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Telómeros e Imortalização
David Moreira, T5Manuela Fernandes, T14Ricardo Coelho, T16
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
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Índice
Telómeros– Constituição– Proteínas associadas– Arranjo especifico
Replicação de DNA
Telomerase
Morte Celular Programada
Sinalização – P 53
Células Somáticas
Ovelha Dolly
Imortalização– Cancro
.Terapia génica
. G-quadruplex
– Imortalidade
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Telómeros
Complexos de DNA - proteínas que se encontram nas extremidades dos cromossomas lineares;
Formados por repetidas sequências simples de DNA: 5’ TTAGGG 3’
The Cell; 3ª Edição; Cooper, G.; pág. 193
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Telómero
Associado a proteínasArranjo específico
Protege e caracteriza as extremidades cromossómicas:
-diferenciadas das quebras cromossómicas -não sofrem processos de reparação.
The Cell; 3ª Edição; Cooper, G.
pág. 158
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TelómeroAssociado a proteínas
TRF 1 ( TTAGGG Repeat binding Factor 1) - regula o tamanho do telómero- interage com outras duas proteínas- “tankyrase” e TIN 2 (TRF1 Interacting Nuclear protein2)
TRF 2 ( TTAGGG Repeat binding Factor 2)
- protege o telómero da fusão e de enzimas responsáveis por mecanismos de correcção de danos de DNA
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TelómeroArranjo específico
Molecular Biology of the Cell; 4ª Edição; Alberts, B.;
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TelómeroArranjo específico
Depende de:
-Repetições das sequências simples de DNA;-Presença da TRF 2 que se liga ao sítio de formação do loop;
The Cell; 3ª Edição; Cooper, G.
pág. 158
T-loop
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Telómeros
Apresentam diferentes tamanhos;
O tamanho crítico (mínimo)
Mecanismo de reparação do telómero:– Degradado
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Replicação de DNA
DNA polimerase
5’ 3’,
2 cadeias
Rápida Lenta
fragmentos de Okazaki (5’- 3’)
Ken Miller, 1998
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Replicação de DNA
Último fragmento de Okazaki não replicado;
Encurtamento dos telómeros
Ken Miller, 1998
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Telomerase
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Telomerase
transcriptase reversaribonucleoproteína (RNP)
Molécula de RNA AAUCCC
Complementar à repetição telomérica
Parte proteica
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A Telomerase
Reconhece a extremidade rica em G do telómero Aumenta por complementaridade (molde de RNA) o comprimento dos telómerosEspaço necessário para a adição de um primer de RNA continuação da replicação
Molecular Biology of the Cell; 4ª Edição; Alberts, B.;
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Morte Celular Programada
Encurtamento dos telomeros
Tamanho crítico
ALARME (Sinalização pela P53)
Senescência e Apoptose
Telómeros mecanismo de “Relógio Despertador”
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Sinalização - P53
Quando o DNA é danificado, a proteína P53
é fosforilada por duas cínases: ATM e ChK2
Proteína P53 activa.
Adaptado de The Cell; 3ª Edição; Cooper, G.; pág. 598
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Sinalização - P53
Molecular Biology of the Cell; 4ª Edição; Alberts, B.;
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Sinalização - P53
Ponto de controlo entre a fase G1 e S
Paragem da mitose
Entrada em senescênciaAdaptado de The Cell; 3ª Edição; Cooper, G.;
pág. 598
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Morte Celular Programada
“Overcoming replicative cell senescence by the forced expression of telomerase”
Bekaert S, Derradji H, Baatout S. Laboratory for Biochemistry and Molecular Cytology, Department for Molecular Biotechnology, FLTBW-Ghent University, Belgium. 2004 Oct 1;274(1):15-30
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Células Somáticas
Células somáticas não possuem Telomerase
Encurtamento do tamanho dos telómeros
Activação dos sistemas de senescência e apoptose celular
MORTE
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Ovelha Dolly
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Ovelha Dolly
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Imortalização
Telomerase(falta ou mutação da proteína p53)
CancroImortalidade (células somáticas)
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ImortalizaçãoCancro
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ImortalizaçãoCancro
Células cancerígenas Telomerase
Manutenção do tamanho dos telómeros
Sistemas de senescência e apoptose celular não são
activados
Células imortais
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ImortalizaçãoCancro
Quimioterapia
Inibição da telomerase
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Procedimentos de terapia génica utilizados na cura contra o cancro:
Introdução de antisense RNA contra a cadeia de RNA molde;
Silenciamento do gene responsável pela expressão da telomerase pela utilização de RNAi ou shRNA;
Utilização de short peptid nucleic acid (PNA) capazes de se ligarem a essa cadeia molde;
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Procedimentos de terapia génica utilizados na cura contra o cancro:
Adição de ribozimas que clivem a cadeia molde;
Competição pela introdução de uma telomerase mutante negativa dominante;
- Estes processos são promissores mas acarretam o problema da introdução de moléculas de grandes dimensões como RNA e péptidos nas células-alvo.
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G-quadruplex
Organização espacial das cadeias simples dos telómeros (não convencional)
Ligação de 4 guaninas
Ligações de hidrogénio non-Watson-Crick
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G-quadruplex
Certos compostos estabilizam estes complexos por possuirem anéis aromáticos
Exemplo: proflavinas, porfirinas, acridinas, antraquinonas, triazinas e carbazoles
A Telomerase não reconhece os telómeros
Não são alvo da sua actividade
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Imortalidade
Se existisse telomerase nas células somáticas...
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Imortalidade
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Imortalidade
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BibliografiaLivros:
• Cooper, G.; Hausman, R.; The Cell; 3ª edição, 2004, Sinauer• Azevedo, C.; Biologia Molecular e Celular; 3ª Edição; Lidel; 1999• Alberts, B., et al.; Molecular Biology of the Cell. 4th Ed., Garland Science,
New york & London, 2002
Artigos:
• Telomere and telomerase as targets for anti-cancer and regeneration therapies Hsu YH, Lin JJ.Institute of Biopharmaceutical Science, National Yang-Ming,University, Taipei, Taiwan, China Acta Pharmacol Sin. 2005 May;26(5):513-8.
• Overcoming replicative cell senescence by the forced expression of telomerase: Bekaert S, Derradji H, Baatout S. Laboratory for Biochemistry and Molecular Cytology, Department for Molecular Biotechnology, FLTBW-Ghent University, Belgium. 2004 Oct 1;274(1):15-30
Internet:• http://www.sciencemag.org/feature/data/telomerase/delange.shl• http://aleph.se/Trans/Individual/Life• http://www.viewzone.com/aging.html• http://biocrs.biomed.brown.edu/Books/Chapters/Ch%205/Telomeres.html• www.uol.com.br/cienciahoje/chmais/pass/ch184/cancer.pdf
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Agradecimentos
À Dr. Isabel Martins pelo apoio e tempo disponibilizado
Ao serviço de Biologia Celular e Molecular pelo material fornecido
À Faculdade de Medicina pelas instalações
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FIM
www.med.up.pt