t.c. · 2019. 5. 10. · saĞlik bİlİmlerİ enstİtÜsÜ bİyoİstatİstİk anabİlİm dali ......

T.C.

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

BİYOİSTATİSTİK ANABİLİM DALI

KLİNİK DENEMELERDE, ÇEŞİTLİ VEKİL DEĞİŞKENLERİN GERÇEK

SONLANIM DEĞİŞKENLERİ YERİNE KULLANILABİLME ÖZELLİKLERİNİN

YENİ GELİŞTİRİLMİŞ KRİTERLERE GÖRE ARAŞTIRILMASI

Bil.Uz. YAŞAR SERTDEMİR

DOKTORA TEZİ

DANIŞMANI

Prof. Dr Refik BURGUT

ADANA � 2006

T.C.

ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

BİYOİSTATİSTİK ANABİLİM DALI

KLİNİK DENEMELERDE, ÇEŞİTLİ VEKİL DEĞİŞKENLERİN GERÇEK

SONLANIM DEĞİŞKENLERİ YERİNE KULLANILABİLME ÖZELLİKLERİNİN

YENİ GELİŞTİRİLMİŞ KRİTERLERE GÖRE ARAŞTIRILMASI

Bil.Uz. YAŞAR SERTDEMİR

DOKTORA TEZİ

DANIŞMANI

Prof. Dr Refik BURGUT

Bu tez, Ç.Ü. Rektörlüğü Bilimsel Araştõrma Proje Birimi tarafõndan SBE-2002D34

nolu proje olarak desteklenmiştir.

Tez No:��..

ADANA�2006

ii

I � KABUL VE ONAY SAYFASI

Ç.Ü. SAĞLIK BİLİMLERİ MÜDÜRLÜĞÜNE

Yaşar SERTDEMİR�in Doktora Programõ Çerçevesinde yürütülmüş olan �Klinik Denemelerde, Çeşitli Vekil Değişkenlerin Gerçek Sonlanõm Değişkenleri Yerine Kullanõlabilme Özelliklerinin Yeni Geliştirilmiş Kriterlere Göre Araştõrõlmasõ� adlõ çalõşma, aşağõdaki jüri tarafõndan Doktora tezi olarak kabul edilmiştir.

Gereğini arz ederiz.

Tez Savunma Tarihi : 11 / 08 / 2006

............................... .............................. ...............................

(Jüri Başkanõ) (Jüri Üyesi) (Jüri Üyesi)

Prof.Dr. Refik BURGUT Prof.Dr.Nazan ALPARSLAN Prof.Dr. Hamza EROL

............................. ...............................

(Jüri Üyesi) Jüri Üyesi)

Prof.Dr.Berksoy ŞAHİN Doç.Dr. Arzu KANIK

Çukurova Üniversitesi Sağlõk Bilimleri Enstitüsü yönetim kurulunun gün

ve sayõlõ kararõyla onaylanmõştõr.

Prof. Dr. Sait POLAT

iii

TEŞEKKÜR

Tezimin planlanmasõ ve yürütülmesinde her zaman destek olan tez danõşmanõm

Prof. Dr. Refik BURGUT�a, desteğini esirgemeyen Prof. Dr. Nazan ALPARSLAN�a,

önerileriyle yardõmcõ olan tez izleme komitesi üyesi Prof.Dr. Hamza EROL�a, verileri

kulanmama izin veren NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) merkez

müdürü Prof.Dr. Sam Wieand�e ve manevi desteği için eşim Müzeyyen SERTDEMİR�e

teşekkürü bir borç bilirim.

Yaşar SERTDEMİR

iv

İÇİNDEKİLER

KABUL VE ONAY SAYFASI Error! Bookmark not defined. TEŞEKKÜR iii İÇİNDEKİLER iv ŞEKİLLER DİZİNİ vi ÇİZELGELER DİZİNİ viii ÖZET x ABSTRACT xi 1. GİRİŞ 1 2. GENEL BİLGİ 3

2.1 Vekil Sonlanõm Değişkeni Nedir? 3 2.2 Vekil Sonlanõm Değişkeni Ne Tür Araştõrmalarda Kullanõlmaktadõr? 5 2.3 Vekil Sonlanõm Değişkenine Neden İhtiyaç Duyarõz? 6

3. GEREÇ ve YÖNTEM 8 3.1 Vekil Sonlanõm Değişkenleri için geçerlilik kriterleri 8

3.1.1 VS Değişkeninin (Surrogate endpoint) Tanõmõ: 8 3.2 Tek Bir Araştõrma Olmasõ Durumunda Kullanõlan Kriterler 9

3.2.1 Açõklanan Oran (Proportion Explained=PE) 9 3.2.2 Relatif Etki (Relative Effect) 10 3.2.3 Düzeltilmiş İlişki (Adjusted Association) 11

3.3 Geçerlilik Kriterleri İçin Güven Aralõklarõnõn Elde Edilmesi 12 3.3.1 Delta yöntemi 12 3.3.2 Fieller Yöntemi 14 3.3.3 Bootstrap Yöntemi 15

3.4 Meta Analitik Yaklaşõm 18 3.4.1 Meta Analitik Yaklaşõma Giriş. 18 3.4.2 İki Normal Dağõlõmlõ Sonlanõm Olmasõ Durumu 20 3.4.3 Her İki Sonlanõmõn Sansürlü Zaman Değişkeni Olmasõ Durumu 24 3.4.4 Copula Fonksiyonlarõ 28

3.5 Analizlerde Kullanõlacak Veri Setleri Ve Özellikleri 39 3.6 Analiz ve simulaşyonda Kullanõlan Paket Programlar 40

4. BULGULAR 41 4.1 Tek bir araştõrma olmasõ durumu 42

4.1.1 PE ve RE kriterleri ile ilgili simülasyon. 42 4.1.2 Gerçek Sonlanõm ve Vekil Sonlanõm Değişkenlerinin Sürekli Olmasõ Durumu 46 4.1.3 Gerçek Sonlanõm ve Vekil Sonlanõm Değişkenlerinin Kesikli Olmasõ Durumu 49

4.2 Meta-Analitik Yaklaşõm 51 4.2.1 Simülasyon Çalõşmasõ 51 4.2.2 Her İki Sonlanõm Değişkeninin Sürekli Olmasõ Durumu 52 4.2.3 Her İki Değişkenin Sansürlü Zaman Değişkeni Olmasõ Durumu 54 4.2.4 Yeni Bir Araştõrmada Tedavinin Gerçek Etkisinin Vekil Sonlanõm Değişkenince Tahmin Edilmesi. 85

v

5. TARTIŞMA 103 5.1 Tek Bir Araştõrma Olmasõ Durumu 103 5.2 Meta-Analitik Yaklaşõm 104 5.3 VS Değişkeninin Tahmin İçin Kullanõmõ 108

6. SONUÇ VE ÖNERİLER 111 KAYNAKLAR 113 Ekler 118 ÖZGEÇMİŞ 127

vi

ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 2.1.1 VS(S) ve GS(T) ile uygulama (Z) arasõndaki ilişki16 4 Şekil 3.4.1 Hougaard Copula için nokta grafikleri ve Kendall τ =0.5 için yoğunluğu. 32 Şekil 3.4.2 Clayton Copula için nokta grafikleri ve Kendall τ = 0.5 için yoğunluğu 33 Şekil 4.2.1 İki aşamalõ yaklaşõmõ ile VS (S) ve GS (T) değişkenleri için Lineer regresyon

ile elde edilen hata terimleri ve parametre tahmin edicileri. Buradan R2indiv ve R2

trial kriterlerinin hesaplandõğõ verilerinin nasõl bir dağõlõm gösterdiği anlaşõlmaktadõr 53

Şekil 4.2.2 Model-1 için Bootstrap ile elde edilen (Beta, Alfa) ve (Beta/Alfa) dağõlõmlarõ. 56

Şekil 4.2.3 Model-2 için Bootstrap ile elde edilen (Beta, Alfa) ve (Beta/Alfa) dağõlõmlarõ. 57 Şekil 4.2.4 C-01�de model-1 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta

sayõsõna göre dağõlõmõ 59 Şekil 4.2.5 C-01�de model-2 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta





sayõsõna göre dağõlõmõ 61 Şekil 4.2.10 C-04�de model-1 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki

hasta sayõsõna göre dağõlõmõ. 62 Şekil 4.2.11 C-04�de model-2 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki

hasta sayõsõna göre dağõlõmõ 62 Şekil 4.2.12 C-01 veri setine uygulanan 0, 1 ve 2 numaralõ modeller için elde edilen

birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 64 Şekil 4.2.13 C-01 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen






birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 73

vii

Şekil 4.2.19 C-04 veri setine uygulanan 3, 4 ve 5 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ. 74

Şekil 4.2.20 C-01 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 2�de Hougaard copulasõ 78

Şekil 4.2.21 C-02 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 2�de Hougaard copulasõ 80

Şekil 4.2.22 C-03 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 5�de Clayton ve Hougaard copulasõ 82

Şekil 4.2.23 C-04 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 4�de Clayton ve Hougaard copulasõ 84

Şekil 4.2.24 C-03 veri setinde gerçek sonlanõm (beta) ve vekil sonlanõm (alfa) için tedavinin etkinliği ile ilgli değerlerin nokta grafiği. 86

Şekil 4.2.25 C-03 veri setindeki 36 merkez için tedavinin Yaşam süresi (beta) ile nüksüz sağ kalõma (alfa) etkisi ve güven aralõklarõnõn merkezlere göre dağõlõmõ. 87

Şekil 4.2.26 Çizelge 4.2.14�de GS değerleri ile meta-analitik yaklaşõm ile elde edilen tahmini beta değerleri ve güven aralõklarõ. 90

Şekil 4.2.27 Yeni tedavinin yaşam süresi (beta) ve hastalõksõz sağ kalõm (alfa) için etkinliği ve güven aralõklarõ. 93

Şekil 4.2.28 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için beta ve alfa tahmin edicilerinin nokta grafiği (noktalarõn boyutu =n) 94

Şekil 4.2.29 30 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için beta ve alfa tahmin edicilerinin nokta grafiği (noktalarõn boyutu =1/SE2

beta) 94 Şekil 4.2.31 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz

sağ kalõm için SEbeta ve Sealfa�nõn nokta grafiği (noktalarõn boyutu =n). 95 Şekil 4.2.32 Vekil sonlanõm değişkeninin 1/varyans ve örneklem büyüklüğüne göre

dağõlõmõ. 95 Şekil 4.2.33 Makalelerden elde edilen GS(OS) ve VS(DFS) kullanõlarak elde edilen

tahmini değerler ve güven aralõklarõ 97 Şekil 4.2.34 Literatürden alõnan VS ile GS için yapõlan Jackknife Robust regregsyon

analizinde elde edilen R2. 98 Şekil 4.2.35 Araştõrmanõn 3-7. yõlõnda C-01a veri seti için tedavinin etkinliği, Relatif Risk

(RR) . 99 Şekil 4.2.36 Araştõrmanõn 3-7. yõlõnda C-01b veri seti için tedavinin etkinliği, RR . 100 Şekil 4.2.37 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-02 veri seti için tedavinin etkinliği, RR . 100 Şekil 4.2.38 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-03 veri seti için tedavinin etkinliği, RR . 101 Şekil 4.2.39 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-04a veri seti için tedavinin etkinliği, RR . 101 Şekil 4.2.40 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-04b veri seti için tedavinin etkinliği, RR . 102

viii

ÇİZELGELER DİZİNİ Çizelge 2.3.1 VS ve GS değişkeni kullanan Kardiovasküler alandaki tipik klinik denemeler:

örnek büyüklüğü ve takip süresinin karşõlaştõrõlmasõ. 7 Çizelge 3.4.1 Hougaard ve Clayton Copula`larõn özellikleri. 38 Çizelge 3.5.1 NSABP protokollarõ (kolo-rektal kanseri) hakkõnda genel bilgiler. 40 Çizelge 4.1.1 Her ikisi birim varyanslõ değişkenin oranõ için yapõlan simülasyon

uygulamasõ sonuçlarõ ( 6,4,2,0 21 == XX ). 43 Çizelge 4.1.2 Her ikisi birim varyanslõ değişkenin oranõ için yapõlan simülasyon

uygulamasõ sonuçlarõ ( 6,4,2,1 21 == XX ). 44 Çizelge 4.1.3 Her ikisi birim varyanslõ değişkenin oranõ için yapõlan simülasyon

uygulamasõ sonuçlarõ ( 6,4,2,2 21 == XX ). 45 Çizelge 4.1.4 Farklõ protokollarda,yaşam süresi ve nüks süresinin sürekli olduğu

varsayõldõğõnda elde edilen sonuçlar 46 Çizelge 4.1.5 Farklõ protokollarda,yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin

belirlenmesinde PE kriteri 47 Çizelge 4.1.6 Farklõ protokollarda,yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin

belirlenmesinde RE kriteri 48 Çizelge 4.1.7 Farklõ protokollarda,yaşam durumu ve nüks bilgisi incelendiğinde elde

edilen sonuçlar 49 Çizelge 4.1.8 Farklõ protokollarda, yaşam durumu için nüks bilgisinin VS özelliğinin

belirlenmesinde PE kriteri. 50 Çizelge 4.1.9 Yaşam durumu için nüks bilgisinin VS özelliğinin belirlenmesinde RE kriteri.

50 Çizelge 4.2.1 Model (22) ve (23) da gösterilen Rastgele etkiler için elde edilen simülasyon

sonuçlarõ. 51 Çizelge 4.2.2 Yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde R2 kriteri

lineer regresyon. 52 Çizelge 4.2.3 Cox regresyon analizinde, tedavinin nüksüz sağ kalõm (VS) ve Yaşam süresi

(GS) için parametre tahmin edicileri. 54 Çizelge 4.2.4 RE için Delta, Fieller ve Bootstrap yöntemleriyle elde edilen güven

aralõklarõ 55 Çizelge 4.2.5 Cox regresyon analizi ile, nüks süresi(VS) ve Yaşam süresi (GS) için R2

trial kriteri ve ilgili Bootstrap GA. 58

Çizelge 4.2.6 C-01 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinal-ampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen α� tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ(Tau) değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ . 66

Çizelge 4.2.7 C-02 veri seti için iki sonlanõm değişkeni arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde, Likelihood ve Genest&Rivest tahmin yöntemlerinin orijinal-ampirik dağõlõmlar kullanõlarak elde edilen α� tahmin edicinin Clayton ve Hougaard copula modellerinde karşõlõk gelen Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test sonuçlarõ . 69

ix



Çizelge 4.2.10 C-01 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ. 77




Çizelge 4.2.14 VS ve GS değerleri bilinen araştõrmalar için GS değişkeninin tahmini değerleri. 89

Çizelge 4.2.15 Makalelerden elde edilen vekil(DFS) ve gerçek(OS) sonlanõm değerleri kullanõlarak, vekil sonlanõm değerleri ile gerçek sonlanõm için tedavinin etkinliği ile ilgli elde edilen tahmini değerler ve güven aralõklarõ. 92

Çizelge 4.2.16 Makalelerden elde edilen VS ve GS için uygulanan farklõ regression yöntemlerinin sonuçlarõ. 96

x

ÖZET

Klinik Denemelerde, Çeşitli Vekil Değişkenlerin Gerçek Sonlanõm Değişkenleri Yerine Kullanõlabilme Özelliklerinin Yeni Geliştirilmiş Kriterlere Göre Araştõrõlmasõ

Kanser veya kronik hastalõklarõn tedavisi ile ilgili klinik denemelerde incelenen yeni tedavilerin faydalarõ varsa bir an önce kullanõlmasõ gerekmektedir. Yaşam süresi yerine onunla ilişkili olan ve tedavinin etkinliği hakkõnda daha erken bilgi veren bir Vekil Sonlanõm (VS) değişkeni kullanõlabilirse, etkinliği belirlenen yeni tedavi daha erken kullanõma sunulabilecektir.

Bir VS değişkeninin Gerçek Sonlanõm (GS) değişkeni yerine kullanõlabilmesi için VS değişkeninin geçerliliği belirlenmelidir. Prentice 1989�da VS değişkenini ve geçerlilik ölçütlerini tanõmlamõştõr. Daha sonra sõrasõyla açõklanan oran (PE), relatif etki (RE) ve düzeltilmiş ilişki (DI) ölçütleri geliştirilmiştir. Sonra Buyse et.al. (1998) RE ve DI ölçütlerini çok merkezli bir düzende R-kare(Trial) ve R-kare(Individual) ölçütlerine genelleştirmiştir.

Bu tezde NSABP kliniksel deneme protokollerinden (C-01, C-02, C-03 ve C-04) elde edilen veriler kullanõlarak, VS değişkeni olabilecek kesikli ve (sansürlü) sürekli değişkenlerin geçerliliğinin belirlenmesi için geliştirilmiş olan ölçütlerin incelenmesi amaçlanmõştõr.

Geçerlilik ölçütlerinin güven aralõklarõnõn (GA) belirlenmesinde, Delta ve Fieller yöntemlerine ek olarak Bootstrap yöntemi uygulanarak karşõlaştõrõlmõşlardõr. Copula yaklaşõmõnda R-kare(Individual) ölçütünün tahmin edilmesinde �Likelihood� ve parametrik olmayan yöntemler kullanõlmõştõr. NSABP verileri kullanõlarak, nüks ve nüksüz sağ kalõmõn (NSK) GS için VS özelliği incelenmiştir.

Tek bir araştõrmadan elde edilen geçerlilik ölçütlerinden PE ve RE, tedaviler arasõnda büyük farklar olmadõkça, kullanõlmalarõnõn uygun olmadõğõ gözlenmiştir.

Tüm protokollerde NSK, VS olarak incelenmiştir. Ancak sadece C-03 veri setinde VS olarak (R-kare(Trial)=0.761) geçerliliği gösterilebilmiştir. NSK için R-kare(Trial) ile R-kare(Individual) geçerlilik ölçütlerinin incelenmesi sonucunda NSK�õn orta ölçekli bir VS değişkeni olduğu sonucuna varõlmõştõr.

Kolon kanseri ile ilgili literatürden elde edilen verilerin analizi sonucunda hastalõksõz sağ kalõm süresinin deneme bazõnda (R-kare(Trial)=0.904) iyi-cok iyi VS özelliği gösterdiği gözlenmiştir.

Sonuç olarak a-geçerlilik değerlendirilmelerinde meta-analitik yaklaşõmda kullanõlan R-kare(Trial) ve R-kare(Individual) ölçütlerinin diğer ölçütlere tercih edilmesi b-VS değişkenlerinin geçerliliği test edilirken, mümkün oldukça tedavilerinin etkinliği ispatlanmõş klinik deneme verilerinin kullanõlmasõ önerilir.

Anahtar kelimeler: Vekil sonlanõm, Geçerlilik, Copula, Sansürlü Değişken, Kanser.

xi

ABSTRACT

The Validation of Different Surrogate Endpoints in Clinical Trials with Some

Newly Proposed Criteria.

New treatments for cancer or other chronic diseases which are tested in clinical trials should be given approval as soon as they show effectiveness. If an earlier measurable surrogate for survival can be used, the treatment under research can be approved earlier if it�s effective. A new surrogate needs to be validated before it can be used instead of the true endpoint. Prentice (1989), proposed criteria for the validation of surrogate endpoints. Later, other criteria like Proportion explained (PE), Relative Effect (RE) and Adjusted Association (AA) were proposed. Buyse et.al.(1998), additionally proposed two new criteria R-sqr(Trial) and R-sqr(Indiv) which link RE and AA to the meta-analytic approach.

This Thesis aims to analyze the criterias proposed for validation of discrete, continuous and censored time variables from NSABP trial protocols (C-01, C-02, C-03 and C-04) as surrogate endpoints. Additionally, Bootstrap confidence intervals for the proposed validation criteria�s were compared with those obtained from Fieller and Delta methods. In the Copula approach, likelihood and nonparametric methods were applied for the estimation of R-sqr(indiv) criteria.

Data sets from NSABP trials were used for the validation of �Relapse Free Survival� (RFS) as a surrogate for �Overall Survival� (OS). In the one trial case for which PE, RE and AA were proposed, it was observed that these criteria are not very useful for the validation of surrogate endpoints, unless the treatment effect is highly significant.

The validation of RFS as a surrogate for OS was tested for all protocols (C-01 to C-04). But RFS could be validated only for data set C-03 where R-sqr(Trial) was 0.761. By inspecting R-sqr(Trial) and R-sqr(Indiv) RFS was ranked as a medium surrogate for OS.

Using data from published clinical trials on colon cancer, Disease Free Survival (DFS) was ranked as a good to very good (R-sqr(Trial)=0.904) surrogate for OS, at least at the trial level.

As a conclusion, we propose a-the validation criteria�s R-sqr(Trial) and R-sqr(Indiv) in the meta-analytic approach is to be preferred to the other measures for validity of Surrogate and b- when determining the validity of variables as surrogate end point, data from clinical trial in which treatment effect is highly significant should be used. Key words: Surrogate Endpoint, Validation, Copula, Censored Variable, Cancer

1

1. GİRİŞ

Kanser, AİDS ve benzeri hastalõklar tedavi edilmezlerse kişinin yaşam süresi

kõsalacaktõr ve/veya kalitesi düşecektir. Hastalõklarõn tedavilerinde kullanõlan ilaçlar ise

belirli aşamalardan geçerek geliştirilmektedir. Klinik denemelerde, tedavinin etkinliği ile

ilgili sonuçlarõn doğrudan elde edilmesi çoğu zaman ya mümkün değildir yada uzun zaman

almaktadõr. Kanser gibi hastalõklarõn tedavisi ile ilgili araştõrmalarda tedavinin yaşam

süresini uzatõp uzatmadõğõ ile ilgilenilmektedir. Ancak yaşam süresinin (gerçek sonlanõm)

gözlenmesi genelde çok uzun zaman ve para gerektirmektedir. Bazõ hastalõklarla ilgili

araştõrmalarda gerçek sonlanõm değişkeninin gözlenmesi için gereken işlemler veya

koşullarõn yerine getirilmesi çok zor olmaktadõr. İşte bu gibi durumlar için alternatif veya

Vekil sonlanõm (VS) değişkenleri kullanõlabilmektedir1. Klinik denemelerde, Gerçek

sonlanõm (GS) klinik faydanõn göstergesi olmasõna karşõn VS değişkeni sadece hastalõğõn

seyri veya oluşumunun göstergesidir2. VS değişkenlerinin kullanõlmasõ, araştõrma için

ihtiyaç duyulan hasta sayõsõnda azalma ve takip süresinde kõsalma sağlamaktadõr2,3.

AIDS ve kanser gibi hõzlõ ilerleyen hastalõklar için geliştirilmiş olan yeni ilaç ve

yöntemlerin, faydalarõ varsa bir an önce kullanõma geçmesi gerekmektedir. Ancak Faz-III

klinik denemeler, genelde binlerce kişi ve uzun takip süreleri gerektirmesi nedeniyle asõl

ilgilenilen sonuç değişkenini (GS) kullanmak yerine, onunla patofizyolojik olarak ilişkili

olan ve daha kolay gözlenebilen bir değişken kullanarak (VS) çok daha kõsa sürede ve çok

daha az kişiyle sonuca ulaşabilecektir1. Ancak bu söylendiği kadar kolay değildir. VS

değişkeni olma özelliği gösteren bir değişkenin önce geçerliliği belirlenmelidir. Aday VS

değişkenin geçerliliğinin belirlenmesinde, önceleri Açõklanan Oran �Proportion

Explained� (PE), sonraki yõllarda Relatif etki �Relative Effect� (RE) ve Düzeltilmiş ilişki

�Adjusted Association� gibi ölçütler geliştirilmiştir. Sonra Buse ve ark.(2000)4�de

bunlarõn, bir tek araştõrmadan elde edilmesinin yeterince güvenilir olmadõğõnõ göstermiştir.

Ayrõca bu kriterler ile ilgili güven aralõklarõnõn belirlenmesi sorununun çözülmesi

gereksiniminden dolayõ meta-analitik yaklaşõmõ önerdiler. Meta analitik yaklaşõmda

kullanõlan VS ve GS değişkenlerinin sürekli veya kesikli olma durumuna göre yeni

2

yaklaşõmlar önerdiler. Buse ve ark.(2000)4�de her iki sonlanõm değişkeninin de normal

dağõlõmlõ sürekli değişkenler olmasõ durumunda regresyon analizi uygulanarak, tanõmlama

katsayõsõnõn (R2) aldõğõ değerlere bakarak VS değişkeninin geçerliliği konusunda karar

vermenin mümkün olabileceğini belirmişlerdir.

Bu tezde

a- VS değişkeninin geçerliliğinin belirlenmesi için geliştirilmiş olan

kriterlerin, NSABP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowl

Project) tarafõndan C-01, C-02, C-03 ve C-04 araştõrma protokolleri

verileri kullanõlarak incelenmesi

b- bu kriterlerin güven aralõklarõnõn (GA) belirlenmesinde kullanõlan Delta

ve Fieller yöntemlerine ek olarak Bootstrap GA ve bu güven aralõklarõnõn

incelenmesi ve karşõlaştõrõlmasõ

c- Copula yaklaşõmõnda R2indiv ölçütünün likelihood ve nonparametrik

yöntemler ile tahmin edilmesi

d- parametre tahmin edicisi için uyum iyiliği testinin ve nüksüz sağ kalõmõn

VS özelliğinin belirlenmesinde kullanõlmasõ amaçlanmaktadõr.

3

2. GENEL BİLGİ

22..11 VVeekkiill SSoonnllaannõõmm DDeeğğiişşkkeennii NNeeddiirr??

Başka bir değişkenin yerine (vekili olarak) seçtiğimiz değişkene �Surrogate

Endpoint� veya VS değişkeni denilmektedir. �Surrogate� kelimesinin kökeni Latincedir ve

anlamõ �yerine seçmek veya sormak� tõr.

Y değişkeninde uygulamaya bağlõ bir değişimi gözlemek amacõyla bir deney

düzenlediğimizi varsayalõm. Fakat Y yerine, Y ile patofizyolojik olarak ilişkili olan X

değişkenini ölçersek, X değişkeni, Y için bir VS değişkenidir. Örneğin; amacõmõz

kalsiyumun sistolik kan basõncõnõ (SKB) nasõl etkilediğini incelemek ise, SKB

ilgilendiğimiz değişkendir. Diğer taraftan eğer amacõmõz bu kalsiyumun beyin

kanamalarõnõ(felç) önleyip önlemediği konusu ise, GS değişkeni beyin kanamasõdõr. Bu

durumda beyin kanamasõ yerine SKB kullanõlan bir araştõrmada SKB, beyin kanamasõ için

VS değişkenidir. Diğer bir durum da, gõdalara kalsiyum ilavesinin yaşam sürelerini uzatõp

uzatmadõğõ konusu olabilir. Bu durumda toplam mortalite GS değişkenidir ve felç de VS

değişkenidir. Buradan anlaşõlõyor ki bir çalõşmanõn GS değişkeni başka bir çalõşmanõn VS

değişkeni olabilmektedir. Dikkat edilmesi gereken bir husus da GS değişkeni ile ilişkili

olan her değişken VS değişkeni değildir2.

Hairy�cell leukaemia, nadir görülen kanser türlerinden biridir. Bu hastalõk çok

yavaş ilerlemekte ve hastalar tedavi edilmeseler bile, tanõdan sonra 7-8 yõl yaşayabilmekte

ancak kişiler genelde bu hastalõktan ölmektedir5. 1980�li yõllarda büyük umut vaat eden iki

yeni ilaç denenmiştir. Bu tedavilerden birinin veya her ikisinin de hastalarõn yaşam

sürelerini uzatacağõ ümit edilmiştir. Bu iki ilaç uygulanan hastalarda ortalama yaşam

süreleri karşõlaştõrõlmak istenmiştir. Yaşam sürelerinin gerçek sonuç değişkeni olarak

kullanõlmasõ birçok soruna neden olmuştur. Birincisi; bu tür bir karşõlaştõrma için ihtiyaç

duyulan ölen hasta sayõsõnõ elde etmek için, çok sayõda hastaya ve/veya uzun takip

sürelerine gereksinim vardõr. İkincisi ise; verilen ilaca yanõt alõnamadõğõ durumlarda diğer

ilacõn verilmesi, yaşam sürelerinin karşõlaştõrõlmasõnda karõşõklõğa neden olmuştur.

Hastalõğõn seyrek görülmesi nedeniyle, çok sayõda hastanõn bulunmasõ ve takip edilmesi

pek olasõ görülmemektedir. Bu nedenle alternatif sonlanõm değişkenlerine yani VS

4

(Surrogate) değişkenlerine ihtiyaç duyulmuştur. Bu VS değişkeni ilk ve/veya ikinci

tedaviye yanõt oranlarõ veya hastalõğõn ilerlemesine kadar geçen süre olabilmektedir1.

Bir değişkenin VS değişkeni olabilmesi için, uygulamanõn VS değişkeni üzerine

olan etkisi GS değişkenini de etkilemelidir5. Bunun için VS değişkeni, GS değişkeninin bir

etki mekanizmasõ veya onunla patofiziyolojik olarak Şekil 2.1.1�deki gibi ilişkili olmalõdõr.

Şekil 2.1.1 VS(S) ve GS(T) ile uygulama (Z) arasõndaki ilişki16

Şekil 2.1.1�de, Tedavinin VS değişkeni üzerine etkisini α ile, tedavinin GS üzerine olan

etkisini β ile ve tedaviye göre düzeltme yapõldõğõnda VS değişkenin GS üzerine etkisi βs ile

gösterilmektedir.

Bir vekil sonlanõm değişkenin GS değişkeni ile ilişkisi;

a) doğrudan γ ile

b) dolaylõ olarak tedavinin üzerinden γz ile

iki yolla gösterilebilmektedir.

5

22..22 VVeekkiill SSoonnllaannõõmm DDeeğğiişşkkeennii NNee TTüürr AArraaşşttõõrrmmaallaarrddaa KKuullllaannõõllmmaakkttaaddõõrr??

İlaç geliştirme çalõşmalarõ laboratuvarda başlar. Yõllarca yeni tedavi geliştirilmeye

çalõşõlõr. Önceleri tüpte, sonrada canlõ sistemlerde çalõşõlõr. Bu aşama pre-klinik safha olarak

bilinmektedir. Eğer burada başarõlõ olunmuşsa hastalarõn kullanõldõğõ klinik deneme

safhalarõna geçilir.

Klinik denemelerde, araştõrmacõlara kontrollü koşullar altõnda ilacõn etkinliğini ve

güvenilirliğini tespit etme imkanõ sağlayan hastalar vardõr. Bu klinik denemeler genelde 4-5

yõl kadar sürmekte ve en az üç aşamadan geçmektedir.

Faz-I klinik denemeler, genelde birkaç ay sürmektedir ve temelde ilacõn uygulama

şekli ve tolere edildiği en yüksek dozun saptanmasõ için spektrumu ile toksisitesi

belirlenmektedir. Bu klinik denemelerde ilacõn vücuttan ne kadar sürede atõldõğõnõ ve varsa

yan etkilerini saptamak da amaçlanmaktadõr.

Faz-I de denenen ilaçlarõn üçte ikisi Faz-II �ye geçebilmektedir. Bu safha ilacõn

etkinliğinin belirlenmesinin ilk aşamasõdõr. Faz-II denemelerin birçoğunda gönüllülerden

oluşan hastalarõn yarõsõna yeni denenen ilaç diğer yarõsõna ise plasebo veya standart tedavi

verilmektedir. Faz-II�deki hastalarõn bir çoğunun fayda görmesi, ilacõn iyileştirici

özelliğinin olduğunu kesin olarak belirlemez.

Faz-III klinik denemelerde Faz-II aşamasõnda ümit vaat eden ilaçlar denenmektedir.

Bu aşamadaki araştõrmalarda denek sayõsõ Faz-II de alõnan hasta sayõsõndan çok fazladõr.

Bir yandan ilacõn ne kadar faydalõ olduğu araştõrõlõrken diğer yandan ilaç dozu, ilacõn

güvenirliliği ve etkinliği belirlenmektedir. Bütün bu araştõrmalar tamamlandõktan sonra ilaç

piyasaya sürülebilmektedir.

VS değişkeni faz-II de tarama çalõşmalarõnda yeni bir müdahalenin biyolojik olarak

aktif olup olmadõğõnõ tespit etmede ve faz-III de kullanõlacak kadar etkili olup olmadõğõnõn

tespitinde rahatlõkla kullanõlabilmektedir7.

6

22..33 VVeekkiill SSoonnllaannõõmm DDeeğğiişşkkeenniinnee NNeeddeenn İİhhttiiyyaaçç DDuuyyaarrõõzz??

Kronik ve Ölümcül hastalõklar ile ilgili araştõrmalarda VS değişkenlerinin uygulamalõ

ve bilimsel avantajlarõnõ aşağõdaki gibi sõralayabiliriz;

1. Asõl değişken yerine VS değişkeni kullanõlan takip (follow-up) çalõşmalarõnda

takip süreleri genelde çok daha kõsadõr.

2. Bazõ durumlarda asõl değişken yerine VS değişkenleri gözlemek çok daha kolay

olmaktadõr. Örneğin, gerçek sonlanõm; miyokardial sintigrafi ile ölçülen

infraksiyon büyüklüğü ise, bununla ilgili enzim düzeyleri çok daha kolay elde

edilebilen VS değişkeni olacaktõr.

3. Hastalõk prevelansõnõn çok düşük olduğu durumlarda GS değişkeninin

gözlendiği araştõrmalar yapmak mümkün olamamaktadõr. Belki de VS değişkeni

kullanmanõn en önemli nedeni araştõrmalarda gereksinim duyulan örnek

büyüklüğünün daha az olmasõdõr8.

Kardiovasküler hastalõklar ile ilgili bir çok klinik denemede takip süresi içerisinde çok

az sayõda hastanõn ölmesi beklenmektedir. Miyokard enfarktüsü (MI) geçiren hastalar göz

önüne alõndõğõnda, MI geçirip hastaneye ulaşanlarõn %80�i ilk 10 gün hayatta kalmaktadõr9.

MI sonrasõ hastaneden taburcu edilenlerin bir yõllõk sağ kalõm oranlarõ %90 dõr. Bu kadar

yüksek sağ kalõm oranlarõ, mortalitenin incelendiği klinik denemelerde çok sayõda hastaya

gereksinim duyulmaktadõr. 1980�li yõllarda trombolitik ajanlar üzerinde çalõşmakta olan bir

çok araştõrmacõ, bu tür ilaçlarõn kullanõlmasõndaki mantõğõ şu şekilde açõklamõşlardõr: Eğer

bir ajan kan damarõnõ tõkayan põhtõyõ çözebiliyorsa kan akõşõna devam edecektir. Böylece

daha az kalp kasõ öleceğinden kalp daha etkin çalõşacaktõr. Bu tür ajanlarõn kullanõmõ MI

sonrasõ ilk günlerdeki mortaliteyi %20 azaltmaktadõr10. GISSI, trombolitik ajanlarõn MI

sonrasõ hemen hastaneye ulaştõrõlan hastalarda, hastanede bulunduklarõ dönemde

mortalitede azalmaya neden olup olmadõğõnõn incelendiği; yarõsõ tedavi grubuna ve diğer

yarõsõ kontrol grubuna ayrõlmõş 12000 hastayõ kapsayan bir araştõrmadõr11. Ancak

Trombolitik ajanõn etkinliğini bu kadar çok sayõda hastayõ içeren bir araştõrmayõ mortaliteyi

gözleyerek yapmak yerine �Ejection Fraction� (EF) kullanarak daha az kişiyle yapmak

mümkündür.

7

Kalbin kanõ pompalamadaki etkinliğinin bir ölçütü �Ejection Fraction� dur. Sağlõklõ

insanlarda bu EF %50 civarõndadõr. EF si %15-35 arasõnda olan kişiler için %5�lik bir artõş

prognostik olarak önemli bulunmaktadõr12. MI dan sonra kişilerin EF�si azalmakta ve EF�

deki artõş iyileşme olarak kabul edilmektedir. EF�nin standart sapmasõ 12 olarak kabul

edilirse, tedavi ve kontrol gruplarõ arasõndaki %5�lik bir farkõ saptayabilecek örnek

büyüklüğünün sadece 60 hasta olduğu bulunur. Kardiovasküler alandaki tipik klinik

denemelerde VS değişkeni kullanmanõn örnek büyüklüğünü ve takip süresini nasõl

etkilediği, Çizelge-1�de gösterilmiştir2.

Çizelge 2.3.1 VS ve GS değişkeni kullanan Kardiovasküler alandaki tipik klinik denemeler: örnek büyüklüğü ve takip süresinin karşõlaştõrõlmasõ.

True endpoint trial Surrogate endpoint trial Event Endpoint Size Lenght Endpoint Size Lenght

Myocadial infraction Death 4000 5 yrs

Myocadial infraction Death 4000 5 yrs

Stroke Stroke 25000 5 yrs

Coronary artery patency 200 90 min

Ejection fraction 30 2-4 wks

Diastolic blood pressure 200 1-2 yrs

( Wittes, J, Lakatos, E., Probstfield, J, 1989) 2

Görüldüğü gibi GS yerine VS değişkeninin kullanõldõğõ durumlarda ihtiyaç duyulan

hasta sayõsõnda ve takip süresinde önemli azalmalar sağlanabilmektedir.

8

3. GEREÇ ve YÖNTEM

33..11 VVeekkiill SSoonnllaannõõmm DDeeğğiişşkkeennlleerrii iiççiinn ggeeççeerrlliilliikk kkrriitteerrlleerrii

3.1.1 VS Değişkeninin (Surrogate endpoint) Tanõmõ:

Surrogate endpoint önce �Asõl ilgilenilen değişken (endpoint) yerine kullanõlan�

olarak tanõmlanmõştõr2. Sonra, Hills ve Siegel (1989)13, bu tanõmõ surrogate endpoint yerine

�surrogate observation� kullanarak, �doğrudan gözlenemeyen asõl değişken yerine

ölçülebilen ve onunla bir şekilde ilişkili olan değişken� şeklinde yapmõştõr. Prentice�e göre

bir değişkenin VS değişkeni olabilmesi için üç koşulu sağlamasõ gerekmektedir. Bunlar;

1. Değişken, hastalõğõn seyri hakkõnda bilgi vermeli,

2. Tedaviden etkilenmeli ,

3. Tedavinin değişken üzerine etkisi, klinik sonucu belirlemesidir14.

Prentice 1989 yõlõnda surrogate tanõmõnõ: �karşõlaştõrõlan tedavi gruplarõnda,

ilgilenilen cevap değişkeni için kurulan hipotez sonucunun, gerçek sonlanõm için de geçerli

olmasõ durumudur� şeklinde yapmõştõr.

)()()()( TfZTfSfZSf =⇔= (1)

burada f(X), X rasgele değişkeninin olasõlõk dağõlõmõnõ, f(X|Z) ise Z verildiğinde X in

koşullu olasõlõk dağõlõmõnõ göstermektedir. Bir VS değişkeninin geçerli olabilmesi için

Prentice aşağõdaki 4 kriteri ileri sürmüştür.

)()|( TfZTf ≠ (2)

)()|( SfZSf ≠ (3)

)()|( TfSTf ≠ (4)

),|()|( ZSTfSTf = (5)

Burada T!GS, S!VS ve Z! Uygulamayõ temsil etmektedir13.

9

Freedman ve ark. (1992)15, Prentice�in son kriteri (5)�in, yani VS değişkenine (S)

göre düzeltme yapõldõktan sonra GS (T) için uygulamanõn (Z) etkisiz olmasõnõ gerektirmesi

kriterinin, kavramsal olarak sõkõntõlara neden olduğunu ileri sürmüştür. Bu testlerdeki

istatistiksel olarak anlamlõ olmayan sonuçlar, uygulamanõn GS değişkeni üzerine olan

etkisinin VS değişkeni tarafõndan tamamen yansõtõldõğõnõn göstergesi olmadõğõnõ

göstermiştir. Bu nedenle Freedman ve ark(1992)15, VS değişkeni ile açõklanabilen

uygulamanõn etkisi (PE)�yi önermişlerdir. Bu ölçüte göre iyi bir VS değişkeni için PE�nin

1�e yakõn değerler almasõ gerekmektedir. Ancak Prentice�in (5) nolu kriterine göre PE=1

olmasõ şartõ vardõr15.

33..22 TTeekk BBiirr AArraaşşttõõrrmmaa OOllmmaassõõ DDuurruummuunnddaa KKuullllaannõõllaann KKrriitteerrlleerr

3.2.1 Açõklanan Oran (Proportion Explained=PE)

Randomize Klinik bir denemede i=1....n gözlemlerin olduğu kabul edilirse;

uygulama Z ile T(GS) ve S(VS) nin ilişkileri aşağõdaki regresyon modelleriyle

gösterilebilir. Bunlar aynõ zamanda Prentice kriterlerinin test edilmesinde kullanõlan

modellerdir16.

Siisii ZZS εαµ ++=| (6)

TiiTii ZZT εβµ ++=| (7)

iiii SST εγµ ++=| (8)

Bu durumda Prentice�in kriterlerini yeniden gözden geçirecek olursak;

a- Uygulamanõn VS üzerindeki etkisi anlamlõ olmalõdõr (α≠0).

b- Uygulamanõn GS üzerindeki etkisi anlamlõ olmalõdõr (β≠0).

c- VS değişkeninin GS üzerindeki etkisi anlamlõ olmalõdõr (γ≠0).

d- Uygulamanõn bütün etkisi VS tarafõndan GS değişkenine yansõtõlmalõdõr16.

Eğer S, T ve Z yi yukarõda tanõmlandõğõ gibi kabul edersek; S�ye göre düzeltme

yapõldõktan sonra T ve Z�nin ilişkisini aşağõdaki regresyon denklemiyle gösterebiliriz

TiiZiSTiii SZSZT εγβµ ~~,| +++= (9)

10

Yukarõda görülen (9) numaralõ denklemde Tµ~ bir intercept, Sβ ve Zγ ilgilenilen

düzeltilmiş parametrelerdir. Tiε~ ise normal dağõlõm gösteren bir hata terimidir. Buradan

artõk PE yi aşağõdaki formülden hesaplamak mümkündür16.

ββSPE −=1 (10)

Buradaki βs ve β, (9) ve (7) numaralõ formüllerden elde edilen, Vekil sonlanõm değişkenine

göre düzeltilmiş ve düzeltilmemiş değerlerdir. PE değerinin büyük olabilmesi için βs�nin

β�ya göre küçük olmasõ gerekmektedir. Prentice�in (d) kriterine göre βs=0 olmalõdõr16.

PE<1 bulunan bir VS, uygulamanõn GS üzerine olan etkisinin sadece bir kõsmõnõ

açõklayabilmektedir17. PE nin βs ve β parametrelerinin oranõ olmasõ nedeniyle güven

aralõğõnõn Fieller Teoreminden veya Delta yöntemiyle hesaplanmasõ mümkündür. Ancak

Freedman ve ark. (1992)15 bu güven aralõklarõnõn genelde bilgi sağlayamayacak kadar geniş

olduğunu ve ancak β parametresinin sõfõrdan üç veya dört standart hata uzakta olmasõ

durumunda faydalõ olacağõnõ ve uygulama etkisinin bu kadar büyük olduğu durumlarda VS

değişkenine ihtiyaç kalmayabileceğini belirtmişlerdir.

Buyse ve Molenberghs (1998)16 ve Flandre ile Saidi (1998)18, PE ile ilgili bazõ

sorunlarõ tartõşmõşlardõr. Örneğin; VS değişkenine göre düzeltme yapõldõğõnda Z�nin T

üzerindeki etkisi düzeltme yapõlmadan önceki etkisinin tersine oluyorsa, PE�nin birden

büyük değerler almasõ hatta negatif değerler almasõ da olasõdõr. İşte bu sorunlar Buyse ve

Molenberghs�i (1998)16 PE yerine Relatif Etki �Relative Effect� ve Düzeltilmiş ilişki

�Adjusted Association� gibi iki yeni ölçütü tanõmlamaya yöneltmiştir.

3.2.2 Relatif Etki (Relative Effect)

Relatif etki (RE), populasyon ortalamasõ düzeyinde, Vekil sonlanõm değişkeni ile

Gerçek sonlanõm değişkenini birleştirmektedir. RE, Z nin T üzerine etkisinin, Z nin S

üzerine olan etkisine oranõdõr. Buradan RE aşağõdaki gibi formüle edilebilir;

αβ=RE (11)

11

Burada β, uygulamanõn T üzerine etkisini ve α, uygulamanõn S üzerine etkisini

göstermektedir. Eğer RE büyük doğruluk(precision) ile hesaplanõrsa, uygulamanõn T

üzerindeki etkisi de bilgi verici olacak kadar doğru tahmin edilebilecektir19. Bu durumda

RE; uygulamanõn S üzerine olan etkisi ölçülerek, T için uygulamanõn etkisini tahmin

etmede kullanõlabilecektir20.

Formüldeki β ve α formül (6) ve (7) den hesaplanmaktadõr. PE gibi RE de bir oran

olduğundan, güven aralõğõnõn elde edilmesi için Fieller veya Delta yönteminden

yararlanmak mümkündür. Ancak güven aralõğõnõn hesaplanabilmesi için β ve α�nõn

korelasyonu bilinmelidir. Bu korelasyon S ile T nin Z�ye göre koşullu dağõlõmõndan elde

edilebilir veya �Jackknife� yöntemiyle tahmini bir değer elde edilebilir. RE nin bilgi

verici olabilecek kadar hassasiyetle hesaplanabilmesi, örnek sayõsõnõn fazla olduğu büyük

klinik denemeler yada birkaç klinik denemenin meta-analizini gerektirmektedir. Bununla

birlikte β ve α arasõndaki ilişki farklõ klinik denemeler için sabit olmalõdõr4.

3.2.3 Düzeltilmiş İlişki (Adjusted Association)

Uygulamaya göre düzeltme yapõldõktan sonra T ile S arasõndaki ilişkiyi gösteren ve

PE�nin yerine kullanõlmasõ için geliştirilen ikinci ölçüt düzeltilmiş ilişki olarak tanõmlanan

γz dir. Bu değer (9) numaralõ formülden hesaplanmaktadõr. İyi bir VS değişkeninin,

bireysel seviyede (individual level), GS değişkeni ile biyolojik bir etki mekanizmasõnõ

yansõtacak kadar güçlü bir ilişkisinin olmasõ beklenmektedir. Böylece γz nin büyük değerler

almasõ, dolaylõ olarak da olsa VS değişkeninin biyolojik temele dayalõ olduğu hipotezini

desteklemektedir. Bu durumda uygulama etkisine bakmaksõzõn T�nin dağõlõmõ büyük

ölçüde S ile tanõmlanabilecektir4. Buyse ve Molenberghs (1998)16, PE nin aslõnda, γz�nin

RE ye oranõndan başka bir şey olmadõğõnõ göstermiştir.

REPE zγ= (12)

Bu kriterler elde edildikten sonra güven aralõğõnõn belirlenmesi gerekmektedir. Elde

edilen kriter her zaman normal dağõlõm göstermemektedir ve bu kriterler iki ölçütün oranõ

olduğundan ve bu iki nicelik arasõnda orta veya yüksek düzeyde korelasyon beklendiğinden

elde edilen oranõn dağõlõmõ için farklõ yöntemlerle güven aralõklarõ belirlenebilmektedir4.

12

33..33 GGeeççeerrlliilliikk KKrriitteerrlleerrii İİççiinn GGüüvveenn AArraallõõkkllaarrõõnnõõnn EEllddee EEddiillmmeessii

3.3.1 Delta yöntemi

Taylor açõlõmõna dayanarak, Rasgele değişkenlerin fonksiyonlarõna ilişkin

varyanslarõn tahmini değerlerinin elde edilmesinde kullanõlan bir yöntemdir. Populasyon

oranõ R�nin tahmin edici r ile ilgili varyansõn kesin bir formülü olmasõ durumunda

aşağõdaki formül ile tahmini değeri elde edilmektedir21.

nNnN

xyVarrVar r

x

2

21)( σ

µ

−≈

=

Ancak genel olarak oranlarõn kesin formülleri yoktur.

3.3.1.1 Taylor serileri açõlõmõ: )(•f fonksiyonunun , a gibi bir değeri için açõlõmõ aşağõdaki

gibidir,

...,!2

)()())(()()(2

''' +−+−+= axafaxafafxf

Genelde daha yüksek terimli değerleri kullanmadan uygun tahminlerde

bulunabildiğinden aşağõdaki şekli almaktadõr,

).)(()()( ' axafafxf −+≈

xa µ= yani X değişkeninin ortalamasõ a alõnmasõ durumunda )(xfy = in xµ �deki Taylor

serileri açõlõmõ ))(()()( 'xxx xffxfy µµµ −+≈= şeklindeki tahmini değeri

vermektedir. Her iki tarafõn varyansõ hesaplanacak olursa;

[ ] )()())(()( 2' XVarfXfVarYVar xµ≈= elde edilir21.

Böylece Y, rasgele değişken X�in herhangi bir fonksiyonu ise, Y�nin varyansõnõ

tahmin etmek için sadece X�in varyansõ ile fonksiyonun birinci türevini hesaplamamõz

yeterli olacaktõr21.

13

Örnek-1: Y=X2 olduğunu varsayõldõğõnda, xxfvexxf 2)()( '2 == böylece:

222 4)()2())(()( xxx XVarXfVarYVar σµµ =≈=

İki değişkenli Taylor serileri açõlõmõ: X,Y şeklinde iki rasgele değişkenimiz

olduğunu varsayalõm. Bu durumda ),( yxf in ),( 00 yx �daki Taylor serileri açõlõmõ şu

şekilde olacaktõr:

+−

∂∂+−

∂∂+=

terimlerdereceliyüksekdahaveikinci

yyy

yxfxxx

yxfyxfyxfyxyx

)(),()(),(),(),( 0),(

0),(

00

0000

Örnek-2: xy

yxf =),( olduğunu varsayarsak

( ) ( ) ( )YXCovYVarXVarXY

Var

yxxy

yxf

xyyxf

xy

xyxf

x

y

xx

y

yx

xx

y

x

y

,21

)(1

)(),(

1),(,

),(

324

2

2

2

µµ

µµµ

µµµµµ

µµ

−+≈

⇒

−+−−

+≈=⇒

=∂

∂−=

∂∂

Yukarõdaki sonuca bağlõ olarak oranõn tahmini varyansõ aşağõdaki gibi olacaktõr:

−

−+≈

NnN

nnnxyVar yx

x

yy

x

x

x

y *21

�� 22

3

2

2

2

4

2 ρσσµµσ

µσ

µµ

Böylece ilgili oranõn tahmini varyansõ:

−+≈

ρ�211 22

3__

__

22__

24__

__2

__

__^

yxyx ssx

ysx

sx

ynx

yVar olacaktõr21.

Lin ve ark. (1997)22 PE geçerlilik kriterinin tahmini varyansõnõ aşağõdaki gibi vermiştir:

−+=∆ σ

σββρ

ββ

σσ

βσ

τ ssss 22

2

2

2

2

22

(13)

Bu ifadede Sβ ve β bilinmediğinden onlarõn S

^β ve

^β tahmin edicileri

kullanõlacak ve elde edilen ifade 2�∆τ ile gösterilecektir. Delta yöntemine bağlõ 100(1-α)�lõk

14

güven aralõklarõ, bu oranõn normal dağõlõmlõ olduğu varsayõmõ kabul edilerek aşağõdaki gibi

hesaplanmaktadõr22.

∆±− τββ

α ��

1 zu

a (14) burada zα normal dağõlõmõn 100(1-α/2) yüzdeliğidir.

Tahmin edicilerin elde edildiği örneklemdeki birey saysõnõn az olduğu durumlarda t

değerinin kullanõlmasõ daha doğru olacaktõr.

3.3.2 Fieller Yöntemi

Fieller yöntemi (Fieller, 1954)23, bivariate normal dağõlõma ait ortalamalarõn,

oranlarõna ait güven aralõkõğõnõn elde edilmesine ilişkin bir yöntemdir. Bivariate normal

dağõlõmdan geldiği varsayõlan değişkenlerin, 1�µ ve 2�µ ortalamalarõnõn oranõ θ da normal

dağõlõmlõ olacaktõr23.

Eğer z standart normal dağõlõmõn )21

1(100 α− Yüzdeliğinin karşõlõğõ ise θµµ

=2

1

��

için

güven aralõğõ (eğer var ise) aşağõdaki eşitsizlikten elde edilebilir.

( ) )��(�� 2122

21 µθµµθµ −<− Varz bu eşitsizliği 2

122

10 � σµ za −= , ρσσµµ 212

211 �� za −= ,

22

2222 � σµ za −= ve kovaryans matrisi

=∑ 2

221

212

1

σρσσρσσσ

olan 212

0 2)( aaaf +−= θθθ

fonksiyonuna dönüştürülebilir. 0)( =θf denkleminin, aşağõda verilmiş olan, iki kökü

olacaktõr.

{ } 020211 / aaaaaL f −−= ve { } 020

211 / aaaaaU f −+=

Bu denklemlerde verilen köklerin var olabilmesi için 22� σµ z> olmasõ gerekmektedir. Bu

durumda θ için güven aralõğõ aşağõdaki gibi olacaktõr24.

( ) ( )y

vyyyUL ff −

+−−±−=

1)1()�/�(�1�/��

, 212

21 σσρσσρθ (15)

15

burada 222

2 �/� µσzy = ve 2

2

22

11

�1

��/��/�

ρ

ρσµσµ

−

−

=v dõr24.

Buradan yola çõkarak 1�µ yerine Sβ� ve 2�µ yerine de β� alõnarak PE için güven aralõğõ elde

edilebilir.

Friedman (2001)25, makalesinde PE için aşağõdaki formülü vermiştir.

−

−−−+±−−

222

222222222

�/1

��/)1(��/2�/�/)��/1)(�/�(1

βσ

ββσρσρββσρσβσβσββσρσββ

α

ααα

z

zzz SSSSSSSSS (16)

Burada ασβ z</� , yani uygulamanõn etkisi α düzeyinde anlamlõ değilse güven

aralõğõ tanõmsõz olacaktõr. Delta ve Fieller yöntemleri incelendiğinde formülde verilen

korelasyon katsayõsõ büyük olduğunda, Delta yöntemi ile elde edilen %95 GA�nõn aslõnda

%95 den daha küçük, korelasyon düşük veya orta düzeyde ise %95 den daha büyük olduğu

gözlenmektedir. PE için ise β� ile Sβ� arasõnda yüksek korelasyon beklenir ki bu durumda

eğer tanõmlõysa Fieller yöntemi ile daha gerçekçi sonuçlar elde edilecektir25.

Friedman (2001)25, veri setinin yeterince büyük olmasõ durumunda Bootstrap yönteminin

de uygun olabileceğini belirtmiştir.

3.3.3 Bootstrap Yöntemi

Standart hata değerlerinin Delta veya Fieller yöntemi gibi teorik yaklaşõmlarla elde

edilmesi her zaman kolay olmamaktadõr. Bazõ durumlarda yeterince hassas olamamakta

yada daha önce belirttiğimiz gibi elde edilmeleri mümkün olmamaktadõr. İlk kez Efron

(1979)26 tarafõndan önerilen �Bootstrap� yöntemi, karmaşõk formüllerden ve

varsayõmlardan yararlanõlarak elde edilen tahmini değerlerden çoğu zaman daha gerçekçi

sonuçlarõn elde edilmesi için çok uygun bir alternatif olabilmektedir27.

Bootstrap yönteminin işleyiş mantõğõnõ anlatmak için; kümülatif dağõlõm fonksiyonu

(KDF) F ve olasõlõk yoğunluk fonksiyonu(OYF) f olan, i.i.d. Y1,�Yn rasgele değişkenler

ve y1,�yn de bu dağõlõmdan gelen homojen bir örneklem olsun. Burada amaç örneklemi

16

kullanarak populasyon parametresi θ`nõn θ� gibi bir istatistikle tahmin edilmesidir. θ�

değerinin belirlendiği ve bu değerin θ için bir tahmin edici olduğu varsayõlsõn. Bu durumda

θ� nõn olasõlõk yoğunluk fonksiyonu ile ilgili bazõ sorularõ cevaplamak ve özelliklede θ için

güven aralõğõ hesaplamak istenebilir27.

Eğer f parametrik bir model ile tanõmlanmõşsa(yani f parametrelerce belirlenmiş ise)

istatistiksel analiz parametriktir. Eğer Yi lerin i.i.d. olduğu varsayõmõ dõşõnda herhangi bir

varsayõmda bulunmuyorsak istatistiksel analiz nonparametriktir. Eğerθ� , θ parametresinin

tahmin edicisi ise ve bu tahminin standart hatasõ da SE(θ� ) ise belirli koşullar altõnda θ için

aşağõda verilen GA hesaplanabilmektedir27.

θ� ± t * SE(θ� ) (örneklemin büyük olduğu durumlarda t yerine z kullanõlabilmektedir.)

Bu güven aralõğõnõn geçerliliği 3 temel varsayõma dayanmaktadõr:

1) SE(θ� ), θ parametresine ait σ için iyi bir tahmin edicisidir. 2) θ� , θ için yansõz bir tahmin edicidir(yansõza yakõn olmasõ da kabul edilebilir.) 3) θ� nõn örneklem dağõlõmõ normal veya normale yakõndõr27.

3.3.3.1 Bootstrap yöntemi hangi önemli noktalara hitap edebilir.

1) SE(θ� ) için parametrik bir model yoksa ve elimizde delta yöntemi ile elde ettiğimiz

SE(θ� ) nin doğruluğu şüpheliyse veya Fieller yöntemi ile SE(θ� ) elde edilemiyorsa,

Bootstrap yöntemi bize SE(θ� ) nõn kontrol-elde edilmesine olanak sağlamaktadõr.

2) Bootstrap yöntemi θ�nõn tahmin edicisi θ� �õn yanlõlõğõ hakkõnda da bilgi verebilmektedir.

3) Bu yöntem, θ� �õn örneklem dağõlõmõ hakkõnda da bilgi verebilmektedir. Bu bilgi yardõmõyla, dağõlõmõn normal olmadõğõ durumlarda, normal dağõlõm varsayõmõ ile hesaplanandan daha geçerli/güvenilir güven aralõklarõnõn elde edilmesi mümkün olabilmektedir27.

3.3.3.2 Bootstrap yönteminde varsayõmlar:

1) Her örneklemi bireyleri yerine koyarak oluşturduğundan, sonsuz büyüklükte bir populasyon varsaymaktadõr. Bu varsayõm N�nin, n�ye kõyasla yeterince büyük olduğu durumlarda sorun yaratmamaktadõr. Ancak N�nin küçük olduğu durumlarda

17

ne yapõlacağõ kesin kurallarla belirlenmiş değildir. Önerilen yaklaşõmlardan biri,

önce bootstrap ile SE(θ� )�nõn elde edilmesi; sonrada bunu, sonlu populasyon düzeltme katsayõsõ ((N-n)/N) ile çarpmaktõr.

2) Basit rasgele örnekleme yapõldõğõnõ varsaymaktadõr27.

Eğer eldeki örneklem tabakalama yöntemi ile alõnmõşsa, tabakalõ rasgele örneklemin, θ�

tahmin edicisinin örneklem dağõlõmõnõ tahmin etmek isteriz ki; bu durumda bootstrap

örneklemlerinin aynõ tabakalama yöntemi ile alõnmasõ zorunludur28.

18

33..44 MMeettaa AAnnaalliittiikk YYaakkllaaşşõõmm

3.4.1 Meta Analitik Yaklaşõma Giriş.

Bir tek klinik araştõrmaya dayanan sonuçlar, özellikle PE için, �lack of power�

nedeniyle, yeterli olmayabilmektedir. Bu nedenle meta-analitik yaklaşõma gereksinim

duyulmuştur29.

Formül 12�den de görüldüğü gibi PE aslõnda bir oran değildir. Çünkü birkaç farklõ

niceliğin birleşmesinden oluşmaktadõr. RE ve γz nin değerlerine bağlõ olarak PE, pozitif

olabileceği gibi negatif değerler de alabilmektedir. Bu nedenle sadece bir tek araştõrmadan

elde edilen bilgilere çok fazla güvenmek hatalõ olabileceğinden aynõ konuda yapõlmõş olan

araştõrmalarõn meta-analizi ile VS değişkeni�nin doğrulanmasõ gerekmektedir29.

VS değişkeninin geçerliliğinin belirlenmesi (validation) için çok sayõda hastanõn

bulunduğu randomize klinik denemelere gereksinim vardõr. Bu tür veriler, doğal olarak

benzer sorulara cevap arayan klinik denemelerden elde edilen sonuçlarõn bir arada

incelenmesiyle, yani meta analizinde ortaya çõkmaktadõr. Daha önce RE için geçerli olan

(6) ve (7) numaralõ modellere bir altsimgenin eklenmesiyle, klinik denemeye veya klinik

denemelerdeki değişik merkezlere göre tabakalama yapõlabilmesine izin verilerek meta

analizi için genişletilebilmektedir4.

Sijijisjijij ZZS εαµ ++=| (17)

TijijiTjijij ZZT εβµ ++=| (18)

Burada i=1,...,N klinik denemeyi (Trial) göstermekte ve her birinde j=1,...ni hastayõ

göstermektedir. Buradan elde edilen verilerle, Z ile T arasõndaki ilişkiyi (17) ve (18)

numaralõ formüller yardõmõyla hesaplamak mümkündür. Burada i klinik denemeye ait

parametreleri ve j bu klinik denemeye bağlõ bireylere ait gözlemleri temsil etmektedir4.

Bazõ durumlarda klinik denemelere ait parametrelerin ve hastalara ait bilgilerin aynõ

anda modellenmesi zor olabilmektedir. Bu durumda iki aşamalõ yaklaşõm uygulanabilir. Bu

yaklaşõmda, önce her bir kliniksel denemedeki (merkezdeki) veriler ayrõ ayrõ analiz edilir.

Sonra buradan elde edilen tahmin ediciler ikinci aşamada, linear regresyon analizi ile

değerlendirilir. İşte bu regresyon analizinden elde edilen eğim, uygulamanõn S üzerine

etkisini uygulamanõn T�ye olan etkisiyle ilişkilendirdiğinden, RE�yi temsil etmektedir. RE

19

regresyon analizinde orijinden geçen bir doğruyu gerektirmektedir. Bunun nedeni, S�e

etkisi olmayan uygulamanõn, T�ye de etkisinin olmamasõnõ gerektirmesidir4.

Araştõrma sonuçlarõnõn regresyon analizi ile değerlendirme fikrini ilk olarak A�Hern ve

ark. (1988)30 ortaya atmõştõr. Meme kanseri vakalarõnda, tümördeki küçülmeyi VS ve

yaşam süresini GS olarak kabul etmişlerdir. Ancak istatistiksel sorunlarõ detaylõ olarak

tartõşmamõşlardõr. Daha sonra Fleming (1994)31, AIDS ve kanser ile ilgili klinik deneylerde

VS için meta analizi fikrini ileri sürmüştür. Ancak yaklaşõmõ, nicel (quantitatif) yerine

sadece nitel (qualitative) olmuştur. Daha sonra Daniels ve Hughes (1997)32, meta analizi

için bir model önermiş ve bu önerdikleri modele ait parametrelerin nasõl yorumlanacağõnõ

göstermişlerdir. Bu geliştirilen model PE�nin incelemesini temel almaktaydõ. Daniels ve

Hughes, DuMouchel33 �in 1994 de yayõnladõğõ makaledeki Bayesian yaklaşõmõnõ bir adõm

ileri götürerek, modeldeki parametrelerin tahmin edilmesi ve hipotez testlerinin

gerçekleştirilmesine olanak sağlamõşlardõr. Daha sonra Buyse ve ark. (2000)4, VS ve GS

değişkeninin sürekli değişken olmasõ durumu için meta-analitik yaklaşõmõ geliştirmişlerdir.

Bundan sonraki makalede Burzykowski ve ark. (2001)34 bir önceki yayõnlarõndaki

yaklaşõmlarõnõ sansürlü zaman değişkenlerine uygulamõşlardõr. Daha sonra Renard ve

ark.(2002)35; iki sürekli değişken olmasõ durumunun, VS ve GS değişkenlerinin kesikli

olmasõ durumuna yaklaşõmlarõnõ göstermişlerdir. Renard ve ark.(2002)35, Ordinal

sonlanõmlar olmasõ durumuyla ilgili bilgi vermiş ve bununla birlikte karõşõk (mixed), kesikli

ve sürekli sonlanõmlar ile ilgili çalõşmalarõnõ yayõnlamõşlardõr.

20

3.4.2 İki Normal Dağõlõmlõ Sonlanõm Olmasõ Durumu

Meta analitik yaklaşõmda anlaşõlmasõ en kolay durum, her iki sonlanõm değişkenin

sürekli ve normal dağõlõmlõ olmasõdõr. Ortak dağõlõmlarõnõn elde edilmesinin zor olmasõ

nedeniyle; ilgilenilen parametre tahmin edicilerinin kademeli olarak elde edilmesi uygun

olacaktõr. Bu konuyla ilgili olarak Buyse ve ark. (2000)29 iki aşamalõ yaklaşõmõ önermiştir.

3.4.2.1 İki Aşamalõ Yaklaşõm

Birinci aşama, (17) ve (18) numaralõ denklemlerdeki sabit etkiler �fixed-effects�

modeline dayanmaktadõr. µSi ve µTi araştõrmaya özgün sabitleri, α i ve βi�ler, Z�nin S ve T

üzerindeki i�inci araştõrmaya-merkeze özgün etkileri ve εSi ve εTi ilişkili (korele) hata

terimlerini göstermektedir. Hata terimlerinin sõfõr ortalamalõ normal dağõlõmlõ olduğu

varsayõlmaktadõr. Bu dağõlõmõn kovaryans matrisi (19) numaralõ denklemde verilmiştir29.

=Σ

TT

STSS

σσσ

(19)

İkinci aşamadaki varsayõm:

+

=

i

i

Ti

Si

T

S

i

i

Ti

Si

ba

mm

βαµµ

βαµµ

(20)

(20) numaralõ formülde eşitliğin sağ tarafõndaki ikinci kõsmõnõn da sõfõr ortalamalõ normal

dağõlõmlõ olduğu varsayõlmaktadõr. Bu dağõlõmõn yayõlõm matrisi aşağõda verilmiştir.

=

bb

abaa

TbTaTT

SbSaSTSS

dddddddddd

D (21)

Rasgele etkiler �Random effects� gösterimi de bu iki aşamanõn birleştirilmesiyle ortaya

çõkmaktadõr.

SijijiijSisijij ZaZmZS εαµ ++++=| (22)

21

TijijiijTiTijij ZbZmZT εβµ ++++=| (23)

Burada artõk µS ve µT sabit etkilerin ortalamasõ �fixed intercept� dõr. α ve β, Z�nin S ve T

üzerine olan sabit etkileridir. mSi ile mTi random intercept�ler ve ai ile bi, i-inci merkezde,

Z�nin S ve T üzerine olan random effect�leridir. Random effect vektörü (mSi, mTi, ai, bi)�nin

sõfõr ortalamalõ, normal dağõlõmlõ ve kovariyans matrisinin (21) numaralõ denklemdeki gibi

olduğu varsayõlmaktadõr. εSi ve εTi�ler için de (17) ve (18)�deki varsayõmlar geçerlidir29.

3.4.2.2 Deneme Düzeyinde Geçerlilik (Trial level surrogacy):

Vekil sonlanõm değişkenlerinin geçerliliğinin tespitindeki asõl amaç, uygulamanõn T

üzerindeki etkisini S�yi gözleyerek tahmin edebilmektir. Bu nedenle, i-inci klinik

denemede-merkezde, uygulamanõn T üzerine olan etkisinin tahmini değerlerinin kalitesi

konusunun incelenmesi önemlidir. Bu kalite kontrolünde, iki bilgi kaynağõ

kullanõlmaktadõr. Birincisi, i=1,...,N araştõrmada yada merkezde VS değişkeninin geçerliliği

ile ilgili elde edilmiş olan bilgilerdir. İkincisi, i=0 yani sadece Z�nin S üzerine olan

etkisinin bilinmesidir. Meta analizi verilerine, ister sabit etkiler �fixed effects� yani (17) ve

(18) numaralõ modeller, ister karõşõk etkiler �mixed effects� yani (22) ve (23) numaralõ

modeller uygulansõn, modellerdeki parametreler ve varyans bileşenleri hakkõnda tahmini

değerler elde edilebilmektedir29.

Yeni bir araştõrmada geçerli bir VS olmasõ durumunda tedavinin VS değişkenine

olan etkisi bilindiğinde, tedavinin GS üzerine olan etkisinin tahmin edilmesi, i=0 yani yeni

bir araştõrmada sadece Z�nin S üzerine olan etkisinin gözlenebildiğini düşünelim. T

hakkõnda bilgimiz olmasõn. Bu durumda VS değişkeni için aşağõdaki linear modeli (24)

uyguladõğõmõzda, rasgele etkiler modelinde tahmin yapõlmasõnda kullanõlacak olan

parametre tahmin edicileri elde edilecektir29.

jSjSj ZS 00000 εαµ ++= (24)

mS0 ve a0 için tahmin ediciler;

ααµµ ��,�� 0000 −=−= am SSS dõr.

22

Uygulamanõn (Z), S üzerine olan etkisi bilindiğinde, Z�nin T üzerine olan etkisinin

tahmin edilen değeri ile ilgilenmekteyiz. (β+b0|mS0,a0), formül (25) ve (26)�da verilmiş olan

ortalamalõ ve varyanslõ normal dağõlõm göstermektedir29.

−−

+=+

−

ααµµ

ββ0

01

000 ),|( SS

aaSa

SaSST

ab

SbS dd

dddd

ambE (25)

−=+

−

ab

Sb

aaSa

SaSST

ab

SbbbS d

ddddd

dd

dambVar1

000 ),|(β (26)

Bir VS değişkeninin deneme düzeyinde (Trial level) mükemmel olabilmesi için

(26)�da verilen koşullu varyansõn sõfõra eşit olmasõ gerekmektedir. Bir VS değişkeninin

deneme düzeyinde kalitesinin ölçütü tanõmlama katsayõsõ �Coefficient of Determination�

dõr.

bb

ab

Sb

aaSa

SaSST

ab

Sb

ambfTrial ddd

dddd

dd

RRiSii

==

−1

2,|

2)( (27)

Eğer ilgili varyans-kovaryans matrisi pozitif definit ise, yukarõda verilen ölçüt

birimsizdir ve 0-1 aralõğõnda değerler almaktadõr. b0�õn mS0 interceptinden bağõmsõz olarak

tahmin edilebildiği özel durumlarda (26) ve (27) numaralõ formüller aşağõdaki gibi

olacaktõr29.

aa

abbb

aa

ab

dddab

ddabE

2

00

000

)|var(

)()|(

−=+

−+=+

β

ααββ

ve buna bağlõ olarak da bbaa

ababrTrial dd

dRRii

22

|2

)( == olacaktõr. (28)

Eğer bu deneme/merkez düzeyinde (Trial level) uygulama etkileri birbirlerinin

katlarõ ise R2trial(r) =1 olacaktõr. Bu basitleştirilmiş şekline, indirgenmiş rasgele etkiler

23

�reduced random-effects� modeli ve orijinal hali olan (27) numaralõ modele tam rasgele

etkiler �full random-effects� modeli denilmektedir29 .

β+b0 için tahmini değer, (25) numaralõ formülün sağ kõsmõnõn ilgili parametre

tahmin edicileriyle yer değiştirmesiyle elde edilmektedir. Yeni denemedeki verilere (24)

numaralõ modelin uygulanmasõyla µS0 ve α0 dahil olmak üzere ilgili parametrelerin

kovaryans matrisi meta analizinden elde edilmektedir. İlgili tahmin aralõğõ, daha önceleri

güven aralõğõnõn hesaplanmasõnda kullanõlan varyansa, (26) numaralõ formüldeki sonucun

eklenmesiyle elde edilir29.

3.4.2.3 Bireysel Düzeyde Geçerlilik (Individual level surrogacy) R2indiv

Bir VS değişkeninin doğrulanmasõ (geçerli kõlõnmasõ) için Buyse ve Molenberghs

(1998) uygulamaya göre düzeltme yaptõktan sonra S ile T arasõndaki ilişkiyi

tanõmlamõşlardõr. Burada artõk S ve Z verildiğinde T�nin koşullu dağõlõmõ tanõmlanmalõdõr.

Daha önce gösterilen (17) ve (18) numaralõ denklemlerden aşağõdaki (29) numaralõ dağõlõm

elde edilebilir29 .

{ }12111 ;)(~,| −−−− −+−+− SSTSTTijSSTSijiSSTSiSiSSTSTiijijij SZNSZT σσσσσασσβµσσµ (29)

Buna benzer şekilde rasgele etkiler modelinden aşağõdaki (30) numaralõ dağõlõm elde

edilmektedir.

}

;)]()[()({~,|12

111

−

−−−

−

++−+++−+

SSTSTT

ijSSTSijiSSTSiSiiSSTStiTijijij SZabmmNSZT

σσσ

σσασσβµσσµ (30)

Her iki dağõlõmdaki (25, 26), düzeltme sonrasõ S ile T arasõndaki ilişki, bireysel düzeyde

geçerlilik R2indiv ile gösterilebilmektedir.

TTSS

STindiv SiTi

RRσσ

σεε

22

|2 == (31)

Bu R2indiv, daha önce düzeltilmiş ilişkide γZ ile gösterdiğimiz değeri birden fazla denemeye

genelleştirmektedir29 .

Buradan VS için yeni bir tanõmlama ortaya çõkmaktadõr. Bu tanõmlamayõ artõk R2Trial

ve R2individual üzerinde yapmak uygun olacaktõr.

24

3.4.2.4 Vekil Sonlanõm Özelliğinin Yeni Tanõmlamasõ

Uygulamanõn, deneme düzeyinde etkileri ile S ve T�nin linear regresyonundaki

eğim, tahmin yapmada kullanõşlõdõr. Bu regresyona ait R2 bize bu etkiler arasõndaki

ilişkilerin boyutu hakkõnda bilgi vermektedir. Bu değere R2Trial adõ verilmektedir. Bir VS

değişkeninin deneme düzeyinde geçerli olabilmesi için R2Trial değeri 1�e yeterince yakõn

olmalõdõr. Eğer R2Trial =1 olursa, uygulamanõn S�ye olan etkisi ile, T�ye olan etkisi hatasõz

olarak belirlenebilmektedir. Benzer şekilde bireysel düzeyde geçerlilik �individual level�

için S ve T�nin ilişkisi, R2individual ile temsil edilmektedir. Bir VS değişkeninin bireysel

düzeyde geçerli olabilmesi için R2individual değeri de 1�e yeterince yakõn olmalõdõr. Burada

γZ�nin karesi R2individual değerine çok yakõndõr. Burada da yine R2

individual =1 olmasõ

durumunda T�nin S ve Z ye göre koşullu dağõlõmõnõn varyansõ sõfõr olacaktõr. Yani Z ve S

ile T�nin değerleri hatasõz olarak tahmin edilebilecektir. İşte bu iki kritere göre geçerli olan

bir VS değişkeni gerçek anlamda VS özelliği göstermektedir29.

Ancak şunu belirtmekte de fayda vardõr: RE için Maximum Likelihood (ML)

sonuçlarõnõ verecek olan (22) ve (23) numaralõ modellerin (random effect) uygulanmasõnda

bazõ durumlarda yakõnsama (convergency) sorunuyla karşõlaşõlabilmektedir. Bu gibi

durumlarda daha basit olan (17) ve (18) numaralõ modelleri doğrudan uygulayarak, ikinci

aşamada R2Trial ve R2

individual için tahmin edicileri elde etmek faydalõ olacaktõr35.

3.4.3 Her İki Sonlanõmõn Sansürlü Zaman Değişkeni Olmasõ Durumu

3.4.3.1 Giriş

Her ikisinin de sürekli olduğu durumu genişleterek, her ikisinin de zaman değişkeni

olduğu durumu inceleyelim. Daha önce verilen model (17) ve (18) yerine ilişkili rasgele

zaman değişkenlerine uygun modeller kullanõlabilir. Bu modellerin uymasõ gerektiği

önemli bir özellik, bu iki değişken arasõndaki ilişkiyi gösteren bir değer sağlayabilmesidir.

Burada üzerinde düşünülmesi gereken bir kaç model vardõr. Bunlar; Copula modelleri

(Genest ve McKay,(1986)36; Shih ve Louis, (1996)37; Nelsen, (1999)38), Univariate

(Hougaard, (1995)39; Anderson,(1995)40) veya Bivariate (Xue ve Brookmeyer, (1996)41)

25

Propotional Frailty modelleri, Scale Change modelleri (Anderson, (1995)40) ve GEE

yaklaşõmõ kullanõlan marjinal modeller (Prentice ve Hsu, (1997)42) dir. Ancak Xue ve

Brookmeyer�in modeli dõşõndakilerden daha fazla esnekliğe sahip olmasõ nedeniyle Copula

modeli dir35.

Univariate Proportional Frailty ve Scale Change modelleri genelde pozitif ilişki

gerektirmektedir ki bu durum Copula modellerinde söz konusu değildir. GEE yaklaşõmõ ise

parametrik bivariate Survivor fonksiyonunu gerektirmektedir34.

Model (17) ve (18) yerine, Sij ve Tij�nin ortak sağ kalõm fonksiyonu aşağõdaki

model ile gösterilebilir.

{ } 0,)(),(),(),( >=≥≥= tstFsFCtTsSPtsFijij TSijij δ (32)

Burada )(),(ijij

tFsF TS marjinal sağ kalõm fonksiyonlarõnõ ve δC da [0,1 ]2 , 1R∈δ olan bir

dağõlõm fonksiyonunu göstermektedir. δC bir Copula fonksiyonudur ve Sij ile Tij arasõndaki

ilişkiyi göstermektedir. Bu modelin avantajõ marjinallerin, seçilen Copula fonksiyonuna

bağlõ olmamasõdõr35.

Burzykowski ve ark.(2001), uygulamanõn Sij ve Tij marjinal dağõlõmlarõ üzerine

etkisini modellemede �Proportional Hazard� modelini kullanmayõ uygun görmüşlerdir.

−= ∫

s

ijiSiS dxZxsFij

0

)exp()(exp)( αλ (33)

−= ∫

t

ijiTiT dxZxtFij

0

)exp()(exp)( βλ (34)

Burada iSλ ve

iTλ , denemeye/merkeze özgün (trial-specific) �Marjinal Baseline Hazard�

fonksiyonlarõdõr. ii ile βα , i-nci araştõrmada Z�nin T ve S�ye olan etkileridir. Model

(33) ve (34) için ortak �Baseline Hazard� fonksiyonu (araştõrmalar arasõ) kullanõlmasõ da

düşünülebilir. Bu Hazard fonksiyonlarõ parametrik olarak belirlenebilir veya Cox�un 197243

de klasik modelindeki gibi belirlenemeden bõrakõlabilir. Hazard fonksiyonlarõ

belirlendiğinde model (32) , (33) ve (34) için parametre tahmin edicileri ML ile elde

edilebilir. Alternatif olarak da Shih ve Louis�in (1995)37 önerdiği iki aşamalõ yaklaşõm

kullanõlabilir. Bu yaklaşõmda önce ijij TS FveF için marjinal sağ kalõm fonksiyonlarõ,

26

bağõmsõz olduklarõ varsayõlarak elde edilir. Sonra δ, elde edilen marjinal parametrelere göre

koşullandõrõlarak tahmin edilmektedir. Hazard fonksiyonu belirsiz bõrakõldõğõnda ise Shih

ve Louis�in 199537�de önerdiği, iki aşamalõ �Semi-parametrik� yöntem kullanõlabilir34.

Eğer model (32)�de belirtilen Copula fonksiyonu aşağõdaki gibi alõnõrsa,

( ) 10,)()(),( 11 ≤≤≤+= −− vuvuvuC δδδδ φφφ

δφ bir dağõlõmõn Laplace transformasyonu olduğunda, model (32) �Proportional Frailty�

modeline dönüşmektedir. Bu durum için iki farklõ �Proportional Frailty� modeli

geliştirilmiştir. Birincisi Clayton (1978)44 ve ikincisi ise Hougaard (1986)45.

Clayton modelinde

( ) 1,1),(1

>−+=−

−− δδδδδ vuvuC (35)

Sij ve Tij , δ >1 için pozitif korelasyonludur ve δ !1 de bağõmsõzdõr.

Hougaard modelinde Copula fonksiyonu,

{ } 1,)ln()ln(exp),(1

>

−+−−= δδδδδ vuvuC (36) şeklindedir.

Sij ve Tij , δ büyük olduğunda pozitif korelasyonludur ve δ !1 de bağõmsõzdõr.

Burzykowki ve ark. (2001)34, R2trial değerini hesaplamak için ikinci aşamada

indirgenmiş rasgele etkiler modelini kullanmayõ uygun bulmuşlardõr.

+

=

i

i

i

i

ba

βα

βα (37)

Model (37)�nin sağõndaki ikinci terim sõfõr ortalamalõ normal dağõlõm gösterdiği ve

kovaryans (dispersion) matrisinin aşağõdaki gibi olduğu varsayõlmaktadõr.

=

bbab

abaa

dddd

D (38)

27

3.4.3.2 Geçerlilik Kriteri

İki aşamalõ modelde, basit rastgele etkiler (�Reduced Random Effect�) modeli (37)

kullanõldõğõndan VS değişkeni S nin deneme düzeyindeki (trial level) geçerliliği Tanõmlama

katsayõsõ (�Coefficient of Determination�) (28) ile belirlenecektir34.

Daha önceleri belirtildiği gibi (model 31) VS için bireysel düzeydeki geçerliliğinin

belirlenebilmesi için, araştõrma ve uygulama etkilerine göre düzeltme yaptõktan sonra, Sij ve

Tij arasõndaki ilişkiyi gösteren bir değere ihtiyaç duyulmaktadõr. Hatõrlanacak olursa her iki

sonlanõmõn da normal dağõlõmlõ olduğu durumda bu ilişkiyi gösteren değer korelasyon

katsayõsõ idi ijSijT

R εε | model (31).

Her ikisinin de sansürlü zaman değişkeni olmasõ durumda aynõ değerin kullanõlmasõ

uygun değildir. Öncelikle bu iki sonlanõm arasõndaki ilişkinin non-linear olmasõ beklenir.

Sonra da Sij ve Tij arasõndaki ilişki, �Marjinal Baseline Hazard� fonksiyonunun şekline

bağlõdõr. Buradan, (33) ve (34) genel formlarõndaki gibi her araştõrma için ayrõ bir

korelasyon katsayõsõ olacaktõr. Sonuç olarak, Sij ve Tij arasõndaki ilişkinin belirlenmesinde

korelasyon katsayõsõ uygun bir aday değildir34.

Bazõ Copula modelleri için, araştõrma ve uygulama etkilerine göre marjinal

dağõlõmlarõnda düzeltme yaptõktan sonra, Sij ve Tij arasõndaki ilişkinin boyutu δ ya bağlõ

olacaktõr. Bu nedenle δ ilişkinin boyutunu gösteren doğal bir adaydõr. Birkaç Copula

modelindeki değerlerin doğrudan birbiriyle kõyaslanmasõ ve yorumlanmasõnda sõkõntõlar

vardõr. Bu nedenle δ�nõn korelasyon katsayõsõna benzer özellikler gösterdiği bir

transformasyonu ile çalõşmak daha uygun olacaktõr34. Bu transformasyon sayesinde δ,

Kendall�s τ�ya dönüşebilmektedir. Model (32)�deki Copula modeli için δ ile Kendall�s τ

arasõnda aşağõdaki ilişki gösterilebilir36.

1),(),(41

0

1

0

−= ∫ ∫ dvduCvuC δδτ (39)

(Sij ,Tij) için Kendall τ, uyumluluk (concordance) ile uyumsuzluk (discordance)

olasõlõklarõ arasõndaki farka eşittir. Kendall�õn τ�su (-1, 1) aralõğõndadõr ve sõfõr değerini

aldõğõnda (Sij ,Tij) nin bağõmsõz olduğu kabul edilir. Model (38)�de görülüyor ki τ sadece Cδ

28

Copula fonksiyonuna bağlõdõr. Böyleyce δ, Sij ve Tij nin marjinal dağõlõmlarõndan

bağõmsõzdõr.

Kendall�õn τ�su ile δ arasõndaki ilişki Clayton ve Hougaard modellerinde basittir.

Clayton modelinde τ = (δ)/( δ +2) dir ve Hougaard modelinde τ = 1-(1/ δ) dir34. Bu ilişkiler

bize τ için ML tahmin edicisi τ� �yu ve δ içinde δ� tahmin edicinin hesaplanmasõna olanak

sağlamaktadõr36.

3.4.4 Copula Fonksiyonlarõ

Tanõm 1:

2-boyutlu copula, aşağõdaki özelikleri olan ve [ ] [ ]1,01,0: 2 →C şeklinde bir fonksiyondur:

1. Her [ ]1,0∈u için ( ) ( ) 00,,0 == uCuC (40)

2. Her [ ]1,0∈u için ( ) ( ) uuCveuuC == ,11, (41)

3. 2211 vuvevu ≤≤ olan her ( ) ( ) [ ] [ ]1,01,0,,, 2121 xvvuu ∈ için

( ) ( ) ( ) ( ) 0,,,, 21212121 ≥+−− uuCvuCuvCvvC (42)

Birinci özelliği sağlayan fonksiyon için �Grounded� denir. Üçüncü özellik ise tek

boyutlu azalmayan fonksiyonun iki boyutlu analoğudur. Bu özelliğe sahip bir fonksiyon

için 2-artan (2-increasing) denir38.

Aşağõdaki teorem, C fonksiyonuna neden �Copula� denildiğini açõklamaktadõr.

3.4.4.1 Sklar�õn teoremi

Rasgele değişken R nin dağõlõm fonksiyonu, bütün ℜ∈r lere )()( rRPrF ≤=

şeklinde olasõlõk değeri atayan F fonksiyondur. Bununla birlikte R1, R2 rasgele

değişkenlerin ortak dağõlõm fonksiyonu, bütün ℜ∈21, rr lere ),(),( 221121 rRrRPrrH ≤≤=

şeklinde olasõlõk değeri atayan H fonksiyonudur46.

29

Teorem 1: (Sklar`õn teoremi) H marjinalleri F1 ve F2 olan ortak dağõlõm fonksiyonu olsun.

Bu durumda her ℜ∈21, xx için aşağõdaki gibi bir �Copula� C vardõr.

( ))(),(),( 221121 xFxFCxxH = (43)

Eğer F1 ve F2 sürekli ise C tekdir. Aksi durumlarda C, yalnõz Range F1 x Range F2

de tanõmlõdõr. Eğer C bir Copula ve F1 ile F2 dağõlõm fonksiyonlarõ ise, Teorem 1�de

tanõmlanan H, marjinalleri F1 ve F2 olan ortak dağõlõm fonksiyonudur46.

H fonksiyonun marjinalleri, aşağõda gösterilen F1 ve F2 ile verilebildiği Nelson (1999) da

gösterilmiştir.

),()( 111 +∞= xHxFdef

ve ),()( 222 xHxFdef

+∞=

Bununla birlikte F1 ve F2�nin kendileri de dağõlõm fonksiyonlarõdõr. Sklar`õn

teoremi ile �Copula� kelimesinin kullanõmõ açõklõk kazanmaktadõr. Sklar(1996)47, bu terimi

�çok boyutlu dağõlõmõ kendi tek boyutlu marjinali ile ilişkilendiren (bağlayan )� fonksiyonu

adlandõrmak için kullanmõştõr ve Copula terimi matematik literatüründe ilk kez

Sklar(1959)46 da görülmüştür.

3.4.4.2 Çarpõm Copula`sõ

Özellikle uygulamalarda bağõmsõzlõğõn yapõsõ önemlidir.

Tanõm 2: R1 ve R2 rasgele değişkenlerinin bağõmsõz olabilmesi için gerek ve yeter koşul,

dağõlõm fonksiyonlarõ F1 ve F2 nin çarpõmlarõnõn ortak dağõlõm fonksiyonlarõ H�a eşit

olmasõdõr38.

Her ℜ∈21, rr için )()(),( 221121 rFrFrrH ⋅= (44)

Böylece bağõmsõzlõk Copula`sõ ∏=C aşağõdaki şekilde elde edilir;

∏∏=

=n

iin uuu

11 ),...,(

Bu tanõm aşağõdaki teorem ile açõklõk kazanmaktadõr.

30

Teorem 2: R1 ve R2 dağõlõm fonksiyonlarõ; F1 ve F2 sürekli ve ortak dağõlõmlarõ H olan

rasgele değişkenler olsun. Bu durumda R1 ve R2�nin bağõmsõz olabilmesi için yeter ve

gerek koşul;

∏=21RRC dir38.

Sklar`õn teoreminden biliyoruz ki aşağõdaki özelliği sağlayan tek bir C Copula vardõr.

))(),((),(),( 2211212211 rFrFCrrHrRrRP ==≤≤ (45)

Bağõmsõzlõk, ortak dağõlõm fonksiyonu H için denklem (43)�ün kullanõlmasõndan ve Π�de

görülebilmektedir.

)()())(),((),( 2211221121 rFrFrFrFCrrH ⋅== (46 )

3.4.4.3 Gaussian (Normal) Copula

Embrechts, McNeil ve Straumann(1999)48 Gaussian copula`yõ aşağõdaki gibi

vermiştir.

1221

)()(),(),(

12

11 drdrrrfvuC p

vudefGaussp ∫∫

−− Φ

∞−

Φ

∞−= (47)

Burada pf , n=2 ve korelasyon katsayõ ρ olan Bivariate normal yoğunluk fonksiyonunu

göstermektedir. Yukarõda verilen Gaussian Copula`sõndaki 21 ΦΦ ve , marjinallerin tek

boyutlu birikimli normal yoğunluk fonksiyonlarõnõ göstermektedir. Korelasyonun, ρ=0

olmasõ durumunda Gaussian copula`sõ aşağõdaki gibi olmaktadõr.

∏

∫∫

===

=−− Φ

∞−

Φ

∞−

içinvuuv

drrfdrrfvuCvudef

Gaussp

0),(

)()(),( 222

)()(

111

12

11

ρ (48)

31

[ ]1,0)(),( 2211 ∈ΦΦ rr olduğu sürece, (39) daki u,v yerine )(),( 2211 rr ΦΦ alõnabilmektedir.

Eğer r1 ve r2, R1 ve R2 rasgele değişkenlerin değerleri olarak düşünülürse (47)�den

aşağõdaki denklem elde edilir.

( ) ),()(),( 22112211 rRrRPrrC Gauss ≤≤=ΦΦρ (49)

Diğer bir değişle ( ))(),( 2211 rrCGauss ΦΦρ binormal birikimli olasõlõk fonksiyonudur38.

3.4.4.4 Gumbel-Hougaard Copula

Nelson(1999)38 kitabõnda Cα nõn bivariate ekstrem dağõlõmlarõnõn tanõmlanmasõnda

uygun olduğunu belirtmiştir.

[ ]

−+−−= ααα

α

1

)ln()ln(exp),( vuvuCdef

(50)

Buradaki α parametresi [1,∞) aralõğõndaki tüm değerleri alabilmektedir. α=1 için (50)�de

verilen Copula fonksiyonu carpõm Copula fonksiyonuna indirgenmektedir.

∏ == uvvuvuC ),(),(1

α→∞ durumunda ise ),(),min(),( vuMvuvuCdef

=→∞→α

α olacaktõr. Buradaki M�ninde

aslõnda bir Copula fonksiyonu olduğu gösterilebilir. Bununla birlikte herhangi bir C

Copulasõ için ),(),( vuMvuC ≤ dir ve M `ye de �Frechet � Hoffeding upper bound� adõ

verilmektedir38.

İki boyutlu )0,1max(),( −+= vuvuWdef

fonksiyonu, tüm C copula fonksiyonlarõ için

),(),( vuCvuW ≤ ifadesini sağlayacak olan Copula fonksiyonudur. Bu W fonksiyonuna

�Fréchet-Hoeffding lower bound �adõ verilmektedir38.

32

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

x

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

y

Kendall Tau=0.30 n=5000 Hougaard Copula

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

x

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

y


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

x

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

y


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

x

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

y


Şekil 3.4.1 Hougaard Copula için nokta grafikleri ve Kendall τ =0.5 için yoğunluğu.

Buradaki ilk 4 şekil farklõ τ değerleri için birikimli olasõlõk değerleri (F(a)=x ve F(b)=y)

olan Hougaard Copulasõ için nokta grafiklerini göstermektedir. Beşinci şekilde ise dikey

eksende Hougaard Copula için yoğunluk değerlerini göstermektedir. Burada u ile v yine

birikimli olasõlõk değerleridir.

Hougaard Copula Tau=0.5

33

3.4.4.5 Clayton Copula

Clayton modelinde ( ) 1,1),(1

>−+= ααααα vuvuC (51)

u ve v, α>1 için pozitif korelasyonludur ve α!1 de bağõmsõzdõr.

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

x

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

y

Kendall Tau=0.3 n=5000 Clayton Copula

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

x

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

y


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

x

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

y


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

x

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

yKendall Tau=0.95 n=5000 Clayton Copula

Clayton Copula Tau=0.5

Şekil 3.4.2 Clayton Copula için nokta grafikleri ve Kendall τ = 0.5 için yoğunluğu

Buradaki ilk 4 şekil farklõ τ değerleri için birikimli olasõlõk değerleri (F(a)=x ve

F(b)=y) olan Hougaard Copulasõ için nokta grafiklerini göstermektedir. Beşinci şekilde ise

34

dikey eksende Clayton Copula yoğunluk değerlerini göstermektedir. Burada u ile v yine birikimli olasõlõk değerleridir.

3.4.4.6 Copula Fonksiyonlarõnõn Diğer Önemli Özellikleri

Teorem 3: C bir copula olsun. Bu durumda her ]1,0[,,, 2121 ∈vvuu için:

|||||),(),(| 12121122 vvuuvuCvuC −+−≤− (52)

(52)�den anlaşõlõyor ki her C copula fonksiyonu kendi tanõm kümesinde (domain)

süreklidir. Copula fonksiyonlarõnõn diğer önemli bir özelliği de değişkenlerine göre kõsmi

türevleri ile ilgilidir38.

Teorem 4: C bir copula olsun. Her [ ]1,0∈u için, vC ∂∂ / kõsmi türevi hemen hemen

her [ ]1,0∈v için vardõr. Böyle u ve v için

1),(0 ≤∂∂≤ vuCv

dõr (53)

yukarõdaki ifade uC ∂∂ / kõsmi türev için de geçerlidir.

Bununla birlikte vvuCuCudef

v ∂∂=→ /),()( ve uvuCvCvdef

u ∂∂=→ /),()( fonksiyonlarõ

tanõmlõdõr ve hemen hemen tüm [0,1] aralõğõnda azalmayan fonksiyondur.

Bu teoremle ilgi bir örnek olmasõ açõsõndan Gumbel-Hougaard Copula (50) fonksiyonunun

u ya göre kõsmõ türevini incelemek uygun olacaktõr38.

[ ]

[ ]uuvu

xvuvuCu

vC u

11

1

,

)ln()ln()ln(

)ln()ln(exp),()(

−−− −−+−

−+−−=

∂∂=

αα

ααα

ααααα

(54)

[ ]1,0∈u ve α> 1 olduğu tüm ℜ∈α için Cα,u v�in sürekli artan fonksiyonu olmasõ

nedeniyle 1,

−uCα fonksiyonu tanõmlõdõr.

1,

−uCα den de anlaşõlacağõ gibi α değeri analitik

olarak elde edilememektedir. Bunun için sayõsal algoritmalar kullanmak gerekmektedir. Cα

nõn v ve u�ya göre simetrik olmasõ nedeniyle Cα nõn v�ye göre kõsmi türevi aynõ

parametreler seti için aynõ davranõşlarõ göstermektedir38.

35

3.4.4.7 Copula Fonksiyonundaki α Parametresinin Tahmini

İki aşamalõ yaklaşõm:

Birinci aşamada birikimli F(u) ve G(v) dağõlõmlarõ elde edilirken, ikinci aşamada

C(u,v) Copula fonksiyonundaki α parametresi tahmin edilir. Bu iki aşamalõ yaklaşõmõn

avantajõ, kolay anlaşõlõr olmasõ ve iki aşamaya ayrõlmasõ nedeniyle, neyin nerede nasõl

gerçekleştiğinin takip edilebilmesidir. Diğer taraftan birinci aşamadaki hatalarõn ikinci

aşamadaki işlemlere taşõnmasõ bir dezavantaj olarak karşõmõza çõkabilmektedir. Birinci

aşamada �Kaplan-Meier49� veya �Cox Proportional Hazard43� kullanõlabilir.

İkinci aşamada likelihood yaklaşõmõ veya Genest ve Rivest�in (1993)50 önerdiği

parametrik olmayan yaklaşõm kullanõlabir. Bu yaklaşõm X ve Y�nin marjinal yoğunluk

fonksiyonlarõnõ dikkate almayan nonparametrik bir yaklaşõmdõr ve α parametresi, Kendall

rank korelasyonu yaklaşõmõ ile tahmin edilmektedir. Farklõ Copula fonksiyonlarõ için elde

edilen tahmin edicilerin hangisinin veri ile daha uyumlu olduğunu Akaike kriteri,

Kolmogrov-Simirnov, Ki-kare veya yine Genest ve Rivest�in geliştirdiği yöntemle test

edilebilmektedir37.

Genest ve Rivest tarafõndan geliştirilen nonparametrik yaklaşõm

Archimedian Copula fonksiyonu için: { })()(),( 1 yxyxC ϕϕϕϕ += − Copula

fonksiyonunun [0,1] aralõğõnda tanõmlõ olan )()()( ' t

tttKϕϕ−= fonksiyonu ile tanõmlanabildiği

bilgisinden yararlanõlmaktadõr. Bununla birlikte ϕ nin doğasõ gereği, K(t) fonksiyonu (0,1)

aralõğõnda tanõmlõ olan bir dağõlõm fonksiyonudur. Archimedian Copula fonksiyonlarõ için

Kendall�õn τ korelasyon katsayõsõ aşağõdaki formül ile hesaplanabilmektedir38.

dttt)()(41 '

1

0 ϕϕρτ ∫+=

Genst ve Rivest (1993)50 tarafõndan tanõtõlan ve Frees ve Valdez (1998)51 de önerilen

nonparametrik çözümün avantajõ, marjinal dağõlõmlarla ilgili varsayõmlara gerek

duyulmamasõdõr. Bu durumda Copula fonksiyonundaki α parametresinin tahmin edicisi

aşağõdaki, τρ� istatistiği yardõmõyla elde edilebilmektedir.

36

−−

=

−−

=

∑∑

∑

+=

−

=

−

<

−

)])([(2

)])([(2

�

1

1

1

1

1

jiji

n

ij

n

i

jijiji

YYXXsignn

YYXXsignnτρ

<−=>

=01

0001

)(Xif

XifXif

Xsignburada

Aşağõdaki formülde de görüldüğü gibi Kendall�õn τ değeri, ϕ nõn bir fornksiyonu olarak

yazõlabilmektedir38.

dttt)()(41 '

1

0 ϕϕρτ ∫+= (55)

ϕ(t), α�nõn bir fonksiyonudur. Bu nedenle dttt)()(41�

'

1

0 ϕϕρτ ∫+= fonskiyonunun α için

çözümü α� tahmin edicisini verecektir.

Maksimum Likelihood Kullanõlan Parametrik Yaklaşõm

Bu bölümde copula fonksiyonundaki α parametresinin tahmini değerinin elde

edilmesi için daha iyi bilinen maksimum likelihood yöntemi tanõtõlacaktõr. Bu iki

yöntemden biri diğerinden üstün değildir. Ancak verilerde uzak veya aykõrõ gözlemler varsa

veya marjinal dağõlõmõ uçlarda birikmiş (heavy tailed) ise, Genest ve Rivest�in yöntemi

daha uygun olacaktõr. Çünkü verilerdeki uç değerlerden daha az etkilenmektedir (robust) ve

marjinal dağõlõmla ilgili herhangi bir varsayõmda bulunmamaktadõr. Eğer veri seti büyük ise

likelihood tahmin edicisi daha doğru olacaktõr37.

Kullanõlan veri; H(x,y) ortak dağõlõmlõ, F(x) ve G(y) sürekli marjinal dağõlõmlõ ve

C(F(x),G(y)) Archimedian Copulasõ (X1,Y1)...(Xn,Yn) ikililerden oluşmaktadõr. İlk olarak,

marjinal dağõlõmlarõ elde edilmelidir. Değişkenlerin zaman değişkeni olmasõ nedeniyle

nonparametrik veya semi-parametrik yaklaşõmlardan biri kullanõlabilmektedir. F(x) ve G(y)

için ampirik dağõlõm kullanõlacaktõr. Buradaki problem Likelihood denkleminin elde

edilmesi için sürekli marjinal dağõlõmlara ihtiyaç duyulmasõdõr. Bunun nedeni de

Likelihood fonksiyonunda kullanõlan bazõ Copula fonksiyonlarõnõn u,v E{1} deki

türevlerinin tanõmlõ olmamasõdõr37.

37

Likelihood Fonksiyonu

(C1,C2) ikilileri sansür zamanlarõ olsun. Bireyler j=1,�,n ile gösterilsin ve (T1,T2)

ile (C1j,C2j) survival fonksiyonlarõ sürekli olan bağõmsõz rasgele değişkenler olsun. Her j

için Xij = Tij /\ Cij ile δij =I{ Xij = Tij} değerleri gözlemlenmektedir.

S1 ve S2 için 21�� SveS tahmin edicileri non-parametrik �Kaplan-Meier� veya Semi

Parametrik �Cox Proportional Hazard� regresyonu ile elde edilebilir. (S1(X1) ve S2(X2))

yerine, her j=1,..,n için (uj,vj) yazõlsõn. Bu durumda (uj,vj), j=1,�,n verildiğinde α nõn Shih

ve Louis(1995)�de verilen likelihood değeri aşağõdaki gibi olacaktõr37.

)1)(1()1(

)1(

12

12

21

21

),(),(

),(),(),,(

jj

jj

jj

jj

jjj

jj

j

jjjj

jjj

j

vuxCvvuC

x

uvuC

vucvuL

δδα

δδα

δδαδδ

αα

−−−

−

∂∂

∂∂

= ∏∏ (56)

Clayton modelindeki marjinal hazard fonksiyonlarõ, tedaviyi gösteren değişken

dõşõnda, açõklayõcõ değişken veya değişkenlerin bulunduğu �Proportional Hazard� ile

modellendiğinde, ilişkinin göstergesi olan α parametresi, marjinal dağõlõmdan

belirlenebilmektedir. Bu nedenle Hougaard�õn (1987)45�de belirttiği gibi, Clayton

modelinde elde edilen α, ilişkiden daha farklõ bir şeyi göstermektedir. Bu sorun Hougaard

modelinde yoktur37.

Likelihood fonksiyonun hesaplanabilmesi için gereken kõsõmlar Çizelge 3.1.4 de

verilmiştir.

38

Çizelge 3.4.1 Hougaard ve Clayton Copula`larõn özellikleri.

Hougaard Clayton

),( vuCα [ ]

−+−− ααα

1

)ln()ln(exp vu [ ]( )0,1max /1 ααα −−− −+vu

)(tαϕ α)ln( t− )1(1 −α

αt

∈α [1,∞) [-1,∞) \ {0}

)(' tαϕ )ln()ln(ttt α

α − )1( α−−− t

dttt)()(41�

'

1

0 ϕϕρτ ∫+= 11 −−α

2+αα

∈τρ� [0,1] [-1,1) \ {0}

),( vuCu∂∂

[ ] [ ][ ] uvu

vuu

−+−−

−+−−+−+−

ααα

αααα

1

11)1(

)ln()ln(exp

))ln(())ln((*)ln( ( ) α

ααα

α

+−−

−−

++−1

)1(

1 vu

u

),( vuCv∂∂

[ ] [ ][ ] vvu

vuv

−+−−

−+−−+−+−

ααα

αααα

1

11)1(

)ln()ln(exp

))ln(())ln((*)ln( ( ) α

ααα

α

+−−

−−

++−1

)1(

1 vu

v

),( vuCuv ∂∂

∂∂

[ ] uvvu

vvu

vuu

−+−

−−+−

−+−++−−

+−+−

+−

ααα

αααα

αααα α

1

1)12(

1)1(

)ln()ln(exp

1*)]ln([*]))ln(())ln([(

*])))ln((())ln((((1[*)]ln([

)12(

)1()1(

)111(

*)1(

ααα

ααα−−

−−−−

++−

+

vu

vu

39

33..55 AAnnaalliizzlleerrddee KKuullllaannõõllaaccaakk VVeerrii SSeettlleerrii VVee ÖÖzzeelllliikklleerrii

o NSABP 1977 de C-01 protokolü ile başlatõlan klinik denemede 1983�e kadar

toplam 1166 hasta toplanmõştõr. Bu klinik denemede üç farklõ tedavi grubu

bulunmaktadõr. Sadece Op, Op + (5-Fluorouracil,semustine,vincristine) ve Op +

BCG52.

o C-02 protokolü ile anõlan ikinci klinik deneme 1984�de başlatõlmõştõr ve 1988

yõlõna kadar toplam 1158 hasta araştõrmaya katõlmõştõr. Sadece Op tedavisine

karşõlõk Op + 5FU+ Heparin tedavisi denenmiştir53.

o C-03 protokolü 1987�den başlayarak 1989�a kadar sürmüştür ve toplam 1081 hasta

bu klinik denemeye alõnmõştõr. Bu klinik denemede artõk kontrol grubu olan sadece

Op kolu kalkmõş, Op+5-Fu+(lomustine veya vincristine) ile Op+5-Fu+Leucovorin

kolu karşõlaştõrõlmak istenmiştir54.

o C-04 protokolünde 1989 ile 1990 yõllarõ arasõnda 2151 hasta toplanmõştõr. Bu

klinik denemede C-03 de başarõ gösteren Op+5-Fu+leucovorin tedavisine karşõn

Op+FU+LEV ve Op+FU+LV+LEV tedavileri araştõrõlmõştõr55.

Bütün bu protokollerde hasta takibi devam etmektedir. Toplanan veriler arasõnda yaş,

cins, tanõ tarihi, Dukes sõnõflamasõ, ilk nüks tarihi, ikinci kanserin görülme tarihi, pozitif

nod sayõsõ gibi değişkenler kayõt edilmiştir. Bu bilgiler hala güncellenmektedir. Bu klinik

denemeler ile ilgili özet bilgiler Çizelge 3.5.1�de verilmiştir.

40

Çizelge 3.5.1 NSABP protokollarõ (kolo-rektal kanseri) hakkõnda genel bilgiler.

Protokol

Yõllar

Tedavi gruplarõ

Ortalama takip

süresi(Ay)

Kişi sayõsõ

C-01

1977-

1983

Op

Op+5-Fluorouracil,semustine,vincristine

Op+BCG

108

394

379

393

C-02 1984-

1988 Op

Op+5Fu+heparin

91 345

340

C-03 1987-

1989 Op+5-Fu+(lomustine veya vincristine)

Op+5-Fu+leucovorin

79 514

519

C-04

1989-

1990

Op+FU+LV

Op+FU+LEV

Op+FU+LV+LEV

70

691

696

691

Eldeki C-01, C-02, C-03, C-04 veri setleri, analiz için aşağõdaki tedavi gruplarõna göre

düzenlenmiştir:

C-01a- Op ile Op+5-Fluorouracil,semustine,vincristine

C-01b- Op ile Op+BCG(pasteur)

C-01c- Op ile Op+BCG(conn)

C-02 - Op ile Op+5Fu+heparin

C-03 - Op+5-Fu+(lomustine veya vincristine) ile Op+5-Fu+leucovorin

C-04a- Op+FU+LV ile Op+FU+LEV

C-04b- Op+FU+LV ile Op+FU+LV+LEV

33..66 AAnnaalliizz vvee ssiimmuullaaşşyyoonnddaa KKuullllaannõõllaann PPaakkeett PPrrooggrraammllaarr

Simulasyon ve analizlerin tamamõ için S-plus paket programõ kullanõlmõştõr. Grafik özellikleri daha iyi olmasõ nedeniyle şekiller için SPSS 13 ve SPSS 14 paket programlarõ kullanõlmõştõr. S-Plus ile hazõrlanan komutlar ve fonksiyonlar ekte verilmiştir.

41

4. BULGULAR

Bu bölümde geçerliliğin belirlenmesinde kullanõlan kriterlerin önce A-Tek bir

araştõrma olmasõ durumunda incelenmiştir. PE ve RE kriterleri ile ilgili simülasyon

çalõşmasõyla, kullanõlan güven aralõğõ tahmin yöntemlerinin nekadar güvenilir olduğu

incelenmiştir. Sonra GS ve VS değişkenlerinin sürekli olmasõ durumu ve GS ve VS

değişkenlerinin kesikli olmasõ durumu için PE ve RE kriterleri ile ilgili bulgular verilmiştir.

Ardõndan B-Meta-Analitik Yaklaşõmda kullanõlan kriterlerin küçük bir Simülasyon

çalõşmasõ ile bu yaklaşõmõn nekadar güvenilir olduğu gösterilmeye çalõşõlmõştõr. Sonra her

iki sonlanõm değişkeninin sürekli olmasõ durumu ve ardõndan her iki değişkenin sansürlü

zaman değişkeni olmasõ durumu için meta analitik yaklaşõmda kullanõlan kriterler ile ilgili

bulgular verilmiştir. VS değişkeninin geçerliliği belirlendikten sonra yeni bir araştõrmada

tedavinin gerçek etkisinin vekil sonlanõm değişkenince tahmin edilmesi bölümünde yeni bir

araştõrmada tedavinin VS üzerine etkisi bilindiğinde GS için tahmini değerler ile ilgili

bulgular verilmiştir.

42

44..11 TTeekk bbiirr aarraaşşttõõrrmmaa oollmmaassõõ dduurruummuu

4.1.1 PE ve RE kriterleri ile ilgili simülasyon.

PE ve RE kriterleri için güven aralõklarõnõn elde edilmesinde kullanõlacak olan

Delta, Fieller(Friedmann,2001) ve Fieller(Gardiner,2001) yöntemlerinin özelliklerinin

incelendiği bir simülasyon çalõşmasõnõn sonuçlarõnõ gözden geçirmek uygun olacaktõr.

Yapõlan 1000 birimli ve 1000 tekrarlõ simülasyonda 2

1

XX

için elde edilen güven

aralõklarõnõn dağõlõmõ farklõ durumlar için incelenmiştir. Simülasyonda, 1X ve 2X

değişkenleri N~( iX ,1) dõr. Simülasyonda 1X =0,1,2 ve 2X =2,4,6 değerlerini almaktadõr.

Her ikili için korelasyon katsayõsõ 0.25, 0.50 ve 0.90 olarak alõnmõştõr.

Simulasyon parametrelerinin farklõ alõnmasõndaki amaç, farklõ oranlar 21 / XX ve

farklõ σ/X durumlarõnda tahmin yöntemlerinin performanslarõnõ incelemektir.

Delta yönteminin, düşük korelasyon ve düşük 1X , 2X değerleri için Fieller

yöntemlerinden daha iyi sonuçlar verdiği gözlenmiştir. Fieller-1 ile Fieller-2 arasõnda da

bazõ farklõlõklar gözlenmektedir. 1X =0 olduğunda Fieller-1 ile elde edilen güven aralõklarõ,

gerçek dağõlõmõn alt(%2.5) ve üst(%97.5) sõnõrlarõnõ %90 oranõnda kapsarken, Fieller-2 için

bu değer %40 dõr. Ancak tahmini güven aralõğõnõn alt ve üst sõnõr değerleri ile simüle edilen

dağõlõmõn %2.5 ve %97.5�inci değerleriyle olan farklara bakõldõğõnda, Fieller-2 yönteminin

daha iyi sonuçlar verdiği gözlenmiştir. 1X değeri artõkça bu farklõlõk daha da

belirginleşmekte ve Fieller-1 için hesaplanabilirlik azalmaktadõr. Simülasyon ile ilgili

sonuçlar çizelge 4.1.1 , 4.1.2 ve 4.1.3�de verilmiştir.

Çiz

elge

4.1

.1 H

er ik

isi b

irim

var

yans

lõ değişk

enin

ora

nõ i

çin

yapõ

lan

simül

asyo

n uy

gula

masõ s

onuç

larõ

(6,4,2

,02

1=

=X

X).

0 6

0 4

0 2 21

XX

ρ 0.

25

0.50

0.

90

0.25

0.

50

0.90

0.

25

0.50

0.

90

100

100

100

100

100

100

100

100

100

92.5

-91.

692

.5-8

2.7

68.5

-63.

210

0-98

.6

100-

94.4

93

.5-6

5.9

78.3

-78.

376

.9-7

6.9

74.2

-81.

5

0.01

72±0

.011

0.

0135

±0.0

01

0.00

29±0

.007

0.

0752

±0.0

22

0.05

89±0

.016

0.

0137

±0.0

09

-1.6

91±3

26.7

-3

3.7±

914.

6 0.

9078

±87.

4

Fiel

ler

1

% H

es.

% K

ap.

Alt

sõnõ

r fa

rkõ

Üst

sõnõ

r fa

rkõ

-0.0

210±

0.01

5 -0

.017

7±0.

018

-0.0

067±

0.02

2 -0

.079

7±0.

034

-0.0

662±

0.04

3 -0

.021

2±0.

056

4.14

8±55

5.0

102.

3±27

50.4

-3

1.7±

1612

.3

100

100

100

100

100

100

98.4

10

0 10

0

44.5

-56.

244

.2-5

7.2

44.6

-57.

548

.7-5

5.2

45.8

-56.

4 45

.6-5

5.5

53.5

-79.

50.

4-76

.9

0-81

.5

-0.0

014±

0.01

0 -0

.001

5±0.

009

-0.0

008±

0.00

7 -0

.002

±0.0

19

-0.0

019±

0.01

4 -0

.001

1±0.

008

0.03

92±0

.369

-0

.547

4±0.

420

-0.9

234±

1.23

3

Fiel

ler

2

% H

es.

% K

ap.

Alt

sõnõ

r fa

rkõ

Üst

sõnõ

r fa

rkõ

-0.0

023±

0.01

5 -0

.002

6±0.

018

-0.0

029±

0.02

2 -0

.002

7±0.

032

-0.0

054±

0.04

2 -0

.006

4±0.

056

2.33

±231

.6

69.1

±183

5.9

-29.

9±15

24.9

77.2

-0

100-

0 10

0-0

50.5

-0

99.9

-0

100-

0 0-

0 0.

8-0

66.4

-0

0.00

8±0.

011

0.03

42±0

.010

0.

0715

±0.0

07

-0.0

007±

0.02

1 0.

0619

±0.0

15

0.14

32±0

.011

-0

.803

8±0.

292

-0.5

328±

0.42

1 -0

.494

8±1.

22

Del

ta

% K

ap.

Alt

sõnõ

r fa

rkõ

Üst

sõnõ

r fa

rkõ

0.04

8±0.

016

0.08

14±0

.019

0.

1401

±0.0

23

0.15

34±0

.037

0.

2467

±0.0

46

0.41

80±0

.064

1.

558±

0.37

3 2.

1815

±0.4

91

3.51

4±0.

767

1000

tekr

ar

% H

es. =

=> H

esap

lana

bilir

lik o

ranõ

; %

Kap

. ==>

Güv

en a

ralõğõ a

lt ve

üst

sõnõrl

arõnõn

ger

çek

değe

rlerin

yüz

de k

açõnõ k

apsa

dõğõ

; A

lt sõnõr

fark

larõ

==>

dağõ

lõmõn

2.5

yüz

deliğ

i ile

tahm

ini a

lt sõnõrõ

n fa

rkõ (

yüzd

elik

-tahm

ini d

eğer

) ± st

anda

rt sa

pma

Üst

sõnõ

r far

klarõ =

=> d

ağõlõ

mõn

97.

5 yü

zdel

iği i

le ta

hmin

i üst

sõnõrõ

n fa

rkõ (

yüzd

elik

-tahm

ini d

eğer

) ± st

anda

rt sa

pma

44

Çiz

elge

4.1

.2 H

er ik

isi b

irim

var

yans

lõ değişk

enin

ora

nõ i

çin

yapõ

lan

sim

ülas

yon

uygu

lam

asõ s

onuç

larõ

(6,4,2

,12

1=

=X

X).

1 6

1 4

1 2 21

XX

ρ 0.

25

0.50

0.

90

0.25

0.

50

0.90

0.

25

0.50

0.

90

100

100

100

77.5

98

.4

100

0 0

24.5

0-0

0-0

0-15

.1

0-0

0-0

0-7.

5 --

---

----

- 23

.7-7

6.3

-0.1

236±

0.01

5 -0

.098

8±0.

012

-0.0

235±

0.00

6 -0

.404

6±0.

061

-0.3

230±

0.04

8 -0

.063

8±0.

008

----

- --

---

0.49

86±9

3.21

Fiel

ler

1

% H

es.

% K

ap.

Alt

sõnõ

r fa

rkõ

Üst

sõnõ

r fa

rkõ

0.12

08±0

.016

0.

0947

±0.0

17

0.02

01±0

.019

0.

3990

±0.0

59

0.31

75±0

.054

0.

0580

±0.0

42

----

- --

---

4.58

±172

.1

100

100

100

100

100

100

97.1

81

.4

100

45.7

-56.

644

.7-5

7.0

44.9

-57.

344

.7-5

4.7

44.6

-53.

8 43

.6-5

6.9

80.0

-59.

599

.4-9

9.6

0-75

.8

-0.0

015±

0.01

2 -0

.001

5±0.

009

-0.0

007±

0.00

6 -0

.003

4±0.

024

-0.0

024±

0.01

6 -0

.001

1±0.

007

-1.6

7±23

6.8

2.88

8±5.

86

-0.3

686±

0.34

6 Fi

elle

r2

% H

es.

% K

ap.

Alt

sõnõ

r fa

rkõ

Üst

sõnõ

r fa

rkõ

-0.0

014±

0.01

3 -0

.002

5±0.

015

-0.0

027±

0.01

9 -0

.002

5±0.

024

-0.0

029±

0.03

0 -0

.004

6±0.

042

-0.0

79±0

.352

-2

.705

±5.6

4 -0

.292

6±34

7.7

20.2

-1.8

96

.5-0

10

0-0

0-0

63.9

-0

100-

0 0-

0 0-

0 27

.1-0

-0.0

102±

0.01

2 0.

0182

±0.0

10

0.05

79±0

.007

-0

.073

0±0.

027

0.00

54±0

.018

0.

1022

±0.0

08

-1.6

29±0

.395

-1

.01±

0.29

1 -0

.217

0±0.

342

Del

ta

% K

ap.

Alt

sõnõ

r fa

rkõ

Üst

sõnõ

r fa

rkõ

0.02

70±0

.013

0.

0573

±0.0

16

0.11

36±0

.020

0.

0677

±0.0

26

0.14

76±0

.033

0.

3033

±0.0

47

0.74

96±0

.287

0.

97±0

.274

1.

627±

0.35

3

1000

tekr

ar

% H

es. =

=> H

esap

lana

bilir

lik o

ranõ

; %

Kap

. ==>

Güv

en a

ralõğõ a

lt ve

üst

sõnõrl

arõnõn

ger

çek

değe

rlerin

yüz

de k

açõnõ k

apsa

dõğõ

; A

lt sõnõr

fark

larõ

==>

dağõ

lõmõn

2.5

yüz

deliğ

i ile

tahm

ini a

lt sõnõrõ

n fa

rkõ (

yüzd

elik

-tahm

ini d

eğer

) ± st

anda

rt sa

pma

Üst

sõnõ

r far

klarõ =

=> d

ağõlõ

mõn

97.

5 yü

zdel

iği i

le ta

hmin

i üst

sõnõrõ

n fa

rkõ (

yüzd

elik

-tahm

ini d

eğer

) ± st

anda

rt sa

pma

45

Çiz

elge

4.1

.3 H

er ik

isi b

irim

var

yans

lõ değişk

enin

ora

nõ i

çin

yapõ

lan

simül

asyo

n uy

gula

masõ s

onuç

larõ

(6,4,2

,22

1=

=X

X).

62

42

22

21

XX ρ

0.25

0.

50

0.90

0.

25

0.50

0.

90

0.25

0.

50

0.90

0 0

100

0 0

20.9

0

0 0

----

- --

---

0-0

----

- --

---

0-0

----

- --

---

----

- --

---

----

- -0

.067

4±0.

007

----

- --

---

-0.3

015±

0.02

9 --

---

----

- --

---

Fiel

ler

1 %

Hes

.

% K

ap.

Alt

sõnõ

r fa

rkõ

Üst

sõnõ

r fa

rkõ

----

- --

---

0.06

48±0

.015

--

---

----

- 0.

2983

±0.0

37

----

- --

---

----

-

100

100

100

100

100

100

100

100

95.5

48.7

-53.

146

.2-5

5.3

47.1

-57.

049

.1-5

5.8

45.6

-56.

9 45

.8-5

9.0

77.5

-0

75.8

-0

83.3

-72.

5-0

.001

3±0.

014

-0.0

008±

0.01

0 -0

.000

6±0.

005

-0.0

044±

0.03

3 -0

.003

0±0.

021

-0.0

010±

0.00

7 45

.64±

1392

.0

-1.7

1±20

0.2

1.77

1±58

.5

Fiel

ler2

%

Hes

.

% K

ap.

Alt

sõnõ

r fa

rkõ

Üst

sõnõ

r fa

rkõ

-0.0

012±

0.01

1 -0

.001

6±0.

013

-0.0

020±

0.01

5 -0

.002

9±0.

018

-0.0

030±

0.02

1 -0

.004

9±0.

027

0.62

92±0

.510

0.

475±

0.36

4 -0

.097

±0.1

73

0-26

.4

57.6

-0

100-

0 0-

58.3

0-

0 10

0-0

0-13

.5

0-0

0-0

-0.0

296±

0.01

4 0.

0017

±0.0

10

0.04

44±0

.006

-0

.161

2±0.

037

-0.0

652±

0.02

4 0.

0595

±0.0

07

-3.2

4±0.

729

-2.2

7±0.

530

-0.7

12±0

.188

Del

ta

% K

ap.

Alt

sõnõ

r fa

rkõ

Üst

sõnõ

r fa

rkõ

0.00

76±0

.012

0.

0358

±0.0

14

0.08

83±0

.016

-0

.003

9±0.

020

0.06

02±0

.023

0.

1874

±0.0

31

0.40

2±0.

505

0.46

0±0.

366

0:34

5±0.

122

1000

tekr

ar

% H

es. =

=> H

esap

lana

bilir

lik o

ranõ

; %

Kap

. ==>

Güv

en a

ralõğõ a

lt ve

üst

sõnõrl

arõnõn

ger

çek

değe

rlerin

yüz

de k

açõnõ k

apsa

dõğõ

; A

lt sõnõr

fark

larõ

==>

dağõ

lõmõn

2.5

yüz

deliğ

i ile

tahm

ini a

lt sõnõrõ

n fa

rkõ (

yüzd

elik

-tahm

ini d

eğer

) ± st

anda

rt sa

pma

Üst

sõnõ

r far

klarõ =

=> d

ağõlõ

mõn

97.

5 yü

zdel

iği i

le ta

hmin

i üst

sõnõrõ

n fa

rkõ (

yüzd

elik

-tahm

ini d

eğer

) ± st

anda

rt sa

pm

46

4.1.2 Gerçek Sonlanõm ve Vekil Sonlanõm Değişkenlerinin Sürekli Olmasõ Durumu

Çizelge 4.1.4; model (6), (7) ve (9) için linear regresyon uygulamasõyla elde edilmiştir.

Çizelgeden de görüldüğü gibi sβ� hiçbir veri seti için anlamlõ bulunmamõştõr. Buna karşõlõk

β� ve α� sadece C-01b ve C-03 veri setleri için anlamlõ bulunmuştur p<0.05. Bu

çizelgedeki değerler kullanõlarak PE ve RE kriterleri Çizelge 4.1.5 ve 4.1.6 �da verilmiştir.

Çizelge 4.1.4 Farklõ protokollarda,yaşam süresi ve nüks süresinin sürekli olduğu varsayõldõğõnda elde edilen sonuçlar

Modelde tedaviden başka açõklayõcõ değişken yok

sβ� ± SE p β� ± SE p ρ( ββ �,�

s) α� ± SE p ρ(α� , β� )

C-01a -19.5 ±14.2 0.169 12.4±54.4 0.820 0.26 34.6±57.0 0.544 0.96

C-01b 14.2±11.2 0.207 117.3±39.2 0.003 0.28 113.3±44.3 0.006 0.96

C-01c 2.2±3.4 0.511 3.0±12.2 0.805 0.26 0.9±12.9 0.946 0.96

C-02 7.4±14.3 0.606 67.7±36.7 0.065 0.39 71.7±40.2 0.075 0.92

C-03 - 8.1±8.4 0.336 -87.4±22.1 <0.001 0.38 -98.3±25.4 <0.001 0.92

C-04a 0.54±2.9 0.854 -10.8±7.3 0.141 0.39 -14.6±8.7 0.093 0.92

C-04b 8.2±5.9 0.163 -10.4±14.9 0.486 0.39 -23.6±17.4 0.175 0.92

Modelde Açõklayõcõ değişkenlerin bulunmasõ durumunda

C-01bKova 19.1±10.4 0.068 131.7±38.5 0.001 0.28 123.3±40.7 0.003 0.96

C-03Kova -8.2±8.3 0.327 -78.0±20.7 <0.001 0.41 -88.1±23.9 <0.001 0.91

Parametre tahmin edicilerin korelasyonu yerine �Jackknife� tahmin edicileri kullanõlmõştõr.

47

Çizelge 4.1.5 Farklõ protokollarda,yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde PE kriteri

PE Delta %95GA Fieller2 %95GA Bootstrap %95GA a

C-01a 2.57 -12.84 , 17.99 NA -4.72 , 6.69

C-01b 0.89 0.69 , 1.06 0.61 , 1.09 0.58 ,1.08

C-01c 0.27 -5.42 , 5.95 NA -2.80 , 4.90

C-02a 0.89 0.51 , 1.27 NA 0.02 , 1.81

C-03a 0.91 0.73 , 1.08 0.72 , 1.13 0.63 , 1.30

C-04a 1.05 0.49 , 1.61 NA -0.63 , 3.45

C-04b 0.21 -1.05 , 4.61 NA -8.41 , 8.87

C-01bKova 0.85 0.70 , 1.01 0.63 , 1.01 0.56 , 1.02

C-03Kova 0.89 0.70 , 1.09 0.69 , 1.14 0.56 , 1.27 a 10 000 replikasyon

Çizelge 4.1.5�de farklõ veri setleri için PE değerleri verilmiştir. Delta ve Bootstrap

yöntemleri için %95GA her veri seti için elde edilirken, Fieller yöntemi ile sadece birkaçõ

için %95GA elde edilebilmiştir. Bu güven aralõklarõ incelendiğinde, Bootstrap GA�larõnõn

daha güvenilir olduğu gözlenmektedir. Örneğin; en etkin tedavinin bulunduğu C-03 veri

setinde PE=0.91 %95 Delta GA (0.73-1.08), %95 Fieller GA (0.72-1.13) ve %95 Bootstrap

GA (0.63-1.30) bulunmuştur. Buradan Bootstrap yönteminin Fieller�den, onunda Delta

yönteminden daha geniş aralõğa sahip olduğu görülmektedir.

48

Çizelge 4.1.6 Farklõ protokollarda,yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde RE kriteri

RE Delta %95GA Fieller2 %95GA Bootstrap %95GA a

C-01a 0.35 -1.63 , 2.35 NA -3.71 , 5.17

C-01b 1.04 0.80 , 1.27 0.84 , 1.75 0.83 , 1.52

C-01c 3.40 -65.21 , 71.87 NA -2.80 , 4.89

C-02 0.94 0.53 , 1.35 NA -0.01 , 2.31

C-03 0.89 0.71 , 1.07 0.71 , 1.13 0.62 , 1.27

C-04a 0.74 0.35 , 1.13 NA -0.43 , 1.69

C-04b 0.44 -0.26 , 1.14 NA -2.99 , 3.52

C-01bKova 1.07 0.87 , 1.27 0.90 , 1.47 0.89 , 1.58

C-03Kova 0.88 0.69 , 1.08 0.69 , 1.16 0.61 , 1.36

a 10 000 replikasyon

Çizelge 4.1.6�da her veri seti için RE değerleri, Delta ve Bootstrap GA verilmiştir.

Ancak birkaçõ için Fieller GA elde edilebilmiştir. Örneğin; en etkin tedavinin bulunduğu C-

03 veri setinde RE=0.89 %95 Delta GA (0.71-1.07), %95 Fieller GA (0.71-1.13) ve %95

Bootstrap GA (0.62-1.27) olarak bulunmuştur. Özellikle C-01c veri seti için elde edilen

güven aralõklarõ gerçek değerinden çok uzak görünmektedir. α ve β için elde edilen standart

hata değerleri büyük olduğunda Delta yönteminde bu tür sonuçlar gözlenebilmektedir.

49

4.1.3 Gerçek Sonlanõm ve Vekil Sonlanõm Değişkenlerinin Kesikli Olmasõ Durumu

Kullanõlan her iki sonlanõm değişkeni kesiklidir. Yaşam durumu için nüks durumunun

vekil sonlanõm özelliği incelenmiştir. Daha önce (6), (7) ve (9) ile verilmiş modeller

kullanõlarak lojistik regresyon analizi ile Çizelge 4.1.7�deki değerler elde edilmiştir.

Çizelge 4.1.7�den de görüldüğü gibi sβ� hiçbir veri seti için anlamlõ bulunmamõştõr. Buna

karşõlõk β� ve α� , sadece C-03 veri seti için anlamlõ bulunmuştur p<0.05. Çizelge 4.1.7

kullanõlarak elde edilen PE ve RE kriterleri Çizelge 4.1.8 ve 4.1.9�da verilmiştir.

Çizelge 4.1.7 Farklõ protokollarda,yaşam durumu ve nüks bilgisi incelendiğinde elde edilen sonuçlar

Modelde başka açõklayõcõ değişken yok

sβ� ± SE p β� ± SE p ρ( ββ �,�s

) α� ± SE p ρ(α� , β� )

C-01a 0.213±0.182 0.242 0.124±0.153 0.321 0.84 -0.053±0.153 0.729 0.54

C-01b 0.159±0.250 0.525 0.110±0.213 0.605 0.85 -0.008±0.212 0.970 0.51

C-01c -0.273±0.212

0.196 -0.077±0.167 0.644 0.79 0.162±0.167 0.332 0.62

C-02 -0.213±0.179

0.233 -0.212±0.153 0.165 0.86 -0.118±0.167 0.479 0.51

C-03 0.278±0.271 0.305 0.411±0.153 0.011 0.59 0.394±0.164 0.016 0.81

C-04a 0.030±0.090 0.739 0.086±0.057 0.131 0.63 0.098±0.059 0.097 0.78

C-04b 0.037±0.181 0.838 0.176±0.114 0.123 0.63 0.214±0.118 0.070 0.78

Modelde Açõklayõcõ değişkenlerin bulunmasõ durumunda

C-03Kova 0.318±0.274 0.245 0.428±0.137 0.018 0.62 0.330±0.140 0.033 0.78

50

Çizelge 4.1.8 Farklõ protokollarda, yaşam durumu için nüks bilgisinin VS özelliğinin belirlenmesinde PE kriteri.

PE Delta %95GA Fieller2 %95GA Bootstrap %95GA a

C-01a -0.71 -3.05 , 1.62 NA -8.94 , 7.37 C-01b -0.44 -3.34 , 2.45 NA -7.28 , 7.36 C-01c -2.54 -13.85 , 8.76 NA -17.29 , 17.36 C-02 -0.005 -0.85 , 0.84 NA -2.78 , 3.07 C-03 0.323 -0.75 , 1.40 -0.89, 2.37 -1.04 , 2.35

C-04a 0.65 -1.15 , 2.45 NA -5.53 , 7.99 C-04b 0.79 -1.07 , 2.65 NA -5.37 , 8.65 C-03kov -0.26 -0.77 , 1.29 -0.78, 1.94 -1.44 , 2.43


Çizelge 4.1.8�de yine en iyi sonuçlar C-03 veri seti için elde edilmiştir. Sonlanõm

değişkenlerinin kesikli olmasõ durumunda elde edilen PE ile ilgili güven aralõklarõ C-01c�de

de görülebildiği gibi (PE=-2.54, %95GA(-17.29, 17.36)) çok geniş olabilmektedir.

Çizelge 4.1.9 Yaşam durumu için nüks bilgisinin VS özelliğinin belirlenmesinde RE kriteri.

RE Delta %95GA Fieller2 %95GA Bootstrap %95GA a

C-01a -2.34 -19.31 , 14.63 NA -18.01 , 15.25 C-01b -13.8 -755.9 , 728.4 NA -13.08 , 13.83 C-01c -0.48 -3.20 , 2.45 NA -12.37 , 11.78 C-02 1.80 -2.49 , 6.08 NA -11.93 , 13.35 C-03 1.04 -0.54 , 1.55 0.57, 2.66 0.49 , 2.26

C-04a 0.87 0.15 , 1.61 NA -1.01 , 3.11 C-04b 0.82 0.16 , 1.48 NA -0.66 , 2.63 C-03kov 1.30 0.62 , 1.97 0.79, 4.20 0.28 , 2.91


Çizelge 4.1.9�da sonlanõm değişkenlerinin kesikli olmasõ durumunda yine en iyi sonuçlar

C-03 veri seti için elde edilmiştir. Sonlanõm değişkenlerinin kesikli olmasõ durumunda elde

edilen RE ile ilgili güven aralõklarõ (RE=1.04, %95 Bootstrap GA 0.49,2.26)) bulunmuştur.

51

44..22 MMeettaa--AAnnaalliittiikk YYaakkllaaşşõõmm

4.2.1 Simülasyon Çalõşmasõ

Meta-analitik yaklaşõmõn bulgularõnõ incelemeden önce, iki aşamalõ yöntemin geçerliliği

ile ilgili simülasyon sonuçlarõnõ incelemek uygun olacaktõr. Daha önce sözü edilen rasgele

etkiler modeli kullanõlarak yapõlan simülasyondan elde edilen sonuçlar bize bu yaklaşõmõn

uygunluğu hakkõnda bilgi verebilecektir.

SijijiijSisijij ZaZmZS εαµ ++++=| (22)

TijijiijTiTijij ZbZmZT εβµ ++++=| (23)

Simülasyon model (22) ve (23) kullanõlarak yapõlmõştõr. Parametre tahmin edicileri meta-

analitik yaklaşõm ile elde edilmiş olup Çizelge 4.2.1�de gösterilmiştir.

Çizelge 4.2.1 Model (22) ve (23) da gösterilen Rastgele etkiler için elde edilen simülasyon sonuçlarõ.

Parametre Gerçek

değeri

Tahmin edicisi

Ortalama Std.Sap

µT 20 20.03 0.14

µS 15 14.99 0.15

β 1.8 1.81 0.16

α 1.3 1.29 0.16

Corr(εT ,εS) 0.8 0.799 0.01

Cor(mT,mS) 0.3 0.318 0.13

Cor(a,b) 0.9 0.896 0.028 εT ,εS, mT,mS,a,b~N(0,1)

Simülasyon uygulamasõnda 1000 bireyli ve 50 merkezli veri seti için 100 tekrar

çalõşõlmõştõr. Çizelgeden de görüldüğü gibi, iki aşamalõ yöntem ile elde edilen değerler

gerçek değerlere çok yakõn olmaktadõr.

52

4.2.2 Her İki Sonlanõm Değişkeninin Sürekli Olmasõ Durumu

Her iki sonlanõm değişkeninin sürekli olmasõ durumu en kolay anlaşõlanõdõr. Meta-

analitik yaklaşõmõ önce bu durum için incelemek daha doğru olacaktõr. Bu nedenle gerçekte

sansürlü zaman değişkenleri olan yaşam süresi ve nükse kadar geçen süreyi sadece

uygulama amacõyla normal dağõlõmlõ varsayarak meta-analitik yaklaşõm uygulanmõştõr.

Daha önce belirtildiği gibi R2Trial; vekil sonlanõm değişkeni ve gerçek sonlanõm

değişkeni için, merkezler bazõnda elde edilen tedavinin katsayõlarõna uygulanan regresyon

analizindeki R2dir. Buna benzer şekilde diğer kriterimiz R2indiv model (22) ve (23)�deki

hata terimlerine uygulanan regresyon analizinde elde edilen R2 dir. Veri setleri için elde

edilen sonuçlar Çizelge 4.2.2�de verilmiştir. R2Trial ve R2

indiv hesaplanmasõnda kullanõlan

değerlerin ikili dağõlõmõ Şekil 4.2.1�de gösterilmektedir

Çizelge 4.2.2 Yaşam süresi için nüks süresinin VS özelliğinin belirlenmesinde R2 kriteri lineer regresyon.

R2Trial Bootstrap GA a R2

indiv Bootstrap GA a R2Trial** Bootstrap GA a

C-01 0.856 0.732 , 0.940 0.930 0.895 , 0.952 0.887 0.796 , 0.942

C-02 0.779 0.525 , 0.915 0.859 0.792 , 0.888 0.812 0.582 , 0.928

C-03 0.830 0.687 , 0.913 0.861 0.825 , 0.893 0.852 0.740 , 0.917

C-04 0.821 0.685 , 0.892 0.846 0.818 , 0.869 0.839 0.728 , 0.899

C-03kov 0.800 0.562 , 0.872 0.846 0.898 , 0.952 0.803 0.668 , 0.885 a 10 000 replikasyon ** orjinden

Yaşam süresi ve nükse kadar geçen sürenin sürekli değişkenler olduğu varsayõlarak

uygulanan linear regresyon analizinde elde edilen R2 değerleri Çizelge 4.2.2�de verilmiştir.

C-01 için R2Trial=0.856, %95 Bootstrap GA(0.732, 0.940), R2

indiv=0.930, %95 Bootstrap

GA(0.895, 0.952) bulunmuştur. Eğer değişkenlerimiz gerçekten sürekli olsaydõ bu durumda

vekil sonlanõm değişkenimizin geçerli olduğunu söyleyebilmek mümkün olacaktõ.

53

C01

ErrorT

Erro

rS

-1000 0 1000

-100

00

1000

2000

C02

ErrorT

Erro

rS

-1000 -500 0 500

-500

050

0

C03

ErrorT

Err

orS

-800 -600 -400 -200 0 200 400

-800

-600

-400

-200

020

040

0

C04

ErrorT

Erro

rS

-600 -400 -200 0 200 400

-600

-400

-200

020

040

0

Şekil 4.2.1 İki aşamalõ yaklaşõmõ ile VS (S) ve GS (T) değişkenleri için Lineer regresyon ile elde edilen hata terimleri ve parametre tahmin edicileri. Buradan R2

indiv ve R2trial kriterlerinin hesaplandõğõ verilerinin nasõl bir

dağõlõm gösterdiği anlaşõlmaktadõr

-300 -100 100 300 500Beta

C02

-400

-200

0

200

400

Alfa

-600 -400 -200 0 200 400Beta

C03

-600

-400

-200

0

200

400

Alfa

-600 -100 400 900

C01

Alfa

-500

-100

300

700

Beta

-300 -200 -100 0 100 200 300Beta

C04

-400

-200

0

200

400

Alfa

54

4.2.3 Her İki Değişkenin Sansürlü Zaman Değişkeni Olmasõ Durumu

Çizelge 4.2.3�de her iki sonlanõm değişkenimizin de sansürlü olduğunu göz önüne alarak

(6) ve (7) ile gösterilen modeller için �Cox Proportional Hazard� regresyonu uygulanmõştõr.

Bu yol ile, her bir veri seti için α ve β değerleri elde edilmiştir. α ve β arasõndaki korelasyon

�Jackknife� yöntemiyle elde edilmiştir.

Çizelge 4.2.3 Cox regresyon analizinde, tedavinin nüksüz sağ kalõm (VS) ve Yaşam süresi (GS) için parametre tahmin edicileri.

Model-1: Sadece Tedavi modelde Model-2: Tedavi + Pozitif Nod sayõsõ

β� ± SE α� ± SE Cor(β,α) β� ± SE α� ± SE Cor(β,α)

C-01 -0.042 ±0.040 0.051±0.051 0.730 -0.065±0.041 0.026±0.053 0.740

C-02 -0.092±0.056 -0.063±0.070 0.618 -0.087±0.057 -0.091±0.071 0.615

C-03 -0.186±0.051 0.0003 -0.163±0.053 0.002 0.826 -0.169±0.051 0.001 -0.141±0.054 0.009 0.826

C-04 -0.070±0.040 -0.088±0.043 0.04 0.815 -0.065±0.040 -0.088±0.043 0.04 0.815

C-03 ve C-04 veri setlerinde üst simge olarak yazõlõ bulunan değerler p değerleridir. Diğer veri setlerinde

p>0.05 bulunmuştur.

Çizelge 4.2.3 Cox regresyon analizinde, tedavinin nüksüz sağ kalõm (VS) ve Yaşam süresi

(GS) için parametre tahmin edicilerini iki farklõ model için göstermektedir. Buradan elde

edilen değerlere ile PE, RE kriterleri hesaplanacaktõr.

Burada C-01 veri seti için elde edilen parametre tahmin edicilerinin işaretlerinin

farklõ olduğu dikkati çekmektedir. Bunun nedeni karşõlaştõrõlan tedaviler arasõndaki

farklõlõğõn çok az olmasõdõr.

55

4.2.3.1 Sansürlü Zaman Değişkeni İçin RE

Sansürlü zaman değişkenlere uygulamasõ sonucu elde edilen değerler Çizelge

4.2.3�de ve buradan elde edilen RE kriteri ile ilgili GA Çizelge 4.2.4�de verilmiştir.

Çizelge 4.2.4 RE için Delta, Fieller ve Bootstrap yöntemleriyle elde edilen güven aralõklarõ

Model-1: Sadece Tedavi Modelde

Gözlenen Delta %95GA Fieller2 %95GA Bootstrap %95GA a

C-01 -1.18 -3.75 , 2.11 NA -17.06 , 16.76 C-02 1.49 -1.50 , 3.98 NA -8.92 , 10.08 C-03 1.15 0.73 , 1.55 0.79 , 1.96 0.79 , 2.01 C-04 0.76 0.28 , 1.25 -0.63 , 3.05 -0.25 , 1.67

Model-2: Tedavi + Pnod Modelde C-01 -3.15 -14.95 , 9.95 NA -20.78 , 20.07 C-02 0.95 -0.24 , 2.15 NA -5.87 , 7.58 C-03 1.20 0.69 , 1.71 0.80 , 2.68 0.74 , 2.67 C-04 0.74 0.22 , 1.25 -1.28 , 2.33 -0.45 , 2.01


Çizelge 4.2.3 kulanõlarak elde edilmiş olan Çizelge 4.2.4�de model-1 ve model-2

için RE hesaplanmõştõr. Burada yine en dar Bootstrap GA ve RE değeri 1�e en yakõn olan

sonuçlar C-03 veri setinde gözlenmiştir. Çizelge 4.2.3�de elde edilmiş olan β� , α� ve RE

kriteri için Bootstrap dağõlõmlarõ Şekil 4.2.2 ve Şekil 4.2.3�de gösterilmektedir.

56

C 01

alfa

beta

-0.1 0.0 0.1 0.2

-0.2

0-0

.15

-0.1

0-0

.05

0.0

0.05

0.10

t rt

C 01

trt

-30 -24 -18 -12 -6 0 6 12 18 24 30

010

0020

0030

0040

0050

00

B e ta / A lfa C02

trt

alfa

beta

-0.3 -0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2

-0.2

-0.1

0.0

0.1

C02

trt

-20 -16 -12 -8 -4 0 4 8 12 16 20

050

010

0015

0020

0025

0030

00

Beta / Alfa

C03

trt

alfa

beta

-0.3 -0.2 -0.1 0.0

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

C03

trt

0.0 0 .3 0.6 0.9 1.2 1.5 1.8 2.1 2.4 2.7 3.0

020

040

060

080

0

Beta /Alfa

C04

trt

alfa

beta

-0.25 -0.20 -0.15 -0.10 -0.05 0.0 0.05

-0.2

0-0

.15

-0.1

0-0

.05

0.0

0.05

0.10

C04

trt

-1.50 -1 .05 -0.60 -0.15 0.30 0.75 1.20 1.65 2.10 2.55

050

010

0015

00

Be ta / Alfa

Şekil 4.2.2 Model-1 için Bootstrap ile elde edilen (Beta, Alfa) ve (Beta/Alfa) dağõlõmlarõ.

57

alfa

beta

-0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2

-0.2

0-0

.15

-0.1

0-0

.05

0.0

0.05

0.10

C 01

-30 -26 - 22 -18 -14 -10 -6 -2 2 6 10 14 18 22 26 30

010

0020

0030

0040

00

B e ta / A lfa

C 01

alfa

beta

-0.4 -0.3 -0.2 -0.1 0.0 0.1 0.2

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

0.1

C 0 2 C 0 2

-1 5 -1 3 -1 1 -9 -7 -5 - 3 -1 1 3 5 7 9 1 1 1 3 1 50

500

1000

1500

2000

2500

3000

B e ta / A lf a

C 03

alfa

beta

-0.3 -0.2 -0.1 0.0 0.1

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

C 03

0.0 0 .4 0 .8 1 .2 1 .6 2 .0 2 .4 2 .8 3 .2 3 .6 4 .0

050

010

0015

00

B e ta / A lfa

C04

alfa

beta

-0.2 -0.1 0.0 0.1

-0.2

-0.1

0.0

0.1

C04

-2.0 -1.4 -0.8 -0.2 0.4 1.0 1.6 2.2 2 .8 3.4 4.0

020

040

060

080

010

0012

0014

00

Beta / A lfa

Şekil 4.2.3 Model-2 için Bootstrap ile elde edilen (Beta, Alfa) ve (Beta/Alfa) dağõlõmlarõ.

58

4.2.3.2 Sansürlü Zaman Değişkeni İçin Meta-analitik Yaklaşõm ile R2trial

Her iki sonlanõm değişkenin sansürlü zaman değişkeni olduğu göz önüne alõnarak,

merkezler için elde edilen β� ve α� kullanõlarak hesaplanan R2trial değerleri Çizelge

4.2.5�de verilmiştir. Burada yine en yüksek değer C-03 veri seti için elde edilmiştir 0.761

(0.550-0.872). Bu değere bakarak nükse kadar geçen sürenin yaşam süresi için orta -iyi

ölçekli bir vekil sonlanõm olduğunu söylemek mümkündür. Modele, ilave değişken (Pnod)

alõnmasõnõn merkezlerde bulunan kişi sayõsõnõn az olmasõndan dolayõ, R2trial değerlerinde

düşmelere neden olduğu gözlenmiştir. Veri setleri için merkezler bazõnda elde edilen

β� ve α� değerlerinin nokta grafikleri Şekil 4.2.4 ile Şekil 4.2.11 arasõnda

gösterilmektedir.

Çizelge 4.2.5 Cox regresyon analizi ile, nüks süresi(VS) ve Yaşam süresi (GS) için R2trial kriteri ve ilgili

Bootstrap GA.

Model Tedavi Tedavi+Pnod

R2trial %95(GA) R2

trial %95(GA)

C-01 0.641 (0.432-0.782) 0.619 (0.254-0.796)

C-02 0.223 (0.008-0.503) 0.156 (0.000-0.372)

C-03 0.761 (0.550-0.872) 0.673 (0.446-0.852)

C-04 0.560 (0.404-0.687) 0.474 (0.333-0.625)

*Çizelge de verilen güven aralõğõ 1000 lik bootstrap uygulanarak elde edilmiştir.

59

-1.6 -1.1 -0.6 -0.1 0.4 0.9 1.4beta

C01

-2

-1

0

1

2

alfa

Sadece Tedavi

Şekil 4.2.4 C-01�de model-1 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ


-2 -1 0 1 2 3 4beta

C01

-2

0

2

4

alfa

Tedavi+Pnod

60



-0.95 -0.70 -0.45 -0.20 0.05 0.30 0.55beta

C02

-3

-2

-1

0

1

2

alfa

Sadece Tedavi

-2 -1 0 1 2 3 beta

C02

-8

-6

-4

-2

0

2

alfa

Tedavi+Pnod

61



-2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5beta

C03

-2

-1

0

1

alfa

Sadece Tedavi

-6 -4 -2 0 2beta

C03

-4

-3

-2

-1

0

1

2

alfa

Tedavi+Pnod

62

Şekil 4.2.10 C-04�de model-1 için tedavinin VS ve GS üzerine etkilerinin merkezdeki hasta sayõsõna göre dağõlõmõ.


-4 -3 -2 -1 0 1 2beta

C04

-4

-3

-2

-1

0

1

2

alfa

Tedavi+Pnod

-1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5beta

C04

-3

-2

-1

0

1

2

alfa

Sadece Tedavi

63

4.2.3.3 Sansürlü Zaman Değişkeni İçin Meta-analitik Yaklaşõm ile R2indiv

Sonlanõm değişkenlerinin sansürlü zaman değişkenleri olmasõ nedeniyle R2indiv,

Copula yaklaşõmõyla belirlenmiştir. Bu nedenle uygulanan �Cox- Proportional Hazard�

analizinde elde edilen birikimli sağ kalõm değerleri arasõndaki ilişkiyi kullanarak R2indiv

hesaplanmalõdõr. Ancak elde edilen orijinal dağõlõmõn kendisinin mi yoksa, onun Ampirik

dağõlõmõnõn mõ kullanõlmasõnõn daha uygun olduğunu göstermek amacõyla her iki dağõlõm

için uyum iyiliği(GOF) testleri uygulanmõştõr. R2indiv değerlerinin, modelde açõklayõcõ

değişken sayõlarõna bağlõ olarak da nasõl değiştiğini görmek amacõyla her veri seti için 6

farklõ �Cox Proportional Hazard� modeli uygulanmõştõr. Bunlar sõrasõyla;

0. Modelde hiç açõklayõcõ değişken yok

1. Modelde sadece tedavi var

2. Modelde tedavinin yanõnda Pnod

3. Modelde tedavinin yanõnda Dukes

4. Modelde tedavinin yanõnda Pnod ve Dukes

5. Modelde tedavinin yanõnda Pnod, Dukes, Cins ve Yaş�dõr.

Her veri setine uygulanan bu modeller sonucunda elde edilen birikimli sağ

kalõmlarõn orijinal ve ampirik dağõlõmlarõnõn nokta grafikleri Şekil 4.2.12�den 4.2.19�a

kadar gösterilmektedir.

Her model için ampirik ve orjinal dağõlõmlar kullanõlarak likelihood ve

Genest&Rivest yöntemleriyle Kendall τ değeri elde edilmiştir. Elde edilen Kendall τ�nun

Clayton ve Hougaard Copula�larõna uyum iyiliği testleri uygulanmõştõr. Uyum iyiliği

testlerinde Komogrov-Simirnow testi kullanõlmõştõr. Kendall τ değerleri ve uyum iyiliği test

sonuçlarõ Çizelge 4.2.6 - 4.2.9�da verilmiştir. Çizelgeler(4.2.6-4.2.9) incelendiğinde

ampirik dağõlõm kullanõlarak elde edilen uyum iyiliği test sonuçlarõnõn daha iyi olduğu

gözlenmiştir. Likelihood yöntemiyle orijinal dağõlõm için Hougaard Copula�sõnda

singularity sorunu gözlenmiştir.

64

0.6 0.7 0.8 0.9 1.0

Cumulative Diseasefree Survival Probability

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity

C01 modelde açõklayõcõ değişken yok

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0

Amp(Cumulative Diseasefree Survival Probability)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)


0.6 0.7 0.8 0.9 1.0


0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity

C01 sadece Tedavi

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Amp(

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity)

C01 sadece Tedavi

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity

C01 Tedavi+Pnod

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)

C01 Tedavi+Pnod

sol=orijinal, sağ=Ampirik dağõlõm

Şekil 4.2.12 C-01 veri setine uygulanan 0, 1 ve 2 numaralõ modeller için elde edilen birikimli sağ kalõm ve nüksüz sağ kalõm dağõlõmõ.

65

0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0


0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity

C1 Tedavi+dukes

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)

C01 Tedavi+dukes

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity

C01 Tedavi+Pnod+Dukes

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)


0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity

C01 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+Yas

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)




66

Çiz

elge

4.2

.6 C

-01

veri

seti

için

iki s

onla

nõm

değ

işke

ni a

rasõn

daki

iliş

kini

n be

lirle

nmes

inde

, Lik

elih

ood

ve G

enes

t&Ri

vest

tahm

in y

önte

mle

rinin

orij

inal

-am

pirik

dağõlõ

mla

r kul

lanõ

lara

k el

de e

dile

n α�

tahm

in e

dici

nin

Cla

yton

ve

Hou

gaar

d co

pula

mod

elle

rinde

karşõlõk

gel

en K

enda

ll τ(

Tau)

değ

erle

ri ve

uy

um iy

iliği

test

sonu

çlarõ .

Mod

el

0 1

2 3

4 5

Lik

elih

ood

Tau

p

Tau

p

Tau

p

Tau

p

Tau

p

Tau

p

C

lay1

0.51

4 *

0.51

3 *

0.50

2 *

0.50

6 *

0.50

0 *

0.47

9 *

C

lay2

0.71

3 0.

023

0.41

7 2x

10-6

0.58

4 0.

005

0.45

7 6x

10-5

0.54

5 3x

10-5

0.47

6 6x

10-4

H

oug1

0.59

0 *

0.58

8 *

0.57

0 *

0.53

6 *

0.53

4 *

0.51

4 *

H

oug2

0.82

4 0.

001

0.70

1 3x

10-5

0.70

8 0.

030

0.64

8 0.

001

0.64

8 1x

10-4

0.60

2 0.

003

Gen

est&

Riv

est

C

lay1

0.83

8 *

0.70

6 *

0.66

1 *

0.62

2 *

0.59

2 *

0.56

3 *

C

lay2

� 0.

020

� *

� 5x

10-4

� 1x

10-5

� 2x

10-6

� 1x

10-5

H

oug1

� *

� *

� *

� *

� *

� *

H

oug2

� 0.

003

� 2x

10-5

� 0.

116

� 5x

10-4

� 0.

003

� 0.

012

1

Orij

inal

dağõlõ

m,

2

A

mpi

rik d

ağõlõ

m,

xx

sin

gula

rity

soru

nu v

ar ,

*

p

<3x1

0-7

. 0-

> m

odel

de a

çõkl

ayõcõ d

eğiş

ken

yok

1-

> sa

dece

Ted

avi

2-

> Te

davi

+Pno

d 3->

Ted

avi+

Duk

es

4-

>Ted

avi+

Pnod

+Duk

es

5->

Teda

vi+P

nod+

Duk

es+C

ins+

Yas

67

0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00


0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity


0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)


0.7 0.8 0.9 1.0


0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity

C02 sadece Tedavi

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)

C02 sadece Tedavi

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity

C02 Tedavi+Pnod

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)

C02 Tedavi+Pnod



68

. 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0


0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity

C02 Tedavi+dukes

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Amp(

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity)

C02 Tedavi+dukes

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Amp(

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity)


0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity

C02 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+yas

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)

C02 Tedavi+Pnod+Dukes+Cins+yas



69

Çiz

elge

4.2

.7 C

-02

veri

seti

için

iki s

onla

nõm

değ

işke

ni a

rasõn

daki

iliş

kini

n be

lirle

nmes

inde

, Lik

elih

ood

ve G

enes

t&R

ives

t tah

min

yön

tem

lerin

in o

rijin

al-

ampi

rik d

ağõlõ

mla

r kul

lanõ

lara

k el

de e

dile

n α�

tahm

in e

dici

nin

Cla

yton

ve

Hou

gaar

d co

pula

mod

elle

rinde

karşõlõk

gel

en K

enda

ll τ d

eğer

leri

ve u

yum

iy

iliği

test

sonu

çlarõ .

Mod

el

0 1

2 3

4 5

Lik

elih

ood

Tau

p

Tau

p

Tau

p

Tau

p

Tau

p

Tau

p

C

lay1

0.69

5 *

0.69

3 *

0.68

0 *

0.67

8 *

0.67

2 *

0.59

3 *

C

lay2

0.71

1 0.

006

0.71

3 0.

084

0.65

4 0.

247

0.69

9 0.

071

0.68

2 0.

116

0.47

9 0.

082

H

oug1

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

H

oug2

0.76

3 1x

10-4

0.78

5 0.

094

0.73

2 0.

391

0.69

8 0.

011

0.69

4 0.

042

0.57

8 0.

328

Gen

est&

Riv

est

C

lay1

0.74

9 *

0.74

3 *

0.68

1 *

0.66

3 *

0.65

7 *

0.53

9 *

C

lay2

� 0.

002

� 0.

041

� 0.

171

� 0.

172

� 0.

192

� 0.

146

H

oug1

� *

� *

� *

� *

� *

� *

H

oug2

� 1x

10-4

� 0.

074

� 0.

436

� 0.

007

� 0.

019

� 0.

227

1 Orij

inal

dağõlõ

m,

2 Am

pirik

dağõlõ

m,

xxx

singu

larit

y so

runu

var

, *

p=3x

10-7

.

0->

mod

elde

açõ

klayõcõ d

eğiş

ken

yok

1-

> sa

dece

Ted

avi

2->

Teda

vi+P

nod3

-> T

edav

i+D

ukes

4->T

edav

i+Pn

od+D

ukes

5-

> Te

davi

+Pno

d+D

ukes

+Cin

s+Y

as

70

0.7 0.8 0.9 1.0


0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity


0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Amp(

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity)


0.6 0.7 0.8 0.9 1.0


0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity

C03 sadece Tedavi

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)

C03 sadece Tedavi

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity

C03 Tedavi+Pnod

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)

C03 Tedavi+Pnod



71

0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0


0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity

C03 Tedavi+dukes

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)

C03 Tedavi+dukes

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)


0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)




72

Çiz

elge

4.2

.8 C

-03

veri

seti

için

iki s

onla

nõm

değ

işke

ni a

rasõn

daki

iliş

kini

n be

lirle

nmes

inde

, Lik

elih

ood

ve G

enes

t&R

ives

t tah

min

yön

tem

lerin

in o

rijin

al-

ampi

rik d

ağõlõ

mla

r kul

lanõ

lara

k el

de e

dile

n α�

tahm

in e

dici

nin

Cla

yton

ve

Hou

gaar

d co

pula

mod

elle

rinde

karşõlõk

gel

en K

enda

ll τ d

eğer

leri

ve u

yum

iy

iliği

test

sonu

çlarõ .

Mod

el

0 1

2 3

4 5

Lik

elih

ood

Tau

p

Tau

p

Tau

p

Tau

p

Tau

p

Tau

p

C

lay1

0.93

5 *

0.93

4 *

0.93

2 *

0.93

0 *

0.92

8 *

0.91

4 *

C

lay2

0.76

8 *

0.84

5 0.

007

0.86

6 0.

201

0.84

7 0.

072

0.88

0 0.

127

0.78

7 0.

618

H

oug1

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

H

oug2

0.78

9 *

0.79

3 4x

10-5

0.76

9 0.

322

0.76

0 0.

022

0.75

7 0.

199

0.72

8 0.

464

Gen

est&

Riv

est

C

lay1

0.77

8 *

0.79

6 *

0.78

3 *

0.77

6 *

0.77

9 *

0.74

3 *

C

lay2

� *

� 0.

003

� 0.

792

� 0.

413

� 0.

760

� 0.

928

H

oug1

� *

� *

� *

� *

� *

� *

H

oug2

� *

� 4x

10-5

� 0.

395

� 0.

030

� 0.

213

� 0.

420

1 Orij

inal

dağõlõ

m,

2 Am

pirik

dağõlõ

m,

xxx

singu

larit

y so

runu

var

, *p

=3x1

0-7

. 0-

> m

odel

de a

çõkl

ayõcõ d

eğiş

ken

yok

1-

> sa

dece

Ted

avi

2->

Teda

vi+P

nod3

-> T

edav

i+D

ukes

4->T

edav

i+Pn

od+D

ukes

5-

> Te

davi

+Pno

d+D

ukes

+Cin

s+Y

as

73

0.70 0.75 0.80 0.85 0.90 0.95 1.00


0.7

0.8

0.9

1.0

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity


0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)


0.7 0.8 0.9 1.0


0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity

C4 sadece Tedavi

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Amp(

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity)

C04 sadece Tedavi

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity

C04 Tedavi+Pnod

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Amp(

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity)

C04 Tedavi+Pnod



74

0.6 0.7 0.8 0.9 1.0


0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity

C04 Tedavi+dukes

0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Am

p(C

umul

ativ

e S

urvi

val P

roba

bilit

y)

C4 Tedavi+dukes

0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Surv

ival

Pro

babi

lity


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Amp(

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity)


0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity


0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0


0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Amp(

Cum

ulat

ive

Sur

viva

l Pro

babi

lity)




75

Çiz

elge

4.2

.9 C

-04

veri

seti

için

iki s

onla

nõm

değ

işke

ni a

rasõn

daki

iliş

kini

n be

lirle

nmes

inde

, Lik

elih

ood

ve G

enes

t&Ri

vest

tahm

in y

önte

mle

rinin

orij

inal

-am

pirik

dağõlõ

mla

r kul

lanõ

lara

k el

de e

dile

n α�

tahm

in e

dici

nin

Cla

yton

ve

Hou

gaar

d co

pula

mod

elle

rinde

karşõlõk

gel

en K

enda

ll τ d

eğer

leri

ve u

yum

iy

iliği

test

sonu

çlarõ .

Mod

el

0 1

2 3

4 5

Lik

elih

ood

Tau

p

Tau

p

Tau

p

Tau

p

Tau

p

Tau

p

C

lay1

0.93

5 *

0.93

5 *

0.93

5 *

0.93

4 *

0.93

4 *

0.91

5 *

C

lay2

0.62

6 *

0.72

8 5x

10-4

0.83

4 4x

10-5

0.81

0 0.

013

0.86

9 0.

001

0.66

8 *

H

oug1

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

xx

H

oug2

0.78

0 *

0.78

8 1x

10-4

0.77

4 0.

002

0.78

4 0.

001

0.77

7 0.

003

0.68

3 *

Gen

est&

Riv

est

C

lay1

0.78

2 *

0.78

2 *

0.76

4 *

0.79

6 *

0.78

2 *

0.66

0 *

C

lay2

� *

� 5x

10-5

� 7x

10-4

� 0.

021

� 0.

029

� *

H

oug1

� *

� *

� *

� *

� *

� *

H

oug2

�

� 6x

10-5

� 0.

003

� 0.

003

� 0.

004

� *

1 Orij

inal

dağõlõ

m,

2 Am

pirik

dağõlõ

m,

xxx

singu

larit

y so

runu

var

, *p

=3x1

0-7

0-

> m

odel

de a

çõkl

ayõcõ d

eğiş

ken

yok

1-

> sa

dece

Ted

avi

2->

Teda

vi+P

nod

3->

Teda

vi+D

ukes

4->T

edav

i+Pn

od+D

ukes

5-

> Te

davi

+Pno

d+D

ukes

+Cin

s+Y

as

76

4.2.3.4 Uygun Copula�nõn Belirlenmesi Ve R2indiv Kriterine Göre Vekil Sonlanõmõm

Geçerliliği

Bir önceki bölümde ampirik dağõlõmõn kullanõlmasõyla daha iyi sonuçlar elde

edildiği gösterilmiştir. Ancak artõk hangi Copula�nõn ve hangi yaklaşõmõn daha uygun

olduğu belirlenmelidir. Her model için elde edilen değerin GA�larõnõnda belirlenmesi

gerekmektedir. Bu amaçla �Bootstrap� yöntemi uygulanmõştõr. Burada incelenen Kendall τ

değeri daha önce kullandõğõmõz R2indiv kriteri yerine geçmektedir. Uyum iyiliği (GOF) testi

sonunda elde edilen p-değerleri ve güven aralõklarõ incelenerek en uygun tahmin yöntemi

(Likelihood, Genest&Rivest), Copula ve en uygun model belirlenmiştir.

Çizelge 4.2.10�da C-01 veri seti için elde edilen sonuçlar incelendiğinde model-2�de

Genest&Rivest yöntemiyle hesaplanan Kendall τ değeri 0.699, %95 GA (0.607-0.745) dir.

Uyum iyiliği test sonucu p-değeri 0.315, %95 GA (0.005-0.568) olarak elde edilmiştir. Bu

değerler kullanõlarak elde edilen Hougaard Copula Şekil 4.2.20�de gösterilmiştir.

77

Çizelge 4.2.10 C-01 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ.

M Copula Yön. Tau

Gözlenen Tau

(Bootstrap) p

Gözlenen p

(Bootstrap) L 0.712 0.660 (0.564, 0.817) 0.023 0.003 (7x10-7, 0.023 )

Clayton G 0.838 0.810 (0.749, 0.846) 0.019 0.007 (3x10-7, 0.037)

L 0.824 0.806 (0.795, 0.850) 0.001 4x10-4 (3x10-7, 0.003) 0

Hougaard G 0.838 0.810 (0.749, 0.845) 0.002 5x10-4 (3x10-7, 0.004)

L 0.417 0.478 (0.387, 0.713) 2x10-6 0.004 (3x10-7, 0.052) Clayton

G 0.706 0.717 (0.642, 0.835) 3x10-7 0.004 (3x10-7, 0.059)

L 0.701 0.720 (0.655, 0.821) 3x10-5 0.005 (3x10-7, 0.053) 1

Hougaard G 0.706 0.717 (0.642, 0.835) 2x10-5 0.006 (3x10-7, 0.054)

L 0.540 0.552 (0.461, 0.623) 0.003 0.003 (2x10-5, 0.019) Clayton

G 0.699 0.676 (0.607, 0.745) 5x10-4 0.003 (6x10-7, 0.024)

L* 0.731 0.715 (0.664, 0.766) 0.155 0.085 (7x10-4, 0.465) 2

Hougaard G* 0.699 0.676 (0.607, 0.745) 0.315 0.160 (5x10-3, 0.568)

L 0.457 0.509 (0.428, 0.641) 6x10-5 0.001 (3x10-7, 0.037) Clayton

G 0.623 0.631 (0.573, 0.700) 8x10-6 2x10-4 (3x10-7, 0.003)

L 0.648 0.656 (0.603, 0.713) 0.001 0.003 (3x10-7, 0.037) 3

Hougaard G 0.623 0.631 (0.573, 0.700) 5x10-4 0.004 (3x10-7, 0.003)

L 0.517 0.525 (0.457, 0.586) 8x10-4 8x10-4 (5x10-6, 0.005) Clayton

G 0.611 0.601 (0.535, 0.663) 2x10-6 1x10-4 (4x10-7, 0.001)

L 0.655 0.645 (0.594, 0.693) 1x10-4 0.005 (8x10-6, 0.033) 4

Hougaard G 0.611 0.601 (0.535, 0.663) 0.002 0.017 (3x10-5, 0.099)

L 0.468 0.463 (0.399, 0.527) 3x10-4 6x10-4 (6x10-6, 0.004) Clayton

G 0.588 0.560 (0.478, 0.628) 2x10-5 1x10-6 (3x10-7, 0.004)

L 0.613 0.594 (0.526, 0.654) 0.008 0.035 (2x10-4, 0.183) 5

Hougaard G 0.588 0.560 (0.478, 0.628) 0.025 0.091 (0.018, 0.380)

Likelihood L Shih&Louis ve nonparametrik G Genest&Rivest yöntemi

78

Şekil 4.2.20 C-01 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 2�de Hougaard copulasõ

79

C-02 veri seti için elde edilen sonuçlar Çizelge 4.2.11�de incelendiğinde birden

fazla modelin uygun bulunduğu gözlenmektedir. Model-1�de her iki Copula için likelihood

yöntemi daha iyi sonuçlar verirken, model-2 için Genest&Rivest yöntemi daha iyi sonuçlar

verdiği gözlenmiştir.

Çizelge 4.2.11 C-02 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ.

M Copula Yön. Tau

Gözlenen Tau

(Bootstrap) p

Gözlenen p

(Bootstrap) L 0.711 0.635 (0.489, 0.736) 0.006 0.001 (3x10-7, 0.009)

Clayton G 0.749 0. 693 (0.566, 0.768) 0.002 8x10-4 (3x10-7, 0.006)

L 0.763 0. 739 (0.666, 0.795) 1x10-4 6x10-5 (3x10-7, 3x10-4) 0

Hougaard G 0.749 0. 693 (0.566, 0.768) 9x10-5 3x10-5 (3x10-7, 6x10-4)

L 0.731 0.598 (0.361, 0.775) 0.084 0. 027 (3x10-7, 0.172) Clayton G 0.742 0. 668 (0.494, 0.768) 0.041 0. 029 (3x10-7, 0.178)

L 0.785 0. 720 (0.579, 0.794) 0.094 0. 017 (3x10-7, 0.126) 1

Hougaard G 0.743 0. 668 (0.494, 0.768) 0.074 0. 012 (3x10-7, 0.099)

L 0.654 0.629 (0.509, 0.721) 0.247 0.059 (1x10-5, 0.231) Clayton G 0.681 0.649 (0.558, 0.709) 0.171 0.064 (2x10-6, 0.252)

L 0.732 0.703 (0.637, 0.753) 0.391 0.129 (7x10-5, 0.487) 2

Hougaard G 0.681 0.649 (0.578, 0.709) 0.437 0.143 (5x10-4, 0.525)

L 0.699 0.639 (0.476, 0.741) 0.071 0.030 (1x10-5, 0.137) Clayton G 0.663 0.629 (0.526, 0.701) 0.172 0.045 (8x10-6, 0.202)

L 0.698 0.674 (0.596, 0.736) 0.011 0.015 (4x10-7, 0.097) 3

Hougaard G 0.663 0.629 (0.526, 0.701) 0.007 0.011 (3x10-7, 0.085)

L 0.682 0.651 (0.557, 0.732) 0.116 0.048 (3x10-5, 0.231) Clayton G 0.657 0.630 (0.545, 0.697) 0.192 0.064 (1x10-4, 0.255)

L 0.694 0.673 (0.606, 0.730) 0.042 0.035 (2x10-6, 0.233) 4

Hougaard G 0.657 0.630 (0.545, 0.697) 0.019 0.032 (4x10-7, 0.238)

L 0.479 0.466 (0.386, 0.559) 0.082 0.057 (0.001, 0.202) Clayton G 0.539 0.523 (0.407, 0.628) 0.146 0.061 (4x10-4, 0.217 )

L 0.578 0.558 (0.467, 0.645) 0.328 0.231 (6x10-4, 0.751) 5

Hougaard G 0.539 0.523 (0.407, 0.616) 0.227 0.277 (0.002, 0.829)

Likelihood L Shih&Louis ve nonparametrik G Genest& Rivest yöntemi

80

Şekil 4.2.21 C-02 için GOF testi sonucu en uygun model olarak belirlenen model 2�de Hougaard copulasõ

81

C-03 veri seti için, Çizelge 4.2.12�de her iki copulanõn da uyum iyiliği testinde iyi sonuçlar aldõğõ gözlenmiştir. Model-2 ve model-5�de likelihood ve Genest&Rivest yönteminin benzer sonuçlar verdiği gözlenmiştir. Elde edilen Kendall τ değerleri genelde 0.75 ile 0.85 arasõda değişmekte olduğundan hangi Copula�yõ veya modeli şeçersek seçelim yorum değişmeyecektir. Bu durumda nükse kadar gecen sürenin genel yaşam süresi için R2

indiv bazõnda orta-iyi ölçekli bir vekil sonlanõm olduğu söylenebilecektir. Çizelge 4.2.12 C-03 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ.

M Copula Yön. Tau

Gözlenen Tau

(Bootstrap) p

Gözlenen p

(Bootstrap) L 0.768 0.708 (0.551, 0.806) 5x10-7 6x10-7 (5x10-7, 4x10-6)

Clayton G 0.778 0.737 (0.642, 0.786) 7x10-7 9x10-7 (5x10-7, 5x10-6)

L 0.789 0.768 (0.713, 0.804) 3x10-7 3x10-7 (5x10-7, 3x10-7) 0

Hougaard G 0.778 0.737 (0.642, 0.786) 3x10-7 3x10-7 (5x10-7, 3x10-7)

L 0.845 0.775 (0.653, 0.854) 0.006 0.006 (3x10-7, 0.042) Clayton G 0.796 0.771 (0.713, 0.811) 0.006 0.006 (3x10-7, 0.041)

L 0.793 0.778 (0.741, 0.808) 2x10-4 2x10-4 (3x10-7, 0.001) 1

Hougaard G 0.796 0.771 (0.713, 0.811) 2x10-4 2x10-4 (3x10-7, 0.001)

L 0.865 0.837 (0.750, 0.896) 0.201 0.108 (0.002, 0.335) Clayton G 0.783 0.766 (0.723, 0.801) 0.792 0.336 (0.011, 0.716)

L 0.769 0.759 (0.726, 0.792) 0.333 0.181 (0.009, 0.438) 2

Hougaard G 0.783 0.766 (0.723, 0.801) 0.395 0.192 (0.009, 0.466)

L 0.847 0.799 (0.703, 0.862) 0.072 0.057 (3x10-5, 0.264) Clayton G 0.776 0.762 (0.719, 0.798) 0.413 0.087 (3x10-5, 0.353)

L 0.760 0.751 (0.710, 0.791) 0.022 0.005 (1x10-6, 0.037) 3

Hougaard G 0.776 0.762 (0.719, 0.798) 0.030 0.007 (2x10-6, 0.047)

L 0.880 0.845 (0.773, 0.898) 0.127 0.081 (5x10-4, 0.316) Clayton G 0.779 0.763 (0.719, 0.800) 0.760 0.275 (0.007, 0.696)

L 0.757 0.745 (0.700, 0.784) 0.199 0.085 (0.002, 0.293) 4

Hougaard G 0.779 0.763 (0.719, 0.800) 0.213 0.103 (0.003, 0.335)

L 0.787 0.759 (0.673, 0.836) 0.618 0.335 (0.037, 0.717) Clayton G 0.743 0.726 (0.675, 0.770) 0.928 0.521 (0.109, 0.888)

L 0.727 0.714 (0.669, 0.755) 0.464 0.280 (0.035, 0.601) 5

Hougaard G 0.743 0.726 (0.675, 0.770) 0.420 0.280 (0.035, 0.600)


82

Şeki

l 4.2

.22

C-0

3 iç

in G

OF

test

i son

ucu

en u

ygun

mod

el o

lara

k be

lirle

nen

mod

el 5

�de

Cla

yton

ve

Hou

gaar

d co

pula

sõ

83

C-04 veri setinde, her iki Copula için uyum iyiliği testinin iyi sonuçlar vermediği gözlenmiştir(Çizelge 4.2.13). Tüm modeller arasõndan p-değeri en büyük olanõ model-4�de Clayton Copula için Genest&Rivest yöntemi olduğundan (p=0.029) model-4 tercih edilmiştir. Aslõnda herhangi bir Copula ve modelin uygun olmadõğõnõ belirtmek gerekmektedir. Ancak dikkati çeken diğer bir durum ise her model için genelde yüksek Kendall τ değerlerinin elde edilmiş olmasõdõr. Çizelge 4.2.13 C-04 veri seti için oluşturulan modellerdeki Kendall τ değeri, uyum iyiliği testinden elde edilen p değeri ve güven aralõklarõ.

M Copula Yön. Tau

Gözlenen Tau

(Bootstrap) P

Gözlenen P

(Bootstrap) L 0.626 0. 616 (0.500, 0.687) 3x10-7 3x10-7 (3x10-7, 3x10-7)

Clayton G 0.782 0.752 (0.661, 0.787) 3x10-7 3x10-7 (3x10-7, 3x10-7)

L 0.780 0.768 (0.711, 0.794) 3x10-7 3x10-7 (3x10-7, 3x10-7) 0

Hougaard G 0.782 0.752 (0.661, 0.787) 3x10-7 3x10-7 (3x10-7, 3x10-7)

L 0.728 0.670 (0.398, 0.778) 5x10-4 0.002 (3x10-7, 0.001) Clayton G 0.782 0.748 (0.602, 0.796) 6x10-5 5x10-5 (3x10-7, 4x10-4)

L 0.788 0.764 (0.632, 0.805) 1x10-4 7x10-5 (3x10-7, 5x10-4) 1

Hougaard G 0.782 0.748 (0.602, 0.796) 6x10-5 5x10-5 (3x10-7, 2x10-4)

L 0.834 0.827 (0.735, 0.884) 4x10-4 0.001 (3x10-7, 0.009) Clayton G 0.764 0.755 (0.704, 0.789) 7x10-4 0.013 (9x10-6, 0.061)

L 0.774 0.762 (0.721, 0.790) 0.002 0.012 (2x10-6, 0.064) 2

Hougaard G 0.764 0.755 (0.704, 0.789) 0.003 0.012 (2x10-6, 0.067)

L 0.810 0.748 (0.504, 0.843) 0.012 0. 010 (3x10-7, 0.056) Clayton G 0.796 0.778 (0.698, 0.812) 0.020 0.014 (3x10-7, 0.060)

L 0.784 0.768 (0.690, 0.802) 9x10-4 7x10-4 (3x10-7, 0.006) 3

Hougaard G 0.796 0.778 (0.698, 0.812) 0.002 0.001 (3x10-7, 0.010)

L 0.869 0. 849 (0.773, 0.894) 0.001 0.002 (4x10-7, 0.019) Clayton G 0.782 0.771 (0.732, 0.799) 0.029 0.020 (3x10-5, 0.085)

L 0.777 0.768 (0.733, 0.795) 0.003 0.002 (6x10-7, 0.012) 4

Hougaard G 0.782 0.771 (0.732, 0.799) 0.004 0.003 (5x10-7, 0.0117)

L 0.668 0.672 (0.603, 0.750) 1x10-6 0.011 (3x10-7, 0.095) Clayton G 0.660 0.675 (0.610, 0.742) 2x10-6 0.013 (3x10-7, 0.099)

L 0.683 0.690 (0.644, 0.742) 3x10-7 0.004 (3x10-7, 0.041) 5

Hougaard G 0.660 0.675 (0.610, 0.742) 3x10-7 0.004 (3x10-7, 0.047)


84

Şeki

l 4.2

.23

C-0

4 iç

in G

OF

test

i son

ucu

en u

ygun

mod

el o

lara

k be

lirle

nen

mod

el 4

�de

Cla

yton

ve

Hou

gaar

d co

pula

sõ

85

4.2.4 Yeni Bir Araştõrmada Tedavinin Gerçek Etkisinin Vekil Sonlanõm Değişkenince

Tahmin Edilmesi.

Vekil sonlanõm kullanõlmasõnda asõl amaç yeni bir ilacõn etkinliğini daha erken

belirlemektir. Vekil sonlanõm değişkeni kullanarak tedavinin, gerçek sonlanõm değişkeni

üzerine olan etkisinin tahmin edilmesi gerekmektedir. Bu amaçla geçerliliği orta ölçekli

vekil sonlanõm değişkeni olarak saptanan nükse kadar geçen süre kullanõlabilir. Ancak bu

geçerlilik sadece C-03 veri setinde gösterilebilmiştir. Bu nedenle sadece bu veri setinden

yola çõkarak yeni araştõrmalardan elde edilen vekil sonlanõm bilgileriyle tahmin yapõlmaya

çalõşõlmõştõr.

C-03 veri setinde 35 merkezde her iki sonlanõm için, her tedavi grubunda en az 3

kişi ve en az bir olay(ölüm-nüks) gerçekleşmiştir. Bu 35 merkezin dõşõnda kalan 472 kişi,

tek bir merkezmiş gibi alõnmõştõr. Bu 36 merkez için elde edilmiş olan β ve α değerleri

Şekil 4.2.24�de gösterilmektedir. Burada noktalarõn çaplarõ merkezde bulunan kişi sayõsõyla

orantõlõdõr. Bu 36 merkezden elde edilen β ve α için %95 güven aralõklarõ Şekil 4.2.25�de

gösterilmektedir. Burada her iki sonlanõm için elde edilen güven aralõklarõnõn benzer olduğu

gözlenmiştir.

86

Şekil 4.2.24 C-03 veri setinde gerçek sonlanõm (beta) ve vekil sonlanõm (alfa) için tedavinin etkinliği ile ilgli değerlerin nokta grafiği.

87

Mer

kez

123456789

101112131415161718192021222324252627282930313233343536

40-4

Kõrmõzõ= Overall Survival , Mavi=Recurrence Free Survival

Şekil 4.2.25 C-03 veri setindeki 36 merkez için tedavinin Yaşam süresi (beta) ile nüksüz sağ kalõma (alfa) etkisi ve güven aralõklarõnõn merkezlere göre dağõlõmõ.

88

4.2.4.1 Merkezler İçin Elde Edilen Gerçek(OS) ve Vekil Sonlanõm(RFS) Değerlerinin

Kullanõlmasõ.

C-03 veri setine ait merkezler için elde edilen alfa ve beta katsayõlarõ kullanõlarak

regresyon modeli oluşturulmuştur. Modelde yer alan alfa ve beta için ağõrlõklõ ortalamalarõ

çõkartõldõktan sonra yapõlan Robust regresyon analizinden elde edilen parametre tahmin

edicileri ve diğer sonuçlar aşağõda verilmiştir.

Robust MM Linear Regression Coefficients:

Value Std. Error t value Pr(>|t|) alfaw 0.8307 0.0634 13.1083 0.0000

Residual scale estimate: 0.2207 on 35 degrees of freedom Proportion of variation in response explained by model: 0.8

Tahmini gerçek sonlanõm değeri= -0.3534+(0.831*(alf-(-0.3079))) (57)

Bu model ile diğer veri setleri ve makalelerden alõnan tedavinin vekil sonlanõma

etkisi kullanõlarak, tedavinin gerçek sonlanõm değişkeni üzerine etkisi tahmin edilmeye

çalõşõlmõştõr. Tahmini ve gerçek değerler Çizelge 4.2.14�de verilmiştir..

89

Çiz

elge

4.2

.14

VS

ve G

S değe

rleri

bili

nen

araş

tõrm

alar

için

GS

değişk

enin

in ta

hmin

i değ

erle

ri.

A

lfa

Se(a

lfa)

Bet

a Se

(bet

a)

CI

beta

L

CI

beta

U

pred

beta

Se

(pre

beta

) C

I (p

beta

L)

CI

(pbe

taU

)

-0.1

030

0.12

50

0.01

50

0.09

50

-0.1

710

0.20

10

-0.1

832

0.13

09

-0.4

502

0.08

38

-0.1

030

0.17

30

-0.0

970

0.13

10

-0.3

540

0.16

00

-0.1

832

0.17

73

-0.5

449

0.17

85

C-0

1

0.05

30

0.13

70

-0.1

300

0.10

90

-0.3

440

0.08

40

-0.0

536

0.14

30

-0.3

453

0.23

81

C-0

2 -0

.181

0 0.

1430

-0

.174

0 0.

1140

-0

.397

0 0.

0490

-0

.248

0 0.

1480

-0

.549

9 0.

0539

C-0

3 -0

.284

0 0.

1080

-0

.340

0 0.

1030

-0

.542

0 -0

.138

0 -0

.333

5 0.

1143

-0

.566

7 -0

.100

4

-0.1

780

0.10

00

-0.1

420

0.09

40

-0.3

260

0.04

20

-0.2

455

0.10

69

-0.4

635

-0.0

275

-0.1

750

0.10

00

-0.1

250

0.09

40

-0.3

090

0.05

90

-0.2

430

0.10

69

-0.4

610

-0.0

250

C-0

4

-0.1

770

0.08

50

-0.1

330

0.08

10

-0.2

920

0.02

60

-0.2

447

0.09

30

-0.4

343

-0.0

550

Sarg

ent56

-0

.385

7 0.

0638

-0

.274

4 0.

0567

-0

.385

7 -0

.162

5 -0

.418

0 0.

0738

-0

.568

6 -0

.267

4

Cos

tanz

o57

-0.0

305

0.07

95

-0.0

513

0.08

77

-0.2

231

0.12

22

-0.1

230

0.08

86

-0.3

037

0.05

78

SAA

K58

-0

.235

7 0.

1236

-0

.301

1 0.

1332

-0

.562

1 -0

.030

5 -0

.293

4 0.

1294

-0

.557

3 -0

.029

5

-0.1

054

0.12

10

-0.0

202

0.11

65

-0.2

485

0.21

51

-0.1

852

0.12

74

-0.4

451

0.07

47

Wol

mar

k59

-0.3

011

0.30

11

-0.1

985

0.15

09

-0.4

943

0.08

62

-0.3

478

0.30

36

-0.9

670

0.27

15

V

S!N

üksü

z sağk

alõm

GS!

Yaş

am sü

resi

90

Kõrmõzõ= gözlenen, Mavi=tahmini değer

Şekil 4.2.26 Çizelge 4.2.14�de GS değerleri ile meta-analitik yaklaşõm ile elde edilen tahmini beta değerleri ve güven aralõklarõ.

Denklem (57) ve Çizelge 4.2.14 kullanõlarak elde edilen tahmini değerler ile gerçek

sonlanõm için elde edilen değerler ve ilgili güven aralõklarõ Şekil 4.2.26�da gösterilmektedir.

Elde edilen tahmini değerler ile gözlenen değerler arasõnda C-01a, C-04a, Sargent ve

Wolmark(a) için biraz farklõlõk gözlenmiştir. Ancak genel olarak uyumlu görünmektedir.

Buradan elimizdeki vekil sonlanõm değişkeninin genel olarak iyi sonuçlar verdiği ancak

bazõ durumlarda yanõltõcõ olabileceği göz önünde bulundurulmalõdõr.

C-01 a

C-01 b

C-01 c

C-02

C-03

C-04 a

C-04 b

C-04 c

Sargent

Costanzo

SAAK

Wolmark a

Wolmark b

,60,0-,6

91

4.2.4.2 Hastalõksõz Sağ Kalõm Süresinin(DFS) Yaşam Süresi(OS) İçin Deneme Bazõnda

Vekil Sonlanõm Özellği

Bu bölümde kolon kanseriyle ilgili literatürden, tedavilerin DFS üzerine etkisi ile

tedavinin yaşam süresi üzerine etkisi bilgileri toplanmõştõr. Bu değerler kullanõlarak

DFS�nin deneme bazõnda geçerliliği test edilmiştir. Vekil sonlanõm kullanõlarak gerçek

değerler tahmin edilmeye çalõşõlmõştõr. Elde edilen sonuçlarõn daha iyi anlaşõlabilmesi için

Çizelge 4.2.15 oluşturulmuştur. Şekil 4.2.27�de tedavinin gerçek ve vekil sonlanõma etkisi

için elde edilen %95 GA�larõ gösterilmektedir.

Şekil 4.2.28�de eldeki verilerin örneklem büyüklüğü ile orantõlõ çaplarla, tedavinin

GS ve tedavinin VS üzerine etkisinin göstergeleri olan beta ve alfa değerlerinin nokta

grafiği gösterilmektedir. Şekil 4.2.29�da yine beta ve alfa değerlerinin nokta grafiği

verilmiştir. Ancak burada noktalarõn çapõ 1/SE2beta ile orantõlõdõr. Buradan her iki şekilde

de gerçek ve vekil sonlanõm için elde edilen değerlerin çok uyumlu olduğu gözlenmiştir.

Şekil 4.2.30�da ise alfa ve beta katsayõlarõnõn standart hata değerlerinin nokta grafiği

gösterilmektedir. Burada noktalarõn çaplarõ klinik denemedeki birey sayõsõ ile orantõlõdõr.

Standart hata değerlerinin her iki sonlanõm için benzerlik göstermesi dikkat çekmektedir.

Şekil 4.2.31�de ise 1/SE2 beta ile klinik denemedeki birey sayõsõnõn nokta grafiği verilmiştir.

Burada 3300 kişilik klinik denemede 1/SE2 çok büyük buna karşõn, 5000 kişilik denemede

daha küçük bir değer aldõğõ gözlenmiştir.

92

Çiz

elge

4.2

.15

Mak

alel

erde

n el

de e

dile

n v

ekil(

DFS

) ve

gerç

ek(O

S) so

nlanõm

değ

erle

ri k

ulla

nõla

rak,

vek

il so

nlanõm

değ

erle

ri ile

ger

çek

sonl

anõm

için

te

davi

nin

etki

nliğ

i ile

ilgl

i eld

e ed

ilen

tahm

ini d

eğer

ler v

e gü

ven

aralõk

larõ.

V

ekil

sonl

anõm

G

erçe

k so

nlanõm

T

ahm

ini G

erce

k so

nlanõm

D

SF

SE(D

FS)

L

U

OS

SE(O

S)

L

U

POS

SEPO

S PO

SL

POSU

N

G

ill60

-0

,357

0,

054

-0,4

62

-0,2

48

-0,3

01

0,05

8 -0

,416

-0

,186

-0

,285

0,

055

-0,3

97

-0,1

74

3300

Saka

mat

o61

-0

,139

0,

076

-0,2

88

0 -0

,151

0,

084

-0,3

15

0 -0

,105

0,

076

-0,2

61

0,05

52

33V

oyer

62 n

od(+

)

0,55

0,

228

0,10

2 0,

997

0,26

8 0,

196

-0,1

15

0,65

2 0,

503

0,22

9 0,

035

0,97

1 65

0V

oyer

62 n

od(-

)

-0,0

28

0,08

3 -0

,191

0,

134

-0,0

03

0,01

-0

,023

0,

017

-0,0

16

0,08

4 -0

,186

0,

154

2760

And

re63

0,

041

0,12

6 -0

,206

0,

289

0,23

5 0,

175

-0,1

09

0,57

8 0,

032

0,12

6 -0

,226

0,

29

900

May

o cl

inic

64 o

v

-0,1

28

0,12

2 -0

,367

0,

111

-0,1

51

0,14

3 -0

,431

0,

129

-0,0

96

0,12

2 -0

,345

0,

154

1000

May

o64 G

IVIO

-0

,301

0,

192

-0,6

77

0,07

4 -0

,248

0,

201

-0,6

43

0,14

6 -0

,24

0,19

2 -0

,631

0,

151

570

May

o64 N

CIC

-CTG

0,25

5 0,

254

-0,2

42

0,75

2 0,

247

0,35

-0

,439

0,

932

0,21

5 0,

254

-0,3

03

0,73

3 57

0M

ayo64

FFC

D

-0,1

05

0,29

9 -0

,692

0,

481

-0,2

48

0,33

4 -0

,904

0,

407

-0,0

73

0,3

-0,6

84

0,53

8 60

0M

ayo64

sien

a

-0,2

88

0,32

4 -0

,923

0,

348

-0,2

74

0,33

2 -0

,926

0,

377

-0,2

27

0,32

4 -0

,889

0,

434

600

Han

na65

0,

482

0,17

6 0,

138

0,82

7 0,

501

0,19

9 0,

11

0,89

1 0,

388

0,17

7 0,

028

0,74

8 32

0Pu

nt66

a

-0

,105

0,

086

-0,2

74

0,05

8 -0

,073

0,

103

-0,2

74

0,13

1 -0

,079

0,

087

-0,2

56

0,09

8 18

00Pu

nt66

b

-0,4

78

0,09

-0

,654

-0

,315

-0

,198

0,

103

-0,4

0

-0,3

98

0,09

-0

,583

-0

,214

18

00Pu

nt67

-0

,136

0,

109

-0,3

5 0,

078

-0,1

49

0,11

1 -0

,365

0,

068

-0,1

02

0,10

9 -0

,326

0,

121

360

Rie

tem

ülle

r68

0,

476

0,21

3 0,

058

0,89

6 0,

482

0,23

6 0,

02

0,94

8 0,

385

0,21

4 -0

,051

0,

822

190

Wol

mar

k69 R

-02

-0

,01

0,10

9 -0

,223

0,

199

-0,0

2 0,

116

-0,2

48

0,21

5 0

0,10

9 -0

,222

0,

223

300

Gill

60 n

ode

(0)

-0

,185

0,

094

-0,3

69

-0,0

01

-0,1

57

0,09

9 -0

,35

0,03

7 -0

,144

0,

095

-0,3

37

0,04

9 14

40G

ill60

nod

e(1-

4)

-0,5

03

0,12

9 -0

,756

-0

,249

-0

,412

0,

106

-0,6

2 -0

,205

-0

,406

0,

13

-0,6

71

-0,1

41

1399

Gill

60 n

ode

(5+)

-0

,509

0,

131

-0,7

66

-0,2

53

-0,4

25

0,14

3 -0

,705

-0

,144

-0

,411

0,

132

-0,6

79

-0,1

42

463

Che

net a

l169

GIT

SG a

-0,1

97

0,22

9 -0

,647

0,

252

-0,1

71

0,23

1 -0

,624

0,

282

-0,1

54

0,23

-0

,623

0,

314

100

Che

net a

l169

GIT

SG b

-0,2

9 0,

237

-0,7

54

0,17

4 -0

,288

0,

24

-0,7

57

0,18

2 -0

,229

0,

237

-0,7

13

0,25

4 10

0C

hene

t al1

69 G

ITSG

c

-0

,592

0,

246

-1,0

74

-0,1

1 -0

,499

0,

247

-0,9

83

-0,0

16

-0,4

79

0,24

6 -0

,981

0,

024

100

Che

net a

l169

NSA

BP

R-0

1 a

-0

,091

0,

138

-0,3

62

0,18

-0

,028

0,

141

-0,3

04

0,24

7 -0

,069

0,

138

-0,3

51

0,21

4 37

0C

hene

t al1

69 N

SAB

P R

-01

b

-0,2

9 0,

135

-0,5

54

-0,0

27

-0,2

22

0,14

7 -0

,509

0,

065

-0,2

32

0,13

5 -0

,507

0,

044

370

Che

net a

l169

NSA

BP

C-0

1 a

-0

,113

0,

105

-0,3

18

0,09

2 -0

,163

0,

113

-0,3

84

0,05

9 -0

,083

0,

105

-0,2

97

0,13

2 76

0C

hene

t al1

NSA

BP

C-0

1 b

-0,1

51

0,10

7 -0

,361

0,

06

-0,1

08

0,11

3 -0

,329

0,

113

-0,1

17

0,10

8 -0

,337

0,

103

740

Che

net a

l169

NC

CTG

a

-0

,227

0,

165

-0,5

51

0,09

7 -0

,154

0,

172

-0,4

92

0,18

3 -0

,18

0,16

6 -0

,518

0,

158

260

Che

net a

l169

NC

CTG

b

-0

,3

0,16

4 -0

,622

0,

022

-0,1

1 0,

171

-0,4

44

0,22

5 -0

,244

0,

165

-0,5

8 0,

091

260

93

Chenet al16 GITSG cGill 2 node (5+)Gill 2 node(1-4)

Punt 9 bGill 2

Mayo7 GIVIOChenet al16 NCCTG bChenet al16 GITSG b

Chenet al16 NSABP RMayo7 siena

Chenet al16 NCCTG aChenet al16 GITSG a

Gill 2 node (0)Chenet al16 NSABP C

sakamato 3Punt 10

Mayo clinic 7ovChenet al16 NSABP C

Mayo7 FFCDPunt 9 a

Chenet al16 NSABP RVoyer 4 nod(+)w olmark14 rect

Andre 5Mayo7 NCIC-CTG

Rietemüller 15Hanna 8

Voyer 4 nod(-)

1.0.50.0-.5-1.0

Kõrmõzõ= Yaşam süresi(GS), Yeşil= Hastalõksõz sağ kalõm(VS)

Şekil 4.2.27 Yeni tedavinin yaşam süresi (beta) ve hastalõksõz sağ kalõm (alfa) için etkinliği ve güven aralõklarõ.

94

Şekil 4.2.28 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için beta ve alfa tahmin edicilerinin nokta grafiği (noktalarõn boyutu =n)

-0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6al fa

-0.5

-0.3

-0.1

0.1

0.3

0.5

beta

Şekil 4.2.29 30 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için beta ve alfa tahmin edicilerinin nokta grafiği (noktalarõn boyutu =1/SE2

beta)

-0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 0.6Alfa

-0.5

-0.3

-0.1

0.1

0.3

0.5

Beta

95

0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35SEalfa

0.01

0.11

0.21

0.31S

Ebe

ta

Şekil 4.2.31 Kolorektal kanseri ile ilgili yapõlmõş çalõşmalarda Yaşam süresi ve hastalõksõz sağ kalõm için SEbeta ve Sealfa�nõn nokta grafiği (noktalarõn boyutu =n).

Şekil 4.2.32 Vekil sonlanõm değişkeninin 1/varyans ve örneklem büyüklüğüne göre dağõlõmõ.

0 1000 2000 3000 4000 5000

n0

100

200

300

1/σx2

96

Literatür taramasõndan elde edimiş olan ve Çizelge 4.2.15�de verilen değerler kullanõlarak

Least Square(LS), Weighted Least Square(WLS), Least Trimmed Squares(LTS) ve

RobustMM(iteratively reweighted least squares) yaklaşõmlarõ uygulanarak sonuçlar elde

edilmiştir. Farklõ yöntemler uygulanmõş olsada benzer sonuçlar dikkat çekmektedir.

Örneğin LS n=26, WLS n=26, Robust n=28 ve LTS n=26 için R2=0.90 dan büyük olmak

üzere farklõ R2 değerleri versede beta katsayõsõ aynõ bulunmuştur. Elde edilen sonuçlar

Çizelge 4.2.16�da ayrõntõlõ olarak verilmiştir.

Çizelge 4.2.16 Makalelerden elde edilen VS ve GS için uygulanan farklõ regression yöntemlerinin sonuçlarõ.

R2 SEest beta SEbeta %95 GA beta LS n=28 0.883 0.0862 0.807 0.058 0.689-0.926 LS n=26 * 0.929 0.0665 0.921 0.052 0.814-1.028 WLS n=28 0.857 0.5444 0.758 0.061 0.633-0.883 WLS n=26 0.929 0.3797 0.885 0.051 0.782-0.988 Robust MM n=28 * 0.905 0.0484 0.921 0.061 0.801-1.041 Robust MM n=26 * 0.922 0.0438 0.918 0.053 0.814-1.022 LTS Robust n=28 0.895 0.0569 0.884 LTS Robust n=26 * 0.956 0.0336 0.921

�Robust Regression� (rreg-S-plus) analizinde ağõrlõk katsayõlarõ 0.001 den küçük olan

gözlemlerin çõkartõlmadan n=28 ve çõkartõldõktan sonra n=26 uygulanan farklõ regresiyon

tekniklerinin sonuçlarõ gözlenmektedir. Makalelerden elde edilen gerçek(OS) ve vekil sonlanõm(DFS) değerleri ile Robust MM regresyon analizi.

Coefficients: Value Std. Error t value Pr(>|t|) (Intercept) 0.0229 0.0193 1.1855 0.2465

alfa 0.9208 0.0612 15.0443 0.0000 Residual scale estimate: 0.04837 on 26 degrees of freedom Proportion of variation in response explained by model: 0.905

Tahmini GS değeri= 0.0229+(0.9208*alfa) Buradan Robust MM yönteminin en uygun olduğuna karar verdikten sonra, her

klinik deneme için tahmini değer hesaplanõrken, tahmin edilecek merkez analiz dõşõ

bõrakõlmõştõr. Böylece Çizelge 4.2.15�deki tahmini gerçek sonlanõm değerleri elde

edilmiştir. Şekil 4.2.32�de tahmini ve gerçek değerler %95 GA ile birlikte gösterilmiştir.

97

Chenet al16 GITSG c

Gill 2 node (5+)

Gill 2 node(1-4)

Punt 9 b

Gill 2

Mayo7 GIVIO

Chenet al16 NCCTG b

Chenet al16 GITSG b

Chenet al16 NSABP R-01

Mayo7 siena

Chenet al16 NCCTG a

Chenet al16 GITSG a

Gill 2 node (0)

Chenet al16 NSABP C-01

sakamato 3

Punt 10

Mayo clinic 7ov

Chenet al16 NSABP C-01

Mayo7 FFCD

Punt 9 a

Chenet al16 NSABP R-01

Voyer 4 nod(+)

wolmark14 rect

Andre 5

Mayo7 NCIC-CTG

Rietemüller 15

Hanna 8

Voyer 4 nod(-)

-1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0

Kõrmõzõ=WLS, Yeşil=Robust MM, Mavi= Gözlenen

Şekil 4.2.33 Makalelerden elde edilen GS(OS) ve VS(DFS) kullanõlarak elde edilen tahmini değerler ve güven aralõklarõ

98

Elde edilmiş olan R2 değerimizin gerçekte ne kadar doğru olduğunun

anlaşõlabilmesi için güven aralõğõn belirlenmesi gerekmektedir. Bu amaçla Jackknife

uygulanmõştõr. R2 için Ortalama 0.903 ve standart sapma 0.01 olarak elde edilmiştir. İlgili

sonuçlar Şekil 4.2.33'de gösterilmiştir.

Şekil 4.2.34 Literatürden alõnan VS ile GS için yapõlan Jackknife Robust regregsyon analizinde elde edilen R2.

R-square

.920.915.910.905.900.895.890.885.880

Frequency

7

6

5

4

3

2

1

0

Std. Dev = .01

Mean = .903

N = 28.00

99

4.2.4.3 Kaç Yõllõk Vekil Sonlanõm Bilgisi Yeterlidir

Elimizdeki orta ölçekli vekil sonlanõm(VS) değişkenini kullanarak, gerçek

sonlanõmõ(GS) tahmin etmeye çalõşmõştõk. Ancak bu VS değişkenini klnik deneme

başladõktan ne kadar sonra kullanabiliriz sorusuna cevap bulmak gerekmektedir. Bu

nedenle her iki sonlanõm için klinik denemenin 2, 3, 4, 5, 6 ve 7. yõlõnda sonlandõrõldõğõ

varsayõlarak analiz edilmiş ve yeni ile Standard tedavi karşõlaştõrlmõştõr. Genel olarak 3.

veya 4. yõldan itibaren tedavinin vekil sonlanõm üzerine olan etkisinin fazla değişmediği

gözlenmiştir. Ancak tedavinin etkin olmadõğõ klinik denemelerde bu süre biraz daha

uzayabilmektedir. VS değişkeni, C-01a veri setinde 6. yõldan itibaren sabitleşirken

(Şekil4.2.34), C-03 veri seti için 3-4. yõl olarak kabul edilebilir (Şekil 4.2.37). Diğer veri

setleri için benzer sonuçlar gözlenmiştir.

Şekil 4.2.35 Araştõrmanõn 3-7. yõlõnda C-01a veri seti için tedavinin etkinliği, Relatif Risk (RR) .

100

Şekil 4.2.36 Araştõrmanõn 3-7. yõlõnda C-01b veri seti için tedavinin etkinliği, RR .

Şekil 4.2.37 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-02 veri seti için tedavinin etkinliği, RR .

101

Şekil 4.2.38 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-03 veri seti için tedavinin etkinliği, RR .

Şekil 4.2.39 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-04a veri seti için tedavinin etkinliği, RR .

102

Şekil 4.2.40 Araştõrmanõn 2-7. yõlõnda C-04b veri seti için tedavinin etkinliği, RR .

103

5. TARTIŞMA

55..11 TTeekk BBiirr AArraaşşttõõrrmmaa OOllmmaassõõ DDuurruummuu

PE ve RE için yapõlan simülasyonda (Çizelge 4.1.1), 01 =X olduğunda tüm

korelasyon katsayõlarõ için hesaplanabilirlik ve alt ile üst sõnõrlarõ kapsama oranlarõ

bakõmõndan Fieller-1 yöntemi Fieller-2 yönteminden daha iyi sonuçlar vermektedir. Delta

yöntemi ise üst sõnõrõ hiçbir durumda kapsamamaktadõr. Buna karşõn alt sõnõrõ kapsama

oranlarõ Fieller-1 yönteminden daha iyi veya yakõndõr.

11 =X (Çizelge 4.1.2)�de görüldüğü gibi Fieller-1 yönteminde kapsama oranlarõ çok

düşüktür. Buna karşõn Fieller-2 yöntemi ile elde edilen sonuçlar, düşük ve orta düzeyde

korelasyonlu durumlar için kabul edilebilir düzeydedir. Delta yöntemi ise önceki duruma

benzer sonuçlar vermektedir.

21 =X (Çizelge 4.1.3)�de artõk Fieller-1 yöntemi düşük ve orta düzey korelasyonlu

durumlarda hesaplanamamaktadõr. Yüksek korelasyonlu durumlarda hesaplanabilse bile

kapsama oranlarõ çok düşüktür. Buna karşõn Fieller-2 yönteminde hesaplanabilirlik oranlarõ

hala %100 civarõndadõr. Delta yöntemi ise 22 >X ve yüksek korelasyonlu durumlarda alt

sõnõrõnõ kapsama yönünden diğer yöntemlerden daha iyidir. Alt ve üst sõnõr farklarõ

incelendiğinde Fieller-2 yönteminin diğer yöntemlerden daha iyi sonuçlar verdiği

gözlenmiştir.

Her iki değişkenin sürekli olduğu varsayõlarak yapõlan lineer regresiyon analizi

sonuçlarõ Çizelge 4.1.4�de verilmiştir. Burada alfa ve beta parametre tahmin edicilerinin C-

01 ve C-03 veri setlerinde anlamlõ bulunduğu gözlenmiştir. Bu nedenle sadece bu veri

setleri için Fieller güven aralõklarõ hesaplanabilmiştir. Çizelge 4.1.4 kullanõlarak

hesaplanan PE ve RE, Çizelge 4.1.5 ve Çizelge 4.1.6�da verilmiştir. Bu çizelgeler

incelendiğinde Fieller-2 ile Bootstrap güven aralõklarõnõn birbirine çok yakõn olduğu

gözlenmiştir. Fieller-2 yönteminin sonuç veremediği durumlarda Bootstrap yöntemi ile

sonuçlar alõnabilmektedir. Elde edilen PE değerlerinin güven aralõklarõnõn 1�den büyük ve

104

bazõ durumlarda negatif olabildiği ve Çizelge 4.1.5�de de PE>1 durumlarõ gözlenmiştir.

Freedman ve arkadaşlarõ (1992), önerdikleri PE kriteri için bu gibi sonuçlar

gözlenebileceğini belirtmişlerdir. Buyse ve ark. (1998), PE ile ilgili olarak buna benzer

sorunlarõn varlõğõnõ belirtmişlerdir. Bu nedenle Buyse ve ark. (2000)�de belirttiği gibi PE

uygun bir kriter olamamaktadõr. RE kriteri için, sadece C-01b ve C-03 veri setlerinde

pozitif güven aralõklarõ elde edilebilmiştir. Bu durum ise tek bir araştõrmadan elde edilen

sonuçlarõn yeterli olmadõğõnõ göstermektedir.

Her iki değişkenin kesikli olduğu durumda (yaşam ve nüks durumu) yapõlan lojistik

regresiyon analizi sonuçlarõ (Çizelge 4.1.7) kullanõlarak hesaplanan PE ve RE değerleri

Çizelge 4.1.8-9�da verilmiştir. Burada da sadece C-03 veri seti için Fieller GA

verilebilmiştir.

Tek bir araştõrmanõn olmasõ durumunda elde edilen sonuçlarõn güvenilir olmadõğõ

görülmüştür. PE kriteri için GA, 7 veri setinden sadece biri için elde edilebilmiştir ve GA,

1�in üstünde değerler almõştõr. RE kriterine bakõldõğõnda da benzer sonuçlar gözlenmiştir.

Bu durumda PE ve RE kriterleri vekil sonlanõm geçerliliği belirlemede yine yetersiz

kalmaktadõr.

55..22 MMeettaa--AAnnaalliittiikk YYaakkllaaşşõõmm

Çizelge 4.2.1�de daha önce verilmiş olan rasgele etkiler modelleri (22, 23)

kullanõlarak yapõlan simülasyon da kullanõlan parametreler ve onlarõn iki aşamalõ yaklaşõm

ile elde edilen tahmin edicileri verilmiştir. Bu tahmin ediciler incelendiğinde; iki aşamalõ

yaklaşõmõn 50 merkezli ve her merkezde 20 kişinin bulunduğu durumda çok iyi sonuçlar

verdiği gözlenmiştir.

Her iki değişkenin sürekli olduğu varsayõlarak yapõlan analizlerde (yaşam süresi GS

ve nükse kadar geçen süre VS), Buyse ve ark.(2000) önerdiği iki kriter (R2trial ve R2

indiv) ile

ilgili sonuçlar Çizelge 4.2.2�de verilmiştir. İyi bir VS değişkeni için bu iki kriterin R2 =1

veya buna çok yakõn değerler almasõ beklenmektedir. Çizelge 4.2.2 incelendiğinde R2trial

105

değerlerinin 0.8 civarõnda olmasõ ve R2indiv değerlerinin 0.9�a yakõn olmasõ VS özelliğinin

orta-iyi düzeyde olduğunu düşündürse de, burada elde edilen yüksek değerlerin nedeni,

değişkenlerin sansürlü olmasõna bağlanmalõdõr. Şekil 4.2.1�den de görülebildiği gibi VS ve

GS�ye ait hata terimleri bir çok yerde eşittir. Bu durum sansürlü olmalarõndan

kaynaklanmaktadõr.

Çizelge 4.2.3 incelendiğinde �Cox Proportional Hazard� modeli ile elde edilen

parametre tahmin edicileri, C-03 veri seti için alfa ve beta, C-04 veri setinde ise sadece alfa

için p<0.05 olduğu görülmüştür. Çizelge 4.2.4�de verilmiş olan RE incelendiğinde;

modelde tedavinin yanõnda pozitif nod sayõsõnõn bulunmasõ, sonuçlarõ çok

değiştirmemektedir. C-04 veri setinde RE kriteri için güven aralõğõnõn negatif değerleri de

kapsamasõ, bize C-04�de GS değişkeni için kullanõlan yeni tedavinin standart tedaviden çok

daha iyi olmadõğõnõ göstermektedir. Bu durumda Çizelge 4.2.3�de beta parametresi için

p>0.05 bulunmasõnõ desteklemektedir. Şekil 4.2.2 ve Şekil 4.2.3 incelendiğinde Çizelge

4.2.4�de elde edilen sonuçlar daha iyi anlaşõlmaktadõr. C-03 veri seti hariç diğerlerinde en

az bir parametre tahmin edicisinin pozitif veya negatif değerler alabildiği, nokta

grafiklerinden görülmektedir. Nokta grafiklerinin yanõnda gösterilmekte olan alfa ve beta

parametre tahmin edicilerin oranõ RE incelendiğinde, C-03 veri seti hariç diğerlerinin

dağõlõmõnõn normale yakõn olduğu, ancak C-03 veri seti için RE dağõlõmõn çarpõk olduğu

dikkati çekmektedir. Bu bize delta yöntemi ile elde edilen GA�nõn gerçeği yansõtmadõğõnõ

göstermektedir.

Çizelge 4.2.5�de R2trial kriteri ve ilgili Bootstrap güven aralõklarõ iki farklõ model için

gösterilmektedir. Burada da yine en iyi sonuç (R2trial =0.761) C-03 veri setinde, modelde

sadece tedavinin bulunduğunda elde edilmiştir. GA (0.550-0.872) incelendiğinde, bu

aralõğõn geniş olduğu ancak 1�e çok yakõn olmasa da orta derecede VS özelliği taşõdõğõnõ

göstermektedir. Modele pozitif nod sayõsõ eklendiğinde R2trial =0.673 olmasõnõn olasõ sebebi

modele değişken ilave edildiğinde tahmin edicilerin hesaplanmasõ için kullanõlabilecek kişi

sayõsõnõn bazõ merkezlerde az olmasõ nedeniyle yaşanõlan yakõnsama sorunudur. Bunu Şekil

4.2.4-11�de görmek mümkündür. Bu şekiller incelendiğinde, parametre tahmin edicilerinin

106

ilave değişkeninin modelde bulunduğu durumlarda, mutlak değerce çok büyük değerler

aldõğõ görülmektedir. Bu nedenle merkezler bazõnda analiz yaparken ilave değişkenlerin

böyle bir soruna neden olup olmadõğõ incelenmelidir. Eldeki veri setlerinden hiç biri bu

duruma uygun olmadõğõndan, modele tedavinin dõşõnda değişken alõnmasõ uygun

görülmemektedir.

Her iki sonlanõmõn sansürlü zaman değişkeni olmasõ durumunda bireysel bazda

geçerliliği (R2indiv) incelerken Copula modellerinden yararlanõlmõştõr. Burada kullanõlacak

olan ampirik dağõlõmõn, gerçek dağõlõmdan farkõ, değişik modeller için Şekiller 4.2.12-

18�de gösterilmiştir. Modellerde kullanõlan değişkenler, yaşam süresini etkilediği

düşünülen veya bilinmekte olanlardõr (hepsi için C-03 veri setinde p<=0.05). Bu veri setleri

için farklõ modellerden elde edilen birikimli yaşam olasõlõklarõnõn ampirik ve orijinal

değerlerinin hangi Copula modeline daha çok uyduğu parametrik olmayan ve likelihood

yöntemiyle, Çizelge 4.2.6-9�da belirlenmeye çalõşõlmõştõr. Çizelge 4.2.6-9�dan da

görülebildiği gibi ampirik dağõlõm için elde edilen uyumun iyiliği için p değerleri her

zaman orijinal dağõlõm için elde edilenlerden daha büyüktür. Bu nedenle Clayton ile

Hougaard Copula�larõndan hangisinin eldeki veriye daha çok uyduğunu test ederken

ampirik dağõlõm kullanõlmõştõr.

Çizelge 4.2.10�da C-01 veri seti için farklõ modeller ve bu modeller için, parametrik

ve parametrik olmayan yöntemlerle Hougaard ve Clayton Copula�larõna ait Kendall τ

değerleri elde edildikten sonra uyum iyiliği testi (GOF) uygulanmõştõr. Bu test sonucunda

hangi yöntemde hangi Copula�nõn ve modelin veriye daha çok uyduğuna karar

verilmektedir. Bu kararõ verirken çizelgedeki p-gözlenen sütunu incelenmiştir. Burada en

yüksek p-değerine sahip Copula tercih edilmiştir. Çizelge 4.2.10�da en uygun Copula

olarak model-2�deki Hougaard Copulasõ görünmektedir. Model-2�de Hougaard Copula

için her iki tahmin yöntemi de benzer sonuçlar vermektedir. Likelihood yöntemiyle elde

edilen Kendall τ değeri 0.731, Genest&Rivest yönteminde Kendall τ değeri 0.699

bulunmuştur. Ancak Genest&Rivest�de uyumun daha iyi olduğu görülmektedir (Likelihood

için p=0.155, Genest&Rivest için p=0.315).

107

C-02 veri seti için elde edilen sonuçlar C-01 veri setine benzemektedir. En yüksek

p-değeri Hougaard copulasõ için model-2�de Genest&Rivest yöntemiyle elde edilen

Kendall τ değeridir τ =0.681 (Çizelge 4.2.11). C-01 ve C-02 veri setleri için uygun

bulunan Copula�nõn yoğunluk grafikleri Şekil 4.2.20 ve Şekil 4.2.21�de verilmiştir. Bu

şekiller incelendiğinde, her ikisinde de orta kõsõmda bozulma olduğu görülmektedir.

Ancak bu bozulmalar genel Copula görünümünü bozmamaktadõr.

Çizelge 4.2.12 incelendiğinde birden fazla model ve Copula için elde edilen GOF

test sonuçlarõnõn 0.05�den büyük olduğu görülmektedir. Bunlar arasõnda en uygun olan bir

kaçõnõ yakõndan inceleyecek olursak; model-2�de Clayton Copulasõ için τ=0.783, p=0.792,

Hougaard Copulasõ için τ =0.783, p=0.395. Model-3�de sadece Clayton Copulasõ, τ =0.776,

p=0.413 ve τ =0.847, p=0.072. Model-4�de özel bir durum söz konusudur. Burada her iki

Copula için hesaplanan Kendall τ değerleri birbirine yakõn ve GOF sonuçlarõ p>0.05 dõr.

Bu durumda bunlar arasõnda bir tercih yapõlmasõ gerektiğinde p-değeri en yüksek olan

Clayton Copula ve parametrik olmayan yöntem ile elde edilen τ =0.779 ve p=0.760 tercih

edilmelidir. Ancak model-5�de de model-4�deki durum söz konusudur. Model-5�de p-

değerleri model-4�dekilerden daha yüksek olduğundan model-5 ve bu model içerisinde de

yine Clayton Copula (τ =0.743 ve p=0.928) tercih edilmelidir. Sonuç olarak C-03 veri seti

için en uygun model seçilen model-5 dir. Clayton ve Hougaard Copulasõ ile ilgili yoğunluk

grafiği Şekil 4.2.22�de gösterilmiştir.

C-04 veri seti için sonuçlarõ gösteren Çizelge 4.2.13 incelendiğinde Kendall τ

değerlerinin genelde 0.800 civarõnda olduğu görülmektedir. Bu çizelgedeki GOF

sonuçlarõna bakõldõğõnda hiçbir modeldeki Copula�ya uymadõğõ görülmektedir. Buradaki en

yüksek p-değeri (p=0.029) Model-4�deki Clayton Copula için elde edilmiştir. Bu model

için Şekil 4.2.23�de yoğunluk grafiği verilmiştir..

R2indiv�e karşõlõk gelen Copula�daki Kendall τ değeri eldeki 4 veri seti için

değerlendirildiğinde; C-01 için τ =0.699, C-02 için τ =0.681, C-03 için τ =0.743 ve C-04

için τ =0.782 değerleri elde edilmiştir. Bu sonuçlara bakõldõğõnda nüksüz sağ kalõmõn yaşam

108

süresi için bireysel bazda, çok iyi olmasada, orta ölçekli bir VS değişkeni olduğunu

göstermektedir.

55..33 VVSS DDeeğğiişşkkeenniinniinn TTaahhmmiinn İİççiinn KKuullllaannõõmmõõ

Her iki geçerlilik kriteri (R2indiv ve R2

trial) bir arada incelendiğinde nüksüz sağ

kalõmõn, genel yaşam durumu için orta-iyi ölçekli bir vekil sonlanõm olabileceği

gösterilmiştir. Bu özelliği değerlendirmek için eldeki veri setlerinde yeni tedavinin standart

tedaviden anlamlõ derecede farklõ olan C-03 veri setinin kullanõlmasõ uygun görülmüştür.

C-03 veri seti ile tahminde kullanõlacak olan regresyon modeli oluşturulmuştur.

Şekil 4.2.24�de toplam 36 merkez için elde edilmiş olan Beta ve Alfa değerleri

gösterilmektedir. Bu merkezler için elde edilen değerlerin parametre tahmin edicisi olmasõ

nedeniyle de güven aralõklarõ da önemlidir. Şekil 4.2.25�de her merkez için beta ve alfa

değerleri ile %95 GA verilmiştir. Beta ve alfa için güven aralõklarõna bakõldõğõnda

aralõklarõnõn genelde benzer olduğu görülmüştür. Bu değerler kullanõlarak yapõlan

regresyon analizinde R2=0.8, tahminin standart hatasõ=0.22 ve parametre tahmin edicisi

alfa�nõn kat sayõsõ 0.83 olarak elde edilmiştir.

Eldeki 4 klinik deneme ve literatür taramasõnda kolon kanserinde nüksüz sağ

kalõm ile ilgili bulunan 4 araştõrmanõn sonuçlarõ, daha önce C-03 veri seti kullanõlarak

oluşturulan regresyon modeli ile hesaplanan tahmini değerler ve ilgili güven aralõklarõ

Çizelge 4.2.14�de gösterilmiştir. C-01 ve C-02 veri setlerinde, beta ve tahmini beta

değerleri arasõnda farklõlõklar olsa da, vekil sonlanõm kullanõlarak elde edilen güven

aralõklarõ yeni tedavinin standart tedaviden farklõ olmadõğõnõ göstermektedir. Bu sonuç GS

için elde edilen sonuçlara uymaktadõr. C-03 veri setindeki merkezler kullanõlarak model

oluşturulduğundan bu veri seti için yorumlar yapmak doğru olmayacaktõr.

Sargent ve Laffer için verilmiş olan sonuçlara bakõldõğõnda; VS kullanõlarak GS için

yapõlan tahminin, GS için elde edilen sonuçlarla uyumlu olduğu görülmüştür. Sargent�de

yeni tedavi standart tedaviden daha etkin bulunmuştur. VS kullanarak da aynõ sonuca

varõlmaktadõr. Geriye kalan araştõrmalarda da yeni tedavi standart tedaviden farklõ

bulunmamõştõr. VS kullanõlarak yapõlan tahmin ve ilgili güven aralõğõ incelendiğinde de

109

aynõ sonuca varõlmõştõr. C-03�deki merkezler kullanõlarak elde edilen regresyon modelinde

VS ile tahmin edilen GS ve GS için güven aralõklarõ Şekil 4.2.26�da gösterilmektedir.

Nüksüz sağ kalõm dõşõnda VS olarak değerlendirilebilecek olan hastalõksõz sağ kalõm

da incelenmelidir. Elimizdeki veri setlerinde (C-01, C-02, C-03, C-04) hastalõksõz sağ kalõm

ile ilgili bilgiler bulunmadõğõndan kolon kanseri ile ilgili yapõlmõş klinik deneme, rapor ve

literatür taramasõ sonucu elde edilen değerler kullanõlarak Çizelge 4.2.15 oluşturulmuştur.

Bu çizelgede verilen hastalõksõz sağ kalõm (DFS) ve sağ kalõm (OS) için güven aralõklarõ

Şekil 4.2.27�de gösterilmiştir. Her iki sonlanõm için elde edilen sonuçlarõn birbirine çok

yakõn olduğu gözlenmiştir.

Şekil 4.2.28�de DFS ve OS için �Cox Proportional Hazard� regresyon analizinden

elde edilen parametre tahmin edicilerinin nokta grafiği gösterilmiştir. Bu değerler

kullanõlarak elde edilen regresyon analizi için R2=0.906, tahminin standart hatasõ=0.046 ve

Alfa�nõn katsayõsõ da 0.82 olarak bulunmuştur. Şekil 4.2.29�da OS ve DFS kullanõlarak OS

için elde edilen tahmini değerler ile güven aralõklarõ gösterilmiştir. Burada tahmin edilecek

merkez-araştõrma, regresyon analizi dõşõnda bõrakõlmõştõr. Şekil 4.2.29�da görüldüğü gibi

tahmini değerler ile gerçek değerler birbirine çok yakõn ve GA�lõklarõ da neredeyse aynõdõr.

Şekil 4.2.30�a bakõlacak olursa rapor ve yayõnlardan elde edilen beta ve alfa tahmin

edicilerin standart hatalarõnõn(SE) her iki sonlanõm için yüksek korelasyon (r=0.961,

p<0.001) gösterdiği görülmektedir. Şekil 4.2.31�de ise 1/SEβ2 ile örneklem büyüklüğü

gösterilmiştir. Burada, gözlem sayõsõnõn 3300 olmasõna rağmen 1/SEβ2 büyük kalmõştõr.

Çizelge 4.2.16�da verilerin; LS, WLS, Robust MM, LTS analizleri kullanõlarak elde

edilen R2 değerleri gözlenmiştir. Burada analiz yöntemlerinin birbirine yakõn sonuçlar

verdiği görülmüştür. Analiz sonuçlarõ her yöntem için n=28 ve n=26 olmak üzere iki kez

verilmiştir. Genel olarak verilerin, analizden çõkartõlmasõ çok uygun bir yaklaşõm olmasada

bazõ programlar(S-plus) uç gözlemleri analiz dõşõ bõrakabilmektedir.

Ancak tüm verilerin kullanõldõğõ, fakat uç gözlemlerden daha az etkilenen yöntemler

ile (Robust MM) elde edilen sonuçlarõn kullanõlmasõ daha doğru olacaktõr. WLS ve Robust-

MM kullanõlarak elde edilen modeller ile OS için yapõlan tahminler Şekil 4.2.32�de

verilmiştir. Her iki yaklaşõmõn benzer sonuçlar verdiği görülmüştür. Yapõlan tahminlerin

gerçek değerlere çok yakõn olduğu dikkati çekmektedir. Şekil 4.2.33�de R2trial değerinin

110

dağõlõmõna baktõğõmõzda değerin 0.9 olduğu görülmektedir. Bu değer yeterince büyük

olduğundan, hastalõksõz sağ kalõm(DFS) değişkeninin genel sağ kalõm(OS) değişkeni için

deneme bazõnda cok iyi bir VS değişkeni olduğu söylenebilir.

Bu bilgiler õşõğõnda VS ile GS ne kadar erken tahmin edebiliriz sorusuna cevap

aramak gerekmektedir. Bu amaçla eldeki veri setleri 2-7. yõllarõnda sonlandõrõlmõş gibi

analiz edip, beta ve alfa için tahmini değerlerin incelenmesi gerekir. Şekil 4.2.34-39�da 2.

veya 3. yõllarõnda VS değişkeni ile elde edilen sonuçlar GS ile 5. veya daha sonraki yõllarda

elde edilen değerlere çok yakõn olduğu görülmüştür. Sargent70 (2005)�de hastalõksõz sağ

kalõm için buna benzer sonuçlar elde etmiştir. Bu nedenle kolon kanseri araştõrmalarõnda

orta veya iyi ölçekli VS(DFS,RFS) değişkenlerinin kullanõlmasõ araştõrma süresini 3-4 yõla

indirgeyebildiği gözlenmiştir.

111

6. SONUÇ VE ÖNERİLER

VS değişkenlerinin geçerliliğinin belirlenmesinde klinik denemenin kaç merkezli

olduğu kadar, merkezlerde yer alan birey sayõsõ da çok önemlidir. Tek merkezli

denemelerde VS değişkeninin geçerliliğini test etmek, daha önceleri PE ve RE kriterleri

için belirtilen sorunlar nedeniyle kolay olmamaktadõr. Sonuçlar elde edilse bile bir tek

araştõrmadan elde edilen değerlere ne kadar güvenilebileceği belli değildir. Eğer çok

merkezli bir çalõşma ise meta-analitik yaklaşõmlarla VS değişkeninin geçerliliği test

edilebilmektedir. Ancak burada da merkezdeki birey sayõsõ önemli rol oynamaktadõr.

Sansürlü zaman değişkenlerinin kullanõldõğõ �Cox Proportional Hazard� modelinde

tedaviler arasõndaki farklõlõk incelenirken her merkezdeki her tedavi grubunda en az 3 birey

ve en az bir olay gerçekleşmiş olmalõ ki yakõnsama sorunu yaşanmasõn. Eğer modele

değişken eklenmek istenirse, bu merkezlerdeki birey sayõsõ ile birlikte olay(event) sayõsõnõn

da daha fazla olmasõ gerekmektedir.

Bir VS değişkenin geçerliliğinin belirlenmesinde rol oynayan diğer bir faktör

de tedavinin etkinliğidir. Tedavinin etkin olmadõğõ bir denemede, vekil sonlanõm

değişkeninin geçerliliğinin test edilmesi çok anlamlõ olmayacaktõr. Bu nedenle eğer olasõ

bir VS değişkeninin geçerliliği sorgulanacak ise bunun tedaviler arasõnda anlamlõ

farklõlõklar bulunmuş klinik denemeler kullanõlarak yapõlmasõ daha uygun olacaktõr.

Bir VS değişkenin geçerliliğini test ederken, birden fazla ülkede aynõ tedavi

protokolünü kullanan klinik denemeleri bir araya toplayõp, bu klinik denemeleri birer

merkez olarak değerlendirerek yakõnsama sorununa engel olunabilecek ve modelde ilave

değişkenlerin de bulunmasõna imkan sağlanabilecektir.

Sonuç olarak elimizdeki veri setleri ve diğer klinik denemeleri değerlendirdiğimizde

Nüksüz sağ kalõmõn kolon kanserinde yaşam süresi için çok iyi bir vekil sonlanõm değişkeni

olmadõğõnõ, ancak bu bilgi kullanõlarak tedavinin etkinliği hakkõnda fikir sahibi

olunabileceği kabul edilebilir. Hastalõksõz sağ kalõmõn ise daha iyi bir vekil sonlanõm

değişkeni olabileceği (en azõndan deneme bazõnda) gösterilmiştir.

Kriterlere bakõldõğõnda PE, RE, R2trial ve R2

indiv kriterleri benzer yapõdaki klinik

denemeler için farklõ sonuç verebilmektedir. Sadece bir klinik denemeye dayanarak yapõlan

112

analizler yanõltõcõ olabilmektedir. Bu nedenle en uygun yaklaşõm olan meta-analitik

yaklaşõmda, hastalõkla ilgili olarak yürütülen farklõ klinik denemelerin kullanõlmasõ

güvenilirliği artõracaktõr.

Ayrõca önemli konulardan biride geçerliliği gösterilmiş VS değişkenlerinin zaman

içinde yeniden test edilmesi gerekmektedir. Nüksüz sağkalõm bilgisi bu nükslerin daha

erken teşhis edilmesi veya daha iyi tedavi edilebildiğinde vekil sonlanõm özelliğide

değişecektir.

Bu tezde açõk kalan ve incelenmesi gerektiği düşünülen konular vardõr.

Bunlar;

• Hangi klinik denemeleri kullanarak geçerlilik testleri yapõlmalõdõr.

• Eğer ilgilenilen hastalõkla ilgili sadece birkaç klinik deneme yapõlmõşsa

bunlardan hangileri kullanõlmalõdõr, yada nasõl bir ağõrlõklandõrma

kullanõlmalõdõr.

• Birden fazla VS değişkeninin aynõ anda kullanõlmasõ.

• Birden fazla VS değişkeni kullanõldõğõnda, bu değişkenlerin kesikli veya

sürekli olmasõnõn veya tekrarlõ ölçümlerden oluşmasõnda ne gibi

yaklaşõmlarõn kullanõlabileceği incelenmelidir.

113

KAYNAKLAR 1. Elenberg, Susan. S. and Hamilton J. Michael �SURROGATE ENDPOİNTS İN

CLİNİCAL TRIALS:CANCER� Statistics In Medicine, 1989, Vol.8, 405-413. 2. Wittes, J. and Lakatos E., Probstfield, J.�SURROGATE ENDPOINTS IN

CLINICAL TRIALS: CARDIOVASCULAR DISEASES� Statistics In Medicine, 1989, Vol. 8, 415-425 .

3. Herson, J. �THE USE OF SURROGATE ENDPOINTS IN CLINICAL TRIALS (AN INTRODUCTION TO A SERIES OF FOUR PAPERS)� Statistics In Medicine, 1989, Vol. 8, 403-404 .

4. Buyse M., Molenberghs G., Burzykowski T., Renard D. And Geys H. �Statistical Validation Of Surrogate Endpoints: Problems And Proposals�, Drug Information Journal, 2000, Vol. 34, pp. 447-457.

5. Golomb, H.M, Ratain, M.J. and Vardiman, J.W �Sequential treatment of hairy-cell leukemia: a new role for interferon �, inDeVita V.T., Hellman, S. And Rosenberg, S.A (eds), important Advances in Oncology. 1986, J. B. Lippincott Co., New York, 1986, pp. 311-321

6. Piantadosi, S. �Some Statistical Issues in the Design of Cancer Clinical Trials with Surrogate End Points. Abstracts From the Program of the Second Annual Meeting of the American Society for Experimental Neurotherapeutics, Washington, DC, March 23-25 2000.

7. Thomas R. Fleming, PhD and David L. DeMets, PhD Surrogate End Points in Clinical Trials:Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine 1996, Volume 125 Issue 7 | Pages 605-613

8. Friedman, M., Furberg, C.D. and DeMets, D.L. Fundamentals of Clinical Trials, 2nd edn.,PSG Publishing Co., Litettleton, Massachusetts, (1984).

9. Roig, E., Castaner, A., Simmons, B., Patel, R., Ford, E. And Cooper, R.�In�hospital mortality rates from acute myocardial infraction by race in U.S. hospitals: Findings from the National Hospital Discharge Survey�, Circulation, 1987, 76, 280-287.

10. Yusuf, S., Collins, R., Peto, R., Furberg, C., Stampfer, M. J., Goldhaver, S. Z. and Hennekens, C. H. � Intravenous and intracoronary fibrinolytic therapy in acute myocardial infraction: Overview of results of mortality, reinfraction and side effects from 33 randomized controlled trials�, European Heart Journal, 1985, 6, 556-585 .

11. Gruppo Italiano Per Lo Studio Della Streprochiasi Nell Infarto Miacardico (GISSI).�Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infraction �, Lancet, 1986, 1, 397-401.

12. The Muticenter Postinfraction Research Group. �Risk stratification and survival after myocardial infraction �, New England Journal of Medicine, 1985, 30, 331-335 .

13. Hills A. Siegel D. �Surrogate endpoints in clinical trials ophthamologic disorders. Statistics In Medicine, 1989, Vol. 8, 427-430.

14. Prentice, R. L. �Surrogate markers in clinical trials: definition and operational criteria�, Statistics In Medicine, 1989, Vol. 8, 431-440.

15. Freedman LS, Graubard MI, Schatzkin A. Statistical validation of intermediate endpoints for chronic diseases. Statistics In Medicine, 1992, Vol. 11, 167-178.

114

16. Buyse, M. and Molenberghs, G. �Criteria for the validation of surrogate endpoints in randomized experiments�, Biometrics, 1998, 54, 1014-1029.

17. Choi S., Lagagos S., Schooley RT., Volberding PA.� CD4+ lymphocytes are an incomplete surrogate marker for clinical progression in persons with asymptomatic HIV infection taking zidovudine � Ann Int. Med. 1993, Vol. 118, 674-680 .

18. Flandre P and Saidi Y. Estimating the proportion of treatment effect explained by a surrogate marker. Stat Med, 1999, 18, 107�109

19. Molenberghs, G., Geyes, H., Buyse, M.� Evaluation of Surrogates in Randomized Experiments with Mixed Discrete and Continuous Outcomes�. Stat Med. 2001 Oct 30;20(20):3023-38.

20. Boissel JP, Collet JP, Moleur P, Haugh M. �Surrogate endpoints: a basis for a rational approach� Eur. J Clin. Pharmacol. 1992, Vol. 43, 235-244.

21. Graham Jon, Applied Sampling Course hand outs. University of Montana, 2003. 22. Lin D.Y., Flemming T.R., Gruttola V, �Estimating the proportion of treatment effect

explained by a surrogate marker�. Statistics In Medicine, 1997, Vol. 16, 1515-1527. 23. Fieller, E. Some problems in interval estimation. J. Roy. Statist. Soc. 1954, Ser. B.,

16:175�185. 24. Gardiner, J.C., Huebener, M., Jetton, J., Bradley, C.J.� On Parametric Confidence

Intervals for the Cost-Effectiveness Ratio�, Biometrical Journal, 2001, 43, 3,283-296,. 25. Freedman LS. Confidence intervals and statistical power of the validation ratio for

surrogate or intermediate endpoints. Journal of Statistical Planning and Inference, 2001, 96:143-153.

26. Efron, B., Bootstrap methods: Another look at the jackknife. Annals of Statistics 1979, 7, pp.1-26.

27. Hansen, B., �Approximate Standard Errors And the use of Bootstrapping� report 2001.02 Research Centre Foulum Tjele.

28. Efron and Tibshirani, An introduction to the bootstrap, Chapman and Hall, 1993 29. Buyse M., Molenberghs G., Burzykowski T., Geys H. And Renard D. �The

Validation Of Surrogate Endpoints in meta-analyses of randomised experiments�, Biostatistics,2000, 1:1-19.

30. A�Hern, R. P., Ebbs, S.R. and Baum, M. B. �Does chemotgerapy improve survival in advanced breast canser? A statistical overview�, British Journal of Cancer, 1988, 57, 615-618.

31. Fleming, T. R. �Surrogate markers in AIDS and cancer trials�, Statistics In Medicine, 1994, Vol. 13, 1423-1435.

32. Daniels M. J. And Hughes, M. D. �Meta-analysis for the evaluation of potential surrogate markers� Statistics In Medicine, 1997, Vol. 16, 1965-1982.

33. DuMouchel, W. �Hierarchical Bayes linear models for meta-analysis� National Institute of Statistical Sciences Technical Report, 1994, 27.

34. Burzykowski T., Molenberghs G., Buyse M., Geys H., Renard D..- Validation of surrogate endpoints in multiple randomized clinical trials with failure-time endpoints.- In: Applied statistics, 2001, 50, p. 405-422.

35. Renard D., Geys H., Molenberghs G., Burzykowski T., Buyse M. Validation of Surrogate Endpoints in Multiple Randomized Clinical Trials with Discrete Outcomes. Biometrical Journal Volume 2002, 44, Issue 8 , Pages 921 - 935.

115

36. Genest, C. and R.J. MacKay Copules archimediennes et familles de lois bidimensionnelles dont les marges sont donnees, Rev. Canad. Statist. 1986 ,14, 145-159.

37. Shih JH, Louis TA. Inferences on the association parameter in copula models for bivariate survival data. Biometrics 1995;51:1384-1399.

38. Nelsen, W. �An Introduction to Copulas,� Lecture Notes in Statistics, 139, New York: Springer-Verlag 1999.

39. Hougaard, P.. Frailty Models for Survival Data. Lifetime Data Analysis, 1995, 1:255-273.

40. Andersen, J.E. Multivariate survival analysis using random effect models. In Recent Advances in Life-Testing and Reliability (ed. N. Balakrishnan), 1995, pp. 603-622.

41. Xue, X, Brookmeyer, R. Bivariate Frailty Model for the Analysis of Multivariate Survival Time. Lifetime Data Analysis. 1995;2:277-90.

42. Prentice, R.L. and Hsu, L. Regression on hazard ratios and cross ratios in multivariate failure time analysis. Biometrika,1997, 84, 349-363

43. Cox, D. Regression Models and Life Tables (with discussion). J R Stat Soc B, 1972, 34, 187-220.

44. Clayton, D .G. A model for association in bivariate life tables and its application in epidemiological studies of familial tendency in chronic disease incidence. Biometrika, 1978, 64(1):141-151.

45. Hougaard, P. Modeling multivariate survival.. Scandinavian Journal of Statistics, 1987, 14:291-304.

46. Sklar, A. Fonctions de répartition à n dimensions et leurs marges. Publ. Inst. Statist. Univ. Paris 1959, 8, pages 229-231.

47. Sklar, A. Random Variables, Distribution Functions, and Copulas - a Personal Look Backward and Forward published in Distributions with Fixed Marginals and Related Topics, 1996, edited by L. Rüschendorf, B. Schweizer, and M.D.

48. Embrechts, P., McNeil, A., Straumann, D. Correlation and Dependence in Risk Management: Properties and Pitfalls., Preprint ETH Zürich, 1999.

49. Kaplan, E.L. & Meier, P. Non-parametric estimation from incomplete observations.Journal American Statistical Association , 1958, 53, 457-481.

50. Genest, C. and Rivest, L. Statistical inference procedures for bivariate Archimedean copulas. Journal of the American Statistical Association, 1993, 88, 1034-1043.

51. Freez, E.W., and Valdez, E.A. �Understanding relationships using copulas� North American Acturial Journal, 1998, 2(1):1-25.

52. Wolmark N, Fisher B, Rockette H, Redmond C, Wickerham DL, Fisher ER, Jones J, Glass A, Lerner H, Lawrence W, Prager D, Wexler M, Evans J, Cruz A, Dimitrov N, and Jochimsen P �Postoperative Adjuvant Chemotherapy or BCG for Colon Cancer: Results From NSABP Protocol C-01� Journal of the National Cancer Institute, 1988, 80:30-36.

53. Wolmark N, Rockette H, Wickerham DL, Fisher B, Redmond C, Fisher ER, Potvin M, Davies RJ, Jones J, Robidoux A, Wexler M, Gordon P, Cruz AB, Horsley S, Nims TA, Thirlwell M, Phillips WA, Prager D, Stern HS, Lerner HJ, and Frazier TG �Adjuvant Therapy of Dukes' A, B, and C Adenocarcinoma of the Colon with Portal-Vein Fluorouracil Hepatic Infusion: Preliminary Results of National

116

Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol C-02� Journal of Clinical Oncology, 1990, 8:1466-1475.

54. Wolmark N, Rockette HE, Fisher B, Wickerham DL, Redmond CK, Fisher ER, Jones J, Eleftherios PM, Ore L et al. �The benefit of leucovorin-modulated 5-FU as postoperative adjuvant therapy for primary colon cancer: Results from NSAPB protocol C-03� Journal of Clinical Oncology, 1993, 11(10):1879-1887.

55. Wolmark N, Rockette H, Mamounas E, Jones J, Wieand S, Wickerham L, Bera HD, Atkins JN, Dimitrov NV, Glass AG, Fisher ER, Fisher B. "A clinical trial to assess the relative efficacy of 5-FU + leucovorin, 5-FU + Levamisole, and 5-FU + Leucovorin + Levamisole in patientes with dukes B and C carcinoma of the colon: Results from NSABP C-04." J Clin Oncolo, 1999, 17(11):3553-3559.

56. Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, Macdonald JS, Labianca R, Haller DG, Shepherd LE, Seitz JF, Francini G. A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med. 2001, Oct 11;345(15):1091-7.

57. Costanzo F. Di, Sobrero A., Gasperoni S., Dogliotti L., Frassineti L., Falcone A., Lionetto R., Bruzzi P., Luppi G., Gallo L., Conte P., Comandone A., Turci D., Marzola M., Folco U., Pfanner E., Mestriner M., Boni C., Galli C., Tonato M. and Rosso R. Adjuvant chemotherapy in the treatment of colon cancer: randomized multicenter trial of the Italian National Inter group of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer (INTACC) Annals of Oncology, 2003, 14:1365-1372.

58. Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAAK): Long-term results of a single-course adjuvant intraportal chemotherapy for colorectal cancer. Lancet, 1995, 345:349�353.

59. Wolmark N, Wieand HS, Hyams DM, Colangelo L, Dimitrov NV, Romond EH, Wexler M, Prager D, Cruz AB Jr, Gordon PH, Petrelli NJ, Deutsch M, Mamounas E, Wickerham DL, Fisher ER, Rockette H, Fisher B. Randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy with or without radiotherapy for carcinoma of the rectum: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol R-02. J Natl Cancer Inst. 2000 Mar 1; 92(5):388-96.

60. Sharlene Gill, Charles L. Loprinzi, Daniel J. Sargent, Stephan D. Thomé, Steven R. Alberts, Daniel G. Haller, Jacqueline Benedetti, Guido Francini, Lois E. Shepherd, Jean Francois Seitz, Roberto Labianca, Wei Chen, Stephen S. Cha, Michael P. Heldebrant, Richard M. Goldberg Pooled Analysis of Fluorouracil-Based Adjuvant Therapy for Stage II and III Colon Cancer: Who Benefits and by How Much? Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 10 (May 15), 2004: pp. 1797-1806

61. Sakamoto, 2003; (Meta-Analysis Group of the Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum and the Meta-Analysis Group in Cancer) Efficacy of Oral Adjuvant Therapy After Resection of Colorectal Cancer: 5-Year Results From Three Randomized Trials Journal of Clinical Oncology, Vol 22, No 3 (February 1), 2004: pp. 484-492

62. Le Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL, Mayer RJ, Macdonald JS, Catalano PJ, Haller DG. Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analyzed: a secondary survey of intergroup trial INT-0089.J Clin Oncol., 2003 Aug 1; 21(15): 2912-9.

117

63. André T., Colin p., Louvet C., Gamelin E., Bouche O., Achille E., Colbert N., Boaziz C., Piedbois, Tubiana-Mathieu P.N., Boutan-Laroze A., Flesch M., Buyse M., Aimery de Gramont. Semimonthly Versus Monthly Regimen of Fluorouracil and Leucovorin Administered for 24 or 36 Weeks as Adjuvant Therapy in Stage II and III Colon Cancer: Results of a Randomized Trial. Journal of Clinical Oncology, (August), 2003, Vol 21, Issue 15: 2896-2903.

64. Mayo Clinic, Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. J Clin Oncol. ,1999 May; 17(5):1356-63.

65. Hanna MG, Jr., Hoover HC, Jr., Vermorken JB, et al. Adjuvant active specific immunotherapy of stage II and stage III colon cancer with an autologous tumor cell vaccine: first randomized phase III trials show promise. Vaccine. 2001 Mar 21;19(17-19):2576-82.

66. Punt CJ, Nagy A, Douillard JY, Figer A, Skovsgaard T, Monson J, Barone C, Fountzilas G, Riess H, Moylan E, Jones D, Dethling J, Colman J, Coward L, MacGregor S. Edrecolomab alone or in combination with fluorouracil and folinic acid in the adjuvant treatment of stage III colon cancer: a randomised study. Lancet. 2002 Aug 31;360(9334):671-7.

67. Punt J. A., Keizer H. J., Douma J., Skovsgaard T., Schüller J., Muller E. W., Napel C. H. H. Ten, Croles J. J., Lochs H., Zhang J.and Hammershaimb L. Trimetrexate as biochemical modulator of 5-fluorouracil/leucovorin in advanced colorectal cancer: final results of a randomised European study Annals of Oncology , 2002, 13:81-86,

68. Riethmuller G, Schneider-Gadicke E, Schlimok G, Schmiegel W, Raab R, Hoffken K, Gruber R, Pichlmaier H, Hirche H, Pichlmayr R, et al. Randomised trial of monoclonal antibody for adjuvant therapy of resected Dukes' C colorectal carcinoma. German Cancer Aid 17-1A Study Group. 1994 May 4; 343(8907):1177-83.

69. Chen TT, Simon R, Korn EL, Anderson S, Lindblad AS, Wieand HS, Douglas HO, Fisher B, Hamilton J, Friedman M. Investigation of disease-free survival as a surrogate for survival in cancer clinical trials. Comm Stat A , 1998, 27:1363-1378.

70. Sargent DJ, Wieand HS, Haller DG, Gray R, Benedetti JK, Buyse M, Labianca R, Seitz JF, O'Callaghan CJ, Francini G, Grothey A, O'Connell M, Catalano PJ, Blanke CD, Kerr D, Green E, Wolmark N, Andre T, Goldberg RM, De Gramont A.�Disease-free survival versus overall survival as a primary end point for adjuvant colon cancer studies: individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials.� J Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8564-5.

118

Ekler PE İÇİN DELTA VE FİELER %95 GÜVEN ARALIKLARI GAdeltaPE_function(a,SEa,b,SEb ,corerrorPE){# is for PE=(a/b) varPE2<-(((a^2)/(b^4 ))*SEb^2)+ ((1/(b^2))*SEa^2) varPE<-(((a^2)/(b^4 ))*SEb^2)+ ((1/(b^2))*SEa^2)-2*(a/(b*b*b)) *SEa*SEb*corerrorPE sePE<-sqrt(varPE) PE<-(1-(a/b)) GAdeltaoran<-c(PE,PE-(1.96*sePE),PE+(1.96*sePE)) return (GAdeltaoran) } GAfiellerPE3_function(a, SEa, b, SEb, corerrorPE,z){#freedman # is for PE=(1-(a/b)) Pe <- 1 - (a/b) pe1 <- (1 - (((z^2) * corerrorPE * SEa * SEb)/(a * b))) pe2a <- ((SEa^2)/(a^2)) + ((SEb^2)/(b^2)) pe2b <- ((2 * corerrorPE * SEa* SEb)/(a * b)) pe2c <- ((1 - corerrorPE^2) * ((z^2) * (SEa^2) * (SEb^2) ))/(a * b) pe3 <- 1 - (( (z^2) * (SEb^2) )/(b^2)) pe2 <- z * sqrt(pe2a - pe2b - pe2c) PEu <- 1 -( ((a/b)*(pe1- pe2)) /pe3 ) PEl <- 1 -( ((a/b)*(pe1+ pe2)) /pe3 ) if(Pe<1) return(c(Pe, PEl, PEu)) else return(c(Pe, PEu,PEl)) } GAfieller5_function(a, SEa, b, SEb, corerrorPE,z){#gardinier a2<-a^2-(z^2*SEa^2) a1<-2*a*b-(2*z^2*SEa*SEb*corerrorPE) a0<-b^2-(z^2*SEb^2) pe<-a/b pel<- (a1-sqrt(a1^2-(4*a0*a2)))/(2*a0) peu<- (a1+sqrt(a1^2-(4*a0*a2)))/(2*a0) return( c(1-pe,1-peu,1-pel) ) }

119

COPULA YAKLAŞIMINDA KULLANILAN FONKSİYONLAR Kümulatif yaşam süresi True endpoint! x Kümulatif yaşam süresi Surrogate endpoint! y Status ! ölüm göstergesi 1=ölü 0=sağ Recur ! nüks göstergesi 1= nüks var 0=nüks yok

1. Önce x,y değerleri elde edilir. 2. x ve y nin ampirik dağõlõmlarõ elde edilir Empiric.df 3. Kendal Tau değeri bulunu ve ilgili copulalar için non-parametrik alfa değerleri elde

edilir. cor.test 4. likestyeni kullanõlarak parametrik alfa değerleri elde edilir. likestyeni 5. elde edilmiş olan parametrik ve non-parametrik alfa değerleri ilgili copulalara GOF

uygulanõr. GOFcopula Bu fonksiyon değişkenin ampirik dağõlõmõnõ vermektedir Emp.x<- Empiric.df_function(1-x,1-x) Emp.y<- Empiric.df_function(1-y,1-y) (x,y) kümülatif yaşam olasõlõklarõdõr Empiric.df_function(data, x){ data <- sort(data) if(min(data) > 0) a <- 0 else a <- floor(min(data)/100) * 100 if(max(data) < 0) b <- 0 else b <- ceiling(max(data)/100) * 100 for(j in 1:length(x)) { if(x[j] < a) x[j] <- a if(x[j] > b) x[j] <- b } data <- c(a, data, b) n <- length(data) p <- c(rep(NA, (n - 1))) q <- c(rep(NA, (n - 1))) for(i in 2:(n - 2)) { p[i] <- (data[i] + data[i + 1])/2 q[i] <- (i - 1)/(n - 2) } p[1] <- a p[n - 1] <- b q[1] <- 0 q[n - 1] <- 1 approx(p, q, xout = c(x))$y }

120

Hougaard copulasõ için likelihod da kullanõlacak fonksiyon duv.22_function(u, v, a, status, recur){ s <- 1 - status r <- 1 - recur u1 <- ( - log(u))â v1 <- ( - log(v))â S <- (u1 + v1) # u is surv for true endpoint # v is surv for surrogate endpoint P1 <- ((( - log(u))^(a - 1)) * (( - log(v))^(a - 1)))/(u * v) *

exp( - S^(1/a)) * (S^((-2 * (a - 1))/a) + ((a - 1) * (S^( - (2 * a - 1)/a)))) P2 <- (( - log(u))^(-1 + a) * (-1 + a + (( - log(u))â + ( - log(v))â)â^(-1)) *

(( - log(u))â + ( - log(v))â)^(-2 + a^(-1)) * ( - log(v))^(-1 + a))/ (exp((( - log(u))â + ( - log(v))â)â^(-1)) * u * v)

D1 <- (exp( - (S^(1/a))) * S^(((a - 1)/a)) * ( - log(u))^(a - 1))/v e1 <- (exp( - (S^(1/a))) * S^(((a - 1)/a)) * ( - log(v))^(a - 1))/u c1 <- (P1)^(s * r) c2 <- (D1)^(s * (1 - r)) c3 <- (e1)^(r * (1 - s)) c4 <- (exp( - (S^(1/a))))^((1 - s) * (1 - r)) return(c(c1 * c2 * c3 * c4)) Clayton copulasõ için likelihod da kullanõlacak fonksiyon duv.28_function(u, v, a, status, recur){ # u is surv for true endpoint # v is surv for surrogate endpoint status<-1-status recur<-1-recur (((-1 + u^( - a^(-1)))â * (-1 + v^( - a^(-1)))â * ((-1 + u^( - a^(-1)))â + (-1 + v^( - a^(-1)))â)^(-2 + a^(-1)) * (1 + ((-1 + u^( - a^(-1)))â + (-1 + v^( - a^(-1)))â)â^(-1))^(-2 - a) * (-1 + a + 2 * a * ((-1 + u^( - a^(-1)))â + (-1 + v^( - a^(-1)))^ a)â^(-1)))/ (a * u * (-1 + uâ^(-1)) * v * (-1 + vâ^(-1))))^(status * recur) * (((-1 + u^( - a^(-1)))^(-1 + a) * ((-1 + u^( - a^(-1)))â + (-1 + v^( - a^(-1)))â)^(-1 + a^(-1)) * (1 + ((-1 + u^( - a^(-1)))â + (-1 + v^( - a^(-1)))â)â^(-1))^( -1 - a))/u^((1 + a)/a))^(status * (1 - recur)) * (((-1 + v^( - a^(-1)))^(-1 + a) * ((-1 + v^( - a^(-1)))â + (-1 + u^( - a^ (-1)))â)^(-1 + a^(-1)) * (1 + ((-1 + v^( - a^(-1)))â + (-1 + u^( - a^(-1)))â)â^(-1))^(-1 - a))/v^((1 + a)/a))^(recur *(1 - status)) * ((1 + ((u^(-1/a) - 1)^(a) + (v^(-1/a) - 1)^(a))^(1/a))^( - a))^((1 - recur) * (1 - status)) }

121

x ve y için kendall tau değerinin elde edilmesi ktau<-cor.test(1-x,1-y,method="kendall")

cor.test_function(x, y, alternative = "two.sided", method = "pearson") { vark <- function(x, y) { # variance of K for Kendall's tau ties.x <- rle(sort(x))$lengths ties.y <- rle(sort(y))$lengths n <- length(x) t1 <- n * (n - 1) * (2 * n + 5) t2 <- sum(ties.x * (ties.x - 1) * (2 * ties.x + 5)) t3 <- sum(ties.y * (ties.y - 1) * (2 * ties.y + 5)) v1 <- (t1 - t2 - t3)/18 t1 <- sum(ties.x * (ties.x - 1) * (ties.x - 2)) t2 <- sum(ties.y * (ties.y - 1) * (ties.y - 2)) v2 <- (t1 * t2)/(9 * n * (n - 1) * (n - 2)) t1 <- sum(ties.x * (ties.x - 1)) * sum(ties.y * (ties.y - 1)) v3 <- t1/(2 * n * (n - 1)) v1 + v2 + v3 } if(is.matrix(x) && ncol(x) >= 2) { y <- x[, 2] x <- x[, 1] } if(length(x) != length(y)) stop("x and y should be the same length ") x <- as.numeric(x) y <- as.numeric(y) if(any(!is.finite(c(x, y)))) { is.not.finite.warning(c(x, y)) warning("These were removed from x and y before testing") ok <- (is.finite(x) & is.finite(y)) x <- x[ok] y <- y[ok] } n <- length(x) if(n <= 2) stop("x and y should effectively be longer than 2") # alternative <- char.expand(input = alternative, target = c("two.sided", "greater", "less"), nomatch = stop( "alternative should be \"two.sided\", \"greater\", or \"less\"")) #

122

# what method? imeth <- charmatch(method, c("pearson", "kendall", "spearman"), nomatch = NA) if(is.na(imeth)) stop("method should be \"pearson\", \"kendall\", or \"spearma\nn\"") method <- c("Pearson's product-moment correlation ", "Kendall's rank correlation tau ", "Spearman's rank correlation")[imeth] if(imeth == 1) { # Pearson's product moment correlation: coef <- cor(x, y) if(is.na(coef)) stop("too small variance") if(abs(coef) > 0.999999) stop(paste("correlation is", coef)) attr(coef, "names") <- "cor" stat <- coef * sqrt((n - 2)/(1 - coef^2)) # t-statistic attr(stat, "names") <- "t" } else { if(imeth == 2) { # a fast, efficient way to compute concordant pairs: concordant.sum <- sum(unlist(lapply(seq(along = x), function(i, x, y) sum(sign((x[i] - x[1:i]) * (y[i] - y[1:i]))), x, y))) # Kendall's tau: coef <- (2 * concordant.sum)/(n * (n - 1)) attr(coef, "names") <- "tau" #stddv <- sqrt((n * (n - 1) * (2 * n + 5))/18) stat <- concordant.sum/sqrt(vark(x, y)) # z statistic attr(stat, "names") <- "normal-z" } else { if(imeth == 3) { if(n < 5) warning(paste("x and y should be longer than 5: their effective length is", n)) # Spearman's rank correlation: coef <- cor(rank(x), rank(y)) attr(coef, "names") <- "rho" stat <- coef * sqrt(n - 1) - (6 * sqrt(n - 1))/(n^3 - n) attr(stat, "names") <- "normal-z" } } } p.value <- if(names(stat) == "t") {

123

switch(alternative, greater = 1 - pt(stat, n - 2), less = pt(stat, n - 2), two.sided = 2 * pt( - abs(stat), n - 2), ) } else { switch(alternative, greater = 1 - pnorm(stat), less = pnorm(stat), two.sided = 2 * pnorm( - abs(stat)), ) } attr(p.value, "Names") <- NULL #a kludge for nicer output if(names(stat) == "t") { pars <- n - 2 attr(pars, "names") <- "df" } else pars <- NULL null.value <- 0 attr(null.value, "names") <- c("coef", "tau", "rho")[imeth] z <- list(statistic = stat, parameters = pars, p.value = p.value, estimate = coef, null.value = null.value, alternative = alternative, method = method) z$data.name <- paste(deparse(substitute(x)), "and", deparse(substitute(y))) oldClass(z) <- "htest" return(z) }

124

Likelihod ile alpha değerinin elde edilmesi Burada u ve v kumulatif yaşam olasõlõklarõdõr. likestyeni(Emp.x,Emp.y,28,1,status,recur) likestyeni(Emp.x,Emp.y,22,1,status,recur) likestyeni_function(u, v, nr, start, status, recur) { diffmethod <- paste("duv.", nr, sep = "") assign("udata", u, frame = 1) assign("vdata", v, frame = 1) assign("dstatus", status, frame = 1) assign("drecur", recur, frame = 1) assign("dfunc", diffmethod, frame = 1) negloglik <- function(alpha) { f <- - sum(log(eval(call(dfunc, udata, vdata, alpha, dstatus, drecur)))) f } result <- nlminb(objective = negloglik, start = start, eval.max = 2000, iter.max = 500) loglik.value <- - negloglik(result$parameters) validtest = "alpha is not valid" else if(nr == 22) { if(result$parameters >= 1) validtest = "alpha is valid" } else if(nr == 28) { if(result$parameters >= 1) validtest = "alpha is valid" } else validtest = "validity test not successfull!" list(result$parameters, loglik.value, result$message, validtest) }

125

Clayton copulasõ için alfa değerinin elde edilmesinde kullanõlan likelihod komutu likestyeni(Emp.x,Emp.y,28,1.0,status,recur) Hougaard copulasõ için alfa değerinin elde edilmesinde kullanõlan likelihod komutu likestyeni(Emp.x,Emp.y,22,1.0,status,recur) Clayton copulasõ ortak dağõlõm fonksiyonu üreticisi Kfi.1_function(t, a){ fi.1 <- 1/a * (t^( - a) - 1) dfi.1 <- - t^(-1 - a) Kfi.1 <- t - fi.1/dfi.1 Kfi.1} Hougaard copulasõ ortak dağõlõm fonksiyonu üreticisi Kfi.4_function(t, a){ fi.4 <- ( - log(t))^a dfi.4 <- (a * ( - log(t))^a)/(t * log(t)) Kfi.4 <- t - fi.4/dfi.4 Kfi.4} Verinin copulaya uyum testi nr=1 için clayton copulasõna, nr=4 için Hougaard copulasõna uyum test edilir. Alpha ise ilgili copulanõn tahmini alfa değeridir ve data1 =x ile data2=y dir. GOFcopula_function(data1, data2, alpha, nr) { ks <- numeric(length(nr)) chisq <- numeric(length(nr)) for(i in 1:length(nr)) { distmethod <- paste("Kfi.", nr[i], sep = "") copulamethod <- paste("copula.", nr[i], sep = "") data3 <- eval(call(copulamethod, data1, data2, alpha[i])) distdata <- sort(eval(call(distmethod, data3, alpha[i]))) ks[i] <- ks.gof(distdata, distribution = "uniform", min = 0, max = 1)$p chisq[i] <- chisq.gof(distdata, distribution = "uniform", min = 0, max = 1)$p.value } GOF <- cbind(nr, ks, chisq) ordered.ks <- cbind(as.integer(nr), ks) ordered.ks <- cbind(ordered.ks[, 1][order( - ordered.ks[, 2])], - sort( - ordered.ks[, 2])) ordered.chisq <- cbind(as.integer(nr), chisq) ordered.chisq <- cbind(ordered.chisq[, 1][order( - ordered.chisq[, 2])], - sort( - ordered.chisq[, 2])) return(GOF, ordered.ks, ordered.chisq) }

126

Clayton copulasõna uyum testi GOFcopula (Emp.x,Emp.y,alfaclay,1) Hougaard copulasõna uyum testi GOFcopula (Emp.x,Emp.y,alfahoug,4)

t.c. · 2019. 5. 10. · saĞlik bİlİmlerİ enstİtÜsÜ bİyoİstatİstİk anabİlİm dali ......

Documents