síndromes mieloproliferativas crônicas diagnóstico, prognóstico e tratamento camila linardi 2008

Síndromes Mieloproliferativas Crônicas

Diagnóstico, prognóstico e tratamento

Camila Linardi2008

Síndromes Mieloproliferativas Crônicas

Doenças clonais da célula tronco hematopoética

• Trombocitemia Essencial

• Policitemia Rubra Vera

• Mielofibrose Primária

• LMC

Policitemia Rubra Vera

• Incidência 1-2.3/100.000;

• Idade mediana: 60 anos;

• ♂ > ♀;

• 80% assintomáticos, 20% com trombose;

• Sobrevida global: 18 meses se não tratado;

• Sobrevida global com tratamento: > 15 anos;

• MF: 10-30% em 10-25 anos;

• SMD/LMA: 1,5-15,0%

Policitemia Vera - Critérios Diagnósticos OMS

Maiores• Massa eritrocitária > 25% do normal ou Hb > 18,5 (h) e 16,5 (m)• Ausência de causas de poliglobulia secundária:

ausência de eritrocitose familiarausência de aumento de EPO (hipóxia, EPO exógena, receptor

de EPO truncado, Hb alta afinidade, tumor produtor de EPO)• Esplenomegalia palpável• Cariótipo Anormal (excluindo Ph) (~20% dos casos→+8,+9, del20q,

del13q, del1p) • Formação de colônia eritroide endógena in vitro

Menores• Plaquetas > 400.000/mm3• Leucócitos > 12.000/mm3 (fumante > 12.500/mm3)• Bx MO com panmielose• EPO sérica diminuída

Diagnóstico: 2 primeiros maiores e mais 1 maior ou 2 menores

Policitemia Vera- Novos Critérios Diagnósticos OMS-2008

• Critérios Maiores: Hb>18,5mg/dl em ♂ ou Hb>16,5mg/dl em ♀ ou ↑volume eritrocitário; Mutação JAK 2• Critérios Menores: Biopsia MO característica; EPO↓; Formação de colônia eritroide endógena in vitro.

Diagnóstico: 1o maior e 2 menores ou 2 maiores e 1 menor


• Tratamento visa diminuir risco de trombose com menor risco possível de LMA;

• Modalidades mais usadas: flebotomia, quimioterapia, IFN;

• Poucos trabalhos randomizados.


• AAS 100mg: estudo randomizado:↓ morte por causas cardiovasculares e↓ eventos trombóticos não fatais;• Alopurinol: Ácido úrico↑ → alto turnover celular ;• Prurido: tratar com antihistamínicos;• Sangria: Ht↓ 45% (♂)/ Ht↓ ≤42% (♀);• Controle da plaquetose: ↓trombose?• Tratar HAS, tabagismo, DM e DLP.


Fatores de risco para trombose

• Idade > 60 anos (incidência trombose 4/100 pacientes-ano)

• Idade > 70 anos (5.1/100 pacientes-ano)

• História de trombose prévia

Fatores de risco para LMA

• Quimioterapia

Policitemia Rubra VeraGrupos de Risco para Tratamento

Baixo risco• Idade < 60 anos E• Sem história de trombose E• Sem fator de risco cardiovascular

Risco intermediário• Não baixo nem alto

Alto Risco• Idade >/= 60 anos OU• História de trombose prévia


Tratamento baseado em grupos de risco

Idade < 60 anos

• Baixo risco: Flebotomia para Htc < 45% (h) e 43% (m)

• Risco intermediário: Flebotomia - considerar citorredução se alta necessidade de flebotomia, esplenomegalia progressiva, plaquetas > 400-600.000/mm3

• Alto risco: citorredução ( Hidroxiuréia ou IFN )



Idade > 60 anos

• Todos são de alto risco;

• Citorredução com Hidroxiuréia para manter Htc < 45% e plaquetas < 400-600.000/mm3;

• Em pacientes com expectativa de vida < 10 anos considerar Bussulfan ou P32.

Trombocitemia Essencial• Incidência 0,6 a 2,5/100.000;

• Mediana de idade: 60 anos;

• 57%: assintomáticos ao diagnóstico;

• 29%: sintomas vasomotores;

• 6%: sangramento;

• 18% de trombose;

• Sobrevida em 10 anos = população normal;

• Morbidade por trombose ou sangramento;

• 5%: risco de LMA ou MF.

Trombocitemia essencial - Critérios Diagnósticos OMS

Critérios Positivos

• Plaquetas ≥ 600.000/mm3

• Bx MO com proliferação preferencial de megacariócitos maduros

Critérios Negativos

• Sem evidência de Policitemia Vera:

Massa eritrocitária normal ou Hb < 18,5 (♂) e 16,5 (♀)

Ferro presente na MO, VCM normal ou ferritina sérica normal

Se ferro ausente: prova terapêutica com ferro não eleva o Hb em níveis de PV

• Ausência de cromossomo Ph ou BCR-ABL

• Ausência de fibrose colágena ou presença mínima de fibrose reticulínica na MO

• Sem evidência de alterações morfológicas e citogenéticas sugestivas de SMD

• Sem causas de trombocitose reativa (inflamação, infecção, neoplasia ou esplenectomia)

Trombocitemia essencial – Novos Critérios Diagnósticos OMS-2008

Critérios Positivos

• Plaquetas ≥ 450.000/mm3

• Bx MO com proliferação preferencial de megacariócitos maduros

• Mutação JAK2 ou outra alteração clonal (exceto BCR-ABL ou Ph)

Critérios Negativos

• Sem evidência de Policitemia Vera

• Sem evidência de Mielofibrose

• Sem evidência de LMC

• Sem evidência de SMD

• JAK2-: Sem causas de trombocitose reativa (inflamação, infecção, neoplasia ou esplenectomia)

Trombocitemia Essencial

Fatores de risco para trombose

• Idade > 60 anos

• Trombose prévia

• Tabagismo

• Hipercolesterolemia


Fatores de risco para sangramento

• Plaquetas > 1.500.000/mm3

• DvW adquirida

Fatores de risco para LMA

• Anormalidades citogenéticas

• Tratamento quimioterápico


• Tratamento visa diminuir risco trombótico

• Agentes mais usados: Hidroxiuréia, Anagrelide, IFN, AAS

• Apenas um estudo randomizado comparando Hidroxiuréia e observação:

Hidroxiureia: eventos trombóticos <4%

Observação: eventos trombóticos: 24%

• Anagrelide : estudo prospectivo randomizado comparou com Hidroxiurea :

↑ trombose arterial, ↓ trombose venosa, ↑Hemorragia e ↑risco de morte decorrente de trombose.

• Não há trabalhos randomizados em pacientes de baixo risco para trombose

Trombocitemia EssencialGrupos de risco para Tratamento

Baixo risco

• Idade < 60 anos E

• Sem história de trombose E

• Plaquetas < 1.500.000/mm3 E

• Sem fator de risco cardiovascular (tabagismo/colesterol)

Risco intermediário

• Não baixo nem alto

Alto Risco

• Idade >/= 60 anos OU

• História de trombose prévia

Trombocitemia EssencialTratamento baseado em grupos de risco

Idade < 60 anos

• Baixo risco: sem tratamento ou AAS;

• Risco intermediário: sem tratamento ou AAS ou citorredução;

• Alto risco: citorredução ( Hidroxiuréia ou anagrelide ou INF );

• Anagrelide ( versus Hidroxiuréia):

↑trombose arterial;

↑sangramento;

↑fibrose medular;

↓trombose venosa.



Idade > 60 anos

• Todos são de alto risco

• Citorredução com Hidroxiuréia para manter plaquetas < 400-600.000/m3

• Em pacientes com expectativa de vida < 10 anos considerar uso de P32

PV e TEPrincipais toxicidades das drogas

• Hidroxiuréia: citopenias, ulceras orais, diarréia, risco de leucemia aguda?

• Anagrelide: cefaléia, taquicardia, edema, ICC, anemia, fibrose pulmonar, não relatado risco de leucemia aguda

• IFN: citopenias, depressão, fadiga, sintomas gripais, disfunção tireoideana, aparentemente sem risco de leucemia aguda

• P32: citopenias prolongadas, náusea, diarréia, risco de leucemia aguda 2-5% em 7-10 anos

Mielofibrose Primária

• Incidência 0.4-0.7/100.000;

• Idade mediana 54- 62 anos;

• 30 % assintomáticos;

• Sintomas constitucionais: 40 %;

• Anemia, esplenomegalia e manifestações auto-imunes

• Mediana de sobrevida: 3.5-5.5 anos;

• Mortalidade: falência medular, hipertensão portal e LMA ( 5-30%);

• Mielofibrose secundária: 25 a 50% em PV e 2 a 3% em TE;

• Citogenética: ~50% dos casos ( del13q, del20q, +1q, +8, anormalidades do 7, 9 e 12, der 6 ).

Mielofibrose Primária - Critérios Diagnósticos PVSG

Maiores• Fibrose medular difusa• Ausência de Ph ou BCR-ABL

Menores• Esplenomegalia• Anisopoiquilocitose com hemácias em lágrima• Presença de células mielóides imaturas em SP• Presença de eritroblastos em SP• Dismegacariopoese ou agrupamentos anômalos de megacariócitos na

MO• Metaplasia mielóide

Diagnóstico: 2 maiores + 2 menores se esplenomegalia ou 2 maiores + 4 menores se ausência de esplenomegalia

Mielofibrose Primária: Critérios Diagnósticos OMS-2008

• Critérios Maiores:• Biópsia MO característica;• Anormalidade Clonal: JAK2V617F; MPLW515R/K ( 5% dos pacientes com MF); Outra;• Sem critérios para PV, LMC ou SMD;• Se ausência de anormalidade clonal→ sem evidência de estado reativo;• Critérios Menores:• Leucoeritroblastose;• DHL↑,• Anemia,• Esplenomegalia.

Diagnóstico: todos os critérios maiores e 2 menores.


Fatores de risco para mortalidade

• Grau de anemia

• Leucocitose ou leucopenia

• Idade > 55 anos

• Cariótipo anormal

• Sintomas sistêmicos

• Monocitose

• Grau de fibrose medular


Escore Lille

Fatores de risco: Hb < 10 g/dL;

Leucócitos < 4000/mm3 ou > 30.000/mm3.

Grupos de Risco

• Baixo: 0 fatores (sobrevida 93 meses);

• Intermediário: 1 fator (26 meses);

• Alto: 2 fatores (13 meses).

Mielofibrose PrimáriaEscore Cervantes

Fatores de risco: Hb < 10 g/dL;

presença de ≥ 1% de blastos em SP;

sintomas constitucionais.

Grupos de Risco

• Baixo: 0 ou 1 fator (mediana sobrevida = 176 meses);

• Alto: 2 ou mais fatores (mediana sobrevida = 33 meses).


• Nenhum tratamento convencional mostrou aumento da sobrevida

• Não há evidência de diminuição do risco de progressão com tratamento convencional

• Poucos trabalhos com TMO somente com pacientes jovens

Mielofibrose PrimáriaTratamento baseado em grupos de risco ( Cervantes)

Idade < 55 anos

• Baixo risco: tratamento de suporte;• Alto risco: TMO alogênico: SG 38-58%; RIC: possível em > 55 anos, SG 80-84%.

Idade > 55 anos

• Tratamento de suporte ( considerar RIC).


Tratamento de suporte

• Anemia:

- Transfusão

- Andrógenos (em pacientes sem alterações citogenéticas ou citopenia severa)

- EPO altas doses de 300-1.500 U/Kg/semana (em pacientes com EPO sérica < 123 e

baixa necessidade transfusional)

- Talidomida + prednisona



• Quimioterapia– Indicada para pacientes com sintomas

constitucionais, hiperproliferação e esplenomegalia sintomática

progressiva

– Maior experiência com Hidroxiuréia 15-30 mg/Kg/dia, INF 5mU/dia pode ser

utilizado em pacientes jovens (50% resposta)

Mielofibrose PrimáriaTratamento de suporte

• Esplenectomia– Normalmente reservada para pacientes

com esplenomegalia sintomática ou citopenia com alta necessidade

transfusional;

– Aumenta o risco de transformação para LMA (27% para 55%) ( em estudo europeu);

– Não aumenta sobrevida global.



• Irradiação esplênica- Para pacientes não canditados à esplenectomia

- Baixas doses (2.8 a 24 Gy) para evitar citopenia grave

- Reverte dor e esplenomegalia em 93%

- Citopenia significativa em 43%, citopenia grave em 26%, 13% de mortalidade por sepse ou

sangramento

- Duração mediana da resposta de 6 meses (1 a 41)

- Não há evidência de aumento de risco de LMA

JAK 2

• JAK 2: tirosino kinase citoplasmática → ativada por receptores de citocinas→ fosforila resíduos tirosina de receptores que se ligam a proteínas STAT (que ativam a transcrição gênica);

• JAK2V617F: mutação somática no exon 14 do gene JAK2→ troca de uma valina por uma feninalanina no códon 617 →↑atividade kinase do JAK2

JAK 2

• Técnicas para detecção da mutação:Quantitativo ou não;AS-PCR (muito sensível);Enzima de restrição (necessita clone >5%);Sequenciamento (necessita clone>20%);Homozigotos: recombinação mitóticaHomozigozidade: pode ser definida se usado

método quantitativo→quando >50% tem mutação.

JAK2

• PV: até 99%, 1/3 homozigoto;

• TE: ~50%, raro homozigoto;

• MF: ~50%, 1/3 homozigoto.

• PV: JAK 2V617F - ? Pode ter mutação no exon 12.

JAK 2

• Impacto prognóstico:2 estudos: não mostraram valor

prognóstico em TE (150 pacientes) ou em MF (117 pacientes);

Estudo europeu: ↑ mortalidade em MF;TE: ↑ risco de transformação para PV;TE: ↑ risco de trombose venosa?

síndromes mieloproliferativas crônicas diagnóstico, prognóstico e tratamento camila linardi 2008

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