÓN
Cp
Cl r
enal
Filtrac. Glomerular
Secreción activa
Clr = cte si no unido y solo FG
Filtrac. Glomerular
Reabsorción activa
A bajas Cp no saturado y
Secreción alta � alto Clr Penicilina
A bajas Cp no saturado y
Reabsorción alta � bajo Clr Acd. Ascórbico
)F1)·(ClCl(= Cl rStFGr −−−−++++
2- Saturación unión a proteinas plasmáticas22-- SaturaciSaturacióón unin unióón a n a proteinasproteinas plasmplasmááticasticasEXCRECIÓNEXCRECIÓN
)F1·(Cl·f
Cl·F·f= Cl r
ietlr
ietrGlr −−−−
++++ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ++++
3- Modificaciones en volumen orinaEj.: Teofilina incrementa la diuresisEj.: Aminoglucósidos que nefrotoxicidad
33-- Modificaciones en volumen orinaModificaciones en volumen orinaEj.: Teofilina incrementa la diuresisEj.: Aminoglucósidos que nefrotoxicidad
4- Modificación pH urinariometabolitos (salicitatos), fármacos
4- Modificación pH urinariometabolitos (salicitatos), fármacos
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EXCRECIÓNEXCRECIÓN
6- Variaciones en el ciclo enterohepático6- Variaciones en el ciclo enterohepático
5- Saturación excreción biliar (transporte activo)5- Saturación excreción biliar (transporte activo)
1- Saturación del sistema enzimáticolinealidad en su fase terminal cuando las Cp son bajasClp ↓↓↓↓ al ↑↑↑↑ Cp ⇒⇒⇒⇒ a mayor D no ↑↑↑↑ proporcional de Cp
2- Inhibición enzimática (Ej. Lidocaina)Cuando la No linealdad se debe a un metabolito inhibidorla representación log Cp =f(t) es aparentemente lineal pero
OJO la Ke ↓↓↓↓ con la Dosis
11-- SaturaciSaturacióón del sistema enzimn del sistema enzimááticoticolinealidad en su fase terminal cuando las Cp son bajasClp ↓↓↓↓ al ↑↑↑↑ Cp ⇒⇒⇒⇒ a mayor D no ↑↑↑↑ proporcional de Cp
22-- InhibiciInhibicióón enzimn enzimááticatica ((Ej. Ej. LidocainaLidocaina))Cuando la No linealdad se debe a un metabolito inhibidorla representación log Cp =f(t) es aparentemente lineal pero
OJO la Ke ↓↓↓↓ con la Dosis
METABOLISMOMETABOLISMO
Log Cp
Tiempo
Log
Cp
Tiempo
D1
D3
D2
D1
D3
D2
2.-Inhibición enzimáticapor un metabolito
1.- Saturación sist.enzimático
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METABOLISMOMETABOLISMO
3- Autoinducción enzimática (Ej. Pentobarbital)Tiempo de sueño 67±±±±4 min; si pretratamiento 30±±±±7 min(Ej. Carmacepina)
33-- AutoinducciAutoinduccióón enzimn enzimááticatica (Ej. (Ej. PentobarbitalPentobarbital))Tiempo de sueño 67±±±±4 min; si pretratamiento 30±±±±7 min(Ej. Carmacepina)
METABOLISMOMETABOLISMO
illH
ilLHH Cl·f
Cl·f·= Cl
++++ΦΦΦΦΦΦΦΦ
4- Saturación unión a proteínas plasmáticas44-- SaturaciSaturacióón unin unióón a proten a proteíínas plasmnas plasmááticasticas
5- Modificaciones flujo sanguíneo hepático(Ej. Propranolol)
55-- Modificaciones flujo sanguModificaciones flujo sanguííneo hepneo hepááticotico(Ej. Propranolol)
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Dosis ���� Cambios en la proporción de metabolitos
Ej. SalicilatosEn el hombre se eliminan por orina 4 metabolitos
* Acd. Salicilúrico (SU)** 2 Acd. Gentísico (GA)* Salicil alil glucurónido (SAG) * Salicilfenil glucurónido (SPG)* (pero Km ↑↑↑↑)
Cuando Dosis elevada (4 g):- disminuye 1/3 fracción eliminada de SU - aumenta 4 veces fracción eliminada de:
SAG, GA o Salicilato inalterado
Dosis ���� Cambios en la proporción de metabolitos
Ej. SalicilatosEn el hombre se eliminan por orina 4 metabolitos
* Acd. Salicilúrico (SU)** 2 Acd. Gentísico (GA)* Salicil alil glucurónido (SAG) * Salicilfenil glucurónido (SPG)* (pero Km ↑↑↑↑)
Cuando Dosis elevada (4 g):- disminuye 1/3 fracción eliminada de SU - aumenta 4 veces fracción eliminada de:
SAG, GA o Salicilato inalterado
Acd Gentísico
Acd salicílico Acd acetilsalicílico
Acd salicilúrico
CINCINÉÉTICA DE DISPOSICITICA DE DISPOSICIÓÓN TIEMPO N TIEMPO DEPENDIENTEDEPENDIENTE
Los procesos biofísicos y bioquímicos muestran ritmos biológicos
Varían en el tiempo de forma periódica, regular y predecible.
Ritmicidad ���� propiedad fundamental de todos los seres vivos
Los procesos biofísicos y bioquímicos muestran ritmos biológicos
Varían en el tiempo de forma periódica, regular y predecible.
Ritmicidad ���� propiedad fundamental de todos los seres vivos
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CINÉTICA DE DISPOSICIÓN TIEMPO DEPENDIENTE
Los ritmos biológicos son:● de origen genético,● no presentan solución de continuidad,● son característicos de cada especie animal,● influidos por f. externos, ambientales o de hábitos de vida
Periodo: tiempo que media entre dos rítmos
Los mejor estudiados los que cada 24h: CircadianosAcrofase, Mesor, Amplitud
Osciladores (El reloj circadiano en los mamíferos se localiza en el núcleo
supraquiasmático (NS), un grupo de neuronas del hipotátamo medial)
CINÉTICA DE DISPOSICIÓN TIEMPO DEPENDIENTE
Los ritmos biológicos son:● de origen genético,● no presentan solución de continuidad,● son característicos de cada especie animal,● influidos por f. externos, ambientales o de hábitos de vida
Periodo: tiempo que media entre dos rítmos
Los mejor estudiados los que cada 24h: CircadianosAcrofase, Mesor, Amplitud
Osciladores (El reloj circadiano en los mamíferos se localiza en el núcleo
supraquiasmático (NS), un grupo de neuronas del hipotátamo medial)
Ciclos circadianos de:
Temperatura corporal
11 hidroxicorticosteroides
Presión sanguínea,
Excreción urinaria de K+
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1. Temperatura corporal
2. Presión sanguínea y Gasto Cardiaco
3. Secreciones y Motilidad GIT
4. Concentración de Proteínas Plasmáticas
5. Actividad de Enzimas Hepáticas
6. Función renal y pH urinario
1. Temperatura corporal
2. Presión sanguínea y Gasto Cardiaco
3. Secreciones y Motilidad GIT
4. Concentración de Proteínas Plasmáticas
5. Actividad de Enzimas Hepáticas
6. Función renal y pH urinario
Funciones FisiolFunciones Fisiolóógicas que presentan ritmo circadianogicas que presentan ritmo circadiano
CINÉTICA DE DISPOSICIÓN TIEMPO DEPENDIENTE
Además de las variaciones diurnasOtra de las causas mas frecuente ���� Inducción enzimática
Además de las variaciones diurnasOtra de las causas mas frecuente ���� Inducción enzimática
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La distribución horaria en la que la incidencia de distintas patologías es máxima o sus síntomas son más intensos
Mª Puy Pérez Montero Revista Albarelo nº 5 mayo 2005
(12 – 5 h)
(Final de tarde)
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IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS
* Constantes Ka, t1/2, Vd, Cl falseadas
* Variación interindividual
* Cambios en Dosis ���� modifican Concentración
* Precauciones ���� diseño de pautas de dosificación
* Recurrir a Fármacos cuyos procesos de disposicióntengan cinética lineal
IMPLICACIONES: Si ocurre dentro del Intervalo Terapéutico
IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS
* Constantes Ka, t1/2, Vd, Cl falseadas
* Variación interindividual
* Cambios en Dosis ���� modifican Concentración
* Precauciones ���� diseño de pautas de dosificación
* Recurrir a Fármacos cuyos procesos de disposicióntengan cinética lineal
IMPLICACIONES: Si ocurre dentro del Intervalo Terapéutico