C.P.H.

C.P.H. Mieloide común

linf T Linf B Progenitores Granulocitos

Progenitores Eritroides

Progenitores megacariocíticos

NEOPLASIAS MIELOPROLIFERATIVAS

Leucemia Mieloide Crónica BCR-ABL positiva* Leucemia Neutrófila Crónica Policitemia Vera* Trombocitemia esencial* Mielofibrosis primaria Otras: L. Eos. Crónica; Mastocitosis Inclasificable

Los síndromes mieloproliferativos normalmente van a surgir del C.P.H. (Célula Pogenitoras hematopoyéticas), por eso van a producir una panmielosis (aumento de las tres series).Los síndromes mieloproliferativos crónicos son panmielopatías clonales en las que la mutación de la célula germinal pluripotencial tiene como característica la proliferación excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyéticas, tanto en sangre periférica como en médula ósea, pero habitualmente con el predominio de una sobre las otras. Todos estos procesos, que son procesos proliferativos y clonales, son auténticas neoplasias de la MO.

La mayoría de estas neoplasias están mezcladas entres sí.

A lo largo de la evolución, muchos pueden tener complicaciones fundamentalmente derivadas de la fibrosis de la MO. En esta evolución como punto final puede ocurrir una evolución a mielosis aguda.

1. LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

Neoplasia mieloproliferativa crónica, en la que predomina la proliferación de la serie mieloide.

Hay un movimiento de material genético del cromosoma 9 al 22 y del 22 al 9, producido en el cromosoma Philadelphia, t(9:22) (marcador citogenético)

SMP crónico con origen en una célula madre pluripotencial común a las 3 series hematopoyéticas caracterizada por una intensa proliferación granulocítica, con leucocitosis marcada y la presencia del cromosoma PH1 (cromosoma Philadelphia)

Incidencia: 1,5 casos /100.000 habits /año 15% de todas las leucemias

Ligero predominio masculino

Mediana edad: 55 años. (10% > 70 años, rara en la infancia)

La t(9:22) determina que se genere unos RNA mensajeros con estas características dependiendo del sitio de ruptura y una proteína con dos genes BCR y ABL. Puede ocurrir de forma excepcional la p190 así como la p230.

¿Qué determina esta proteína responsable de la enfermedad?

Jack Stat: Facilita los mecanismo de proliferación y evolución clonal L3 quinasa. Efecto antiapoptótico (inhibe la muerte celular) Dificulta la lesión a través de FAK, disminuye la molécula de adhesión.

Esto significa que va a determinar la posibilidad de evolución clonal, por tanto la posibilidad de transformación blástica (blástica significa transformación a leucemia aguda); la disminución de la molécula de adhesión así como la disminución de la apoptosis van a determinar una hiperplasia mieloide muy importante, y por tanto va a salir a la sangre.

1.1 SÍNTOMAS

Asintomáticos (60%) Constitucionales (20%): febrícula, sudoración , perdida de peso y anorexia Molestias abdominales (20%) por la esplenomegalia: dolor en hipocondrio izquierdo, repleción

posprandial Síndrome anémico (10%): astenia, disnea de esfuerzo, edemas Otros: dolores óseos, gota, hemorragia, priapismo

1.2 EXPLORACIÓN FÍSICA

Esplenomegalia (50%). Grande y proporcional a la cifra de leucocitos, llega hasta fosa ilíaca. Hepatomegalia (10%). Habitualmente moderada. Palidez cutánea según el grado de anemia Otros (<5%)

Adenopatías, infiltración SNC (<3%) Leucostasis: trastornos neurológicos, pulmonares, priapismo

1.3 EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Hemogramaso Lecuocitosis granulocítica intensa (>100 x 10 9/L-50%; <50 x 109/L-30%)o Mielemia con pico mielocitario sin hiatoo Basofiliao Trombocitosis (45%)o Anemia habitualmente moderada, normocítica normocrónicao Frotis. Eritroblastos circulantes (30%)

Aspirado/biopsia MO

El priapismo es una consecuencia muy rara de algún tipo de desorden en la médula espinal, de leucemia o de inflamación de la uretra. Es una erección sostenida y a veces

dolorosa que ocurre sin estimulación sexual. En el priapismo, el pene es firme pero la cabeza del pene (glande) es blando. El pene comienza a llenarse de sangre como en una

erección normal, pero la sangre no sale fuera y la erección no desaparece, después de un estímulo o actividad sexual, a diferencia de lo que ocurre en una erección normal. El nombre

de priapismo viene del latín "Priapus" que era el nombre del dios varón y fértil en la mitología clásica.

o Aumento relación mielo/eritroide. Hiperplasia granulocítica en todos los estadios madurativos. Blastos habitualmente <5%. Hiperplasia megacariocítica

o Aumento de celularidad con disminución o ausencia de lagunas grasas. Hiperplasia grunulocítica y a menudo megacariocítica. Y cierto grado de fibrosis.

Citogramao Citogenética de MO: en la cual detectaremos la translocación característica 9;22 (cromosoma Ph)

en un 95% del los casos de LMC, que puede ser diagnosticada por hibridación in situ por fluorescencia (FISH) que detectan la t(9:22), técnicas de PCR que detectan el gen de fusión (BCR/AB L1)

o FISH. Es una técnica en la cual usamos sondas marcadas para el BCR y sondas marcadas para el ABL. En condiciones normales cada sonda se fijará una al cromosoma 9 y otra al 22, por lo que deben aparecer 4 señales, 2 rojas y 2 azules, ya que cada señal se fija a un cromosoma diferente. Pero si hay una translocación aparecerán 3 señales, una de ellas ni roja ni azul (mezcladas ambas) en este caso será un reordenamiento BCR-ABL.

Estudios moleculareso Reordenamiento BCR-ABL 98%o Estudio de ARNm: b2a2 40% b3a2 60%

LDH, vit b12 sérica, trasccobalaminas, ác. Úrico: AUMENTADOS Fosfatasa alcalina granulocítica (FAG): DISMINUIDA

No se usa mucho actualmente, pero lo ha explicado más en clase. ES PATOGNOMÓNICO

La fosfatasa alcalina es una hidrolasa perteneciente al grupo de las fosfomonoesterasas; hidroliza monoésteres del ácido fosfórico, actuando a un pH de 9,1 a 9,6; ligeros descensos de pH determinan una rápida inactivación de la enzima. La demostración citoquímica se basa en la hidrólisis de ciertos substratos, de los cuales se liberan unos productos intermedios que combinados con una sal diazoica dan un precipitado coloreado.

La actividad de la FA granulocítica se manifiesta en forma de un precipitado pardo negruzco localizado en el citoplasma. Se encuentra actividad FA en algunas células maduras y semimaduras de la granulopoyesis neutrófila

(bandas y segmentados). No todos los granulocitos presentan el mismo grado de positividad; en función de este dato se establece un índice de actividad de FA.

Serie periférica: todos los elementos inmaduros de la serie mielocítica están presentes. Un 30% blastocitos circulantes

1.4 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

1. reacciones leucemoides 2. leucemia mieloide crónica atípica (Ph negativa bcr/abl negativa) 3. leucemia mielomonocítica crónica 4. leucemia mielomonocítica crónica infanto-juvenil 5. leucemia neutrofílica crónica 6. leucemia eosinofílica crónica o síndrome hipereosinofilo idiopático

-1. No tiene cromosoma Philadelphia, la FAG es positiva y no hay tanta mielemia, tanta cantidad de elementos inmaduros (habrá proliferación y cayado)

-2. Ocurre en ancianos. Más anemia y esplenomegalia

-3. Presencia de monocitos y no tendrá reordenamiento BCR-ABL ni presencia del cromosoma Ph

-5. Reordenamiento específico que es la 230

La enfermedad tiene una fase crónica inicial que, sin tratamiento, tiene una duración media de 3 años. Es un cuadro indolente, caracterizado fundamentalmente por esplenomegalia. Responde bien al tratamiento: los globulos rojos (GBs) descienden y se normalizan, la hemoglobina (Hb) se eleva, retrocediendo la anemia, las plaquetas se mantienen estables, y el bazo desaparece. Cuanto más fácil de controlar sea esta etapa mejor será el pronóstico. Los tratamientos más modernos actuales, logran duplicar o triplicar la duración de esta fase crónica, pero ninguno de ellos logra curar la enfermedad, siendo el Transplante de médula ósea (TMO) el único procedimiento curativo para estos pacientes.Después de la fase crónica el paciente pasa a una fase acelerada, en la cuál comienzan a aparecer manifestaciones similares a las de la transformación leucémica. Esta fase intermedia dura poco tiempo. El paciente deja de responder al tratamiento que recibe, la se agrava, el bazo comienza a crecer y no retrocede con la medicación. En poco tiempo aparecen dolores óseos, un síndrome hemorragíparo purpúrico-petequial, fiebre. El paciente generalmente fallece cuando entra en la crisis blástica terminal, que consiste, desde el punto de vista clínico, en la transformación de la leucemia mieloide crónica (LMC) en un cuadro de leucemia aguda, si bien es mucho más grave, ya que no responde a tratamientos QT. Incluso los resultados de un TMO en esta etapa son muy malos, con < 10% de respuestas adecuadas. Una vez alcanzada esta etapa, la media de sobrevida es alrededor de 3 meses.La forma de transformación leucémica puede ser de distintos tipos: mieloide o linfoide, o sea que puede tener el aspecto fenotípico de una LA mieloblástica, una LA linfoblástica, o de una LA megacariocítica, confirmando que en esta enfermedad la alteración se encuentra a nivel de la stem cell pluripotente.

-6. Incremento del número de eosinófilos y determina lesiones orgánicas, sobre todo a nivel del pulmón.

1.5 FASES EVOLUTIVAS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Crónica: muestra un aumento progresivo de la proliferación de serie blanca, acompañada de desdiferenciación, o aparición de células inmaduras en sangre periférica. Todo ello se acompaña de una anemia progresiva y hepatoesplenomegalia.

Acelerada: existe un incremento llamativo de la hepatoesplenomegalia al mismo tiempo que infiltración de órganos por las células leucémicas y aumenta el porcentaje de células blásticas, tanto en la MO como en la sangre periférica.

Blástica o fase de transformación a leucemia aguda: definida cuando el porcentaje de blastos en MO es superior al 20% (igual o más del 15% en sangre periférica). Durante esta fase de transformación, que ocurre en el 80% de los pacientes, predomina la leucemia aguda de tipo no linfoide o mieloblástica.

La fase acelerada (40-45% pacientes) se manifiesta con esplenomegalia aumento de blastos, leucocitosis refractaria al tratamiento, fiebre, dolores óseos. La crisis blástica sería la trasformación de la fase descrita previamente a una en la que hay muchos más elementos blásticos circulantes.

1.6 TRATAMIENTO

Es evidente que dado que ya sabemos cual es la alteración molecular y protéica, el tto va a ser un inhibidor de la tirosin kinasa y ese fármaco de elección es IMATINIB. No obstante, se pueden hacer una serie de medidas complementarias como disminuir el ácido úrico, y también intentar reducir los leucocitos con un tto. previo con hydroxiurea.

Hydroxiurea:

20-40mg/kg/dia (mant 15-30) Citorredución al dx o pacientes que no toleran ITKs (Inhibidores de la Tirosina Kinasa)

Citostático que permite un relativo control rápido de la leucocitosis.

Medidas complementarias: Alopurinol, ingesta hídrica adecuada

Inhibidores tirosin kinasa

Imatinib: o TTO. DE ELECCIÓN o Primera línea o Dosis de 400 mg/dia. o Inhibidor de tirosin-kinasa (gen bcr/abl)o Respuesta:

Hematológica 98% RCC (Respuesta Citogenética Completa)87% RMM (Respuesta Molecular Mayor) 80%

ITKS 2º generación: Dasatinib/Nilotinib

Interferon alfa 2b ± ARA-C 3 MU/d/m2 En caso de resistencia a ITKs sin posibilidad AloTPH. Respuesta citogenética 30% Gestantes

Alo-TPH (transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos) Único procedimiento curativo Indicado en pacientes jóvenes (posibilidad de supervivencia 40-70% ) Solo indicado en pacientes resistentes al imatinib o a los que han evolucionado a una fase acelerada o

una crisis blástica. Los transplantes que se realizan en fase más acelerada determinan una peor evolución.

1.7 CRITERIOS DE RESPUESTA AL TTO.

Definiciones de respuesta al tto:1. Repuesta hematológica2. Respuesta citogenética3. Repuestas moleculares. Trascriptos BCR-ABL:

-Completa: transcriptos no detectables por QRT-PCR-Mayor: % cociente BCR-ABL

La supervivencia de los pacientes a los 8 años es superior al 80%, por eso el ITK es tto. de elección y el transplante solo se utiliza cuando va mal el tto.

Imatinib: 1. Imatinib2. Nilotinib o dasatinib. Si hay progresión FA/CBd

EL REORDENAMIENTO ES IMPORTANTE

2. POLICITEMIA VERA

El alo-TPH supone la sustitución de los precursores de las células sanguíneas del paciente por los de un individuo sano compatible con él, generalmente un hermano o, si ello no es posible, un donante no familiar del paciente.

SMP crónico caracterizado por aumento en la producción de glóbulos rojos (poliglobulia) lo que determina paralelamente una elevación de Hb y HTo. Este aumento de la producción de las células rojas es independiente de los mecanismos que regulan la eritropoyesis normal.

La diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se incrementan los glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas últimas entidades existe un exceso sanguíneo de eritropoyetina. Incidencia: 4-6 casos/100.000 habitantes/año Ligero predominio masculino y grandes variaciones geográficas Mediana edad: >60 años (7% < 40 años) Es un proceso trifásico con una primera fase (prodrómica o prepolicitémica) en la que predomina una

eritrocitosis moderada o boderline, una segunda fase (policitémica) en la que existe una marcada policitemia asociada a un aumento marcado de la masa eritrocitaria y una fase gastada (o pospolicitémica) en las que las citopenias se asocian a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis extramedular e hiperesplenismo.

Casi todos los pacientes son portadores de la mutación JAK2V617F u otra mutación de JAK2 que favorezca la proliferación de granulocitos, megacariocitos y eritrocitos dando lugar a una situación de panmielosis.

Cuando el receptor EPOR no está unido a la EPO se encuentra inactivo y no determina nada. Está unido a una kinasa llamada JAK2. Cuando se une la EPO se facilita una fosforilación de la cola del receptor que está intracitoplasmática, y determina la activación de la vía STAT, RAS-MAPK Y PI3K. En la PV se produce como consecuencia de una mutación a nivel del JAK2, una fosforilación espontánea consecutiva de ese sector, por tanto hace que se estimulen las vías sin que llegue la EPO. Esto ocurre en el 90% de los pacientes con PV. En el resto nos encontramos con una mutación a nivel del exón 12.

2.1 SÍNTOMAS

La mutación V617F, que genera la sustitución de una valina por una felinananina en la posición 617, se localiza en el exón 14 del gen JAK2 y ha sido encontrada en un 90-97% de los pacientes con policitemia vera, en el 50-60% de los pacientes con trombocitosis esencial y en aproximadamente el 50% de los afectados por mielofibrosis idiopática. Sin embargo, en algunos pacientes negativos para esta mutación se encontraron otras alteraciones genéticas en el exón 12 de este mismo gen (delF537-K539, K539L, delN542-E543).

 El gen JAK2 se encuentra en el brazo corto del cromosoma 9 (9p24), está compuesto por 25 exones –aunque las anomalías genéticas que generan los trastornos mieloproliferativos se focalizan en dos, el 12 y el 14- que codifican una tirosina quinasa con un papel clave en la transducción de señales de múltiples receptores de factores de crecimiento hematopoyéticos. Las mutaciones anteriormente descritas ejercen un papel activante sobre el genJAK2, ya que se sitúan sobre el dominio JH2, que regula negativamente la actividad del dominio quinasa (JH1).

Claudicación intermitente: es un trastorno caracterizado por la aparición de un dolor muscular intenso localizado en las piernas, en la región de la pantorrilla o el muslo, que aparece al caminar o realizar un ejercicio físico y que mejora al detener la actividad. Se produce como consecuencia de la obstrucción progresiva de las arterias que nutren las extremidades, por lo que disminuye el aporte necesario para satisfacer adecuadamente el aumento de la demanda de flujo sanguíneo que se produce al realizar cualquier tipo de actividad.

Asintomática Inespecíficos:

o Pruritoo Asteniao pérdida de pesoo sudoracióno gotao molestias epigástricas (ulcus). Liberación de histamina por basófilos

Tormbóticos (1/3 dx): Los típicos son los FENOMENOS TROMBÓTICOS. o Arteriales: ACV (Accidente cerebrovascular), EIC (Enfermedad isquémica coronaria) , claudicación

intermitenteo venosos: TVP (trombosis de venas profundas), abdominales (portal, esplénica, mesentérica, S

Budd Chiari) Insuficiencia vascular periférica

o Acrocianosis, eritromegaliao Dolor de reposo en pies y piernas que empeora por la noche

Hemorrágicos (15-30%)o Epistaxis (…)

Síndrome de hiperviscosidad (60%)o Cefaleas, mareos, parestesias, vértigo , alteraciones visuales (diplopía, escotoma), acúfenoso Insuficiencia vertebro-basilar o carotídea, isquemia, infartos y hemorragias cerebrales.o Disnea de esfuerzo, ortopnea y cansancio.

2.2 EXPLORACIÓN FÍSICA

Coloración rojiza de la cara (ERITROSIS ) y partes acras y mucosa. Enrojecimiento folicular. QUEMOSIS CONJUNTIVAL y alteración del fondo de ojo. Acrocinosis distal. Al haber más Hb no toda tendrá oxígeno y producirá acrocianosis. Hipertensión arterial Hepatomegalia (15%) Esplenomegalia moderada (30-60%)

2.3 EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Hemogramao Hematíes depende del sexo. >5,5 x 10 2/L. Hb sería superior a los 18 g/dl en varón y 16g/dl en

mujer; y el Hto 54% en varón y 48% en mujer.o Leucocitosis neutrofílica 12-20 x 109 /L en ocasiones con formas inmaduraso Trombocitosis >400 x 109 /L en el 50% de los pacineteso Fortis SP: Hematíes normocítico normocrónicos aunque a veces hipocromo y microcíticoso Reticulocitos normales o aumentados si hay sangrado

LDH, ác. Úrico, vit B12 sérica, transcobalina: AUMENTADO Hierro medular y ferritina (95%): DISMINUIDO Fosfatasa alcalina granulocítica (FAG) (75%) AUMENTADA Masa eritrocitaria: AUMENTADA (Hto>60%)

Escotoma: mancha oscura más o

menos extensa, inmóvil que cubre una porción del campo visual, debido a una zona insensible de la retina

Quemosis: Es la inflamación del tejido que

recubre los párpados y las membranas de la superficie del ojo (conjuntiva) debido a acumulación de líquido debid

Claudicación intermitente: es un trastorno caracterizado por la aparición de un dolor muscular intenso localizado en las piernas, en la región de la pantorrilla o el muslo, que aparece al caminar o realizar un ejercicio físico y que mejora al detener la actividad. Se produce como consecuencia de la obstrucción progresiva de las arterias que nutren las extremidades, por lo que disminuye el aporte necesario para satisfacer adecuadamente el aumento de la demanda de flujo sanguíneo que se produce al realizar cualquier tipo de actividad.

S. Budd Chiari: es una obstrucción de la vena hepática que impide que la sangre salga del hígado y regrese al corazón. Esta obstrucción puede causar daño hepático.

>25% de la masa del valor normal (varones >36 ml/kg; hembras >32ml/kg) Las plaquetas aumentadas en la periferia Biopisa ósea

o Hipercelular con aumento de las 3 líneas, aunque con predomino eritroide y megacaricíticoo La tinción de reticulina es normal al diagnóstico aunque se va incrementando con la evolución o Los depósitos medulares de hierro están vacíos

Niveles de EPO sérica: BAJOS O NORMALES Alteración citogenéticas (15%) 13q-, 20q-, +8 +9. Delección del 20 y 13 y la trisomia 8. Pero solo ocurre

en un 15% de los pacientes. Saturación arterial de oxígeno: NORMAL Cultivo de colonias eritroides. Crecimiento espontáneo BFU-E (células formadoras de colonias eritroides

grandes y abundantes) sin EPO, lo que es ANORMAL Estudios moleculares:

o Mutación V617F del gen JAK2 (>90%)o Los casos negativos tienen mutación del exón 12 del JAK2

2.4 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS OMS 2008

Criterios de la Organización Mundial de la Salud para el diagnóstico de la Policitemia Vera. 2008

CRITERIOS MAYORES

1. Hemoglobina mayor de 18,5 g/dL en varones o de 16,5 g/dL en mujeres o en su defecto demostración de un

volumen total de glóbulos rojos alto (MASA ERITROCITARIA ELEVADA)

2. Mutación V617F del gen JAK2 u otra mutación similar, como la del exón 12

CRITERIOS MENORES

1. Biopsia medular con aumento significativo de todas las células precursoras de las de la sangre

2. EPO en sangre BAJA

3. Formación de colonias de células rojas cuando se cultiva la sangre o la médula del paciente en el laboratorio, sin

adición de EPO (al contrario que en sujetos sanos)

El diagnóstico requiere la existencia de los dos criterios mayores y uno menor, o el primer criterio mayor y dos criterios menores.

2.5 PRONÓSTICO Y EVOLUCIÓN

Mediana de supervivencia con tto: >15 años Evolución: un 30% a mielofibrosis y un 10% a leucemia aguda Evolución a mielofibrosis

o Aumento de esplenomegaliao Normalización o disminución de la masa eritrocitariao Anemización progresivao Reacción leucoeritroblástica

2.6 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Causas derivadas de una hipoxia de una enfermedad renal, causas que determinan que el riñón produzca EPO por sí mismo o tumores que producen eritropoyetina. O bien fármacos como andrógenos o tEPO. También la pérdida del fluido del espacio intravascular o la disminución continua del volumen plasmático.

2.7 TRATAMIENTO

1. Flebotomíasa. Sangrías intensivas 450cc/3 días, hasta <45% Hto. b. Menor cantidad y lentas en edad avanzadac. Complicaciones con: FERROPENIA, MAREOS y LIPOTIMIA. Se usa sobre todo en pacientes jóvenes.

2. Fósforo-32 (P32):Hay que ajustar en los leucocitos. 2-3 Ci/m2, iv. Puede repetirse a los 3 meses. El fósforo se incorpora al hueso, se eleva en la cavidad medular y produce una mayor producción pero es extremadamente leucemógeno, por eso se usa en poblaciones mayores porque se morirán antes de que se produzca leucemia.

3. Hidroxiurea: 15 mg/kg /día, continuamente ajustando según hemograma

4. Alfa-interferon:3-5 millones/3 veces por semanaEn gestantes

5. Alopurinol, antihistamínicos, aspirina

Aspirina para prevenir los fenómenos trombóticos. Así como alopurinol y antihistamínicos. En pacientes con bajo riesgo trombótico podemos valorar si hacerlo o no, pero en general se realiza de forma sistemática. En pacientes que hayan tenido un episodio trombótico habría que discutir.

3. TROMBOCITEMIA ESENCIAL (TE)

-SMP crónico caracterizado por trombocitosis persistente, hiperplasia megacariocítica en MO -Es un SMP em el que predomina La proliferación megacariocítica-plaquetaria. Se trata de uma enfermedad muy similar clínicamente a La policitemia vera-Incidencia: 0,6-2,5 casos/100.000hab/año-Predominio femenino (1,6:1)-Mediana edad: 60 años (15% < 40 años)

3.1 PATOGENIA

50-60% mutación V617F del JAK2 que va a determinar una fosforilación constitutiva que generan las vías que ya hemos mencionado.

5-10% mutación W515L/K de MPL, que es un receptor de la EPO que determinará una estimulación de JAK 2. Pero con eso no cubrimos todos los posibles pacientes con patogenia.

Múltiples clones con mutaciones diferentes en cada clon. Ej: Un paciente que a partir de células normales tiene un clon con la mutación de JAK2 y otro clon con la otra mutación. En este caso no sabemos cual es el origen primario. Hay otros pacientes que tienen una alteración previa que no tiene nada que ver con la patogenia y luego se favorece que se produzca la trombocitopenia.

3.2 SÍNTOMAS

Ninguno (50%): hemogramas en personas asintomáticas Síndrome trombohemorrágico

o Trombosis (11-25% al Dx) A > V (9:1) Arteriales: accidente cerebro-vascular (ACVA), enfermedad isquémica coronaria (EIC),

claudicación intermitente; renal, femoral

Venosas : TVP; s. Budd-Chiari; V. abdominal (renal, esplácnica, portal y mesentérica)o Oclusión/trombosis microvascular (23-43%)

Sistema vascular periférico: eritromegalia (es la manifestación más frecuente de oclusión microvascular, es un dolor urente -sensación de ardor- en manos, pies y dedos), acrocianosis, isquemia y cianosis digital

Afectación neurológica relacionada con alteraciones isquémicas: HA, cefalea, síncope, vértigo, parestesias, alteraciones visuales

Hipertensión pulmonaro Hemorragias (5%): GI, cutáneas, epistaxis, genitourinaria. o Con tendencia a abortos (35% gestantes)

3.3 EXPLORACIÓN FÍSICA

Esplenomegalia (<10%): el hallazgo de bazo grande es excepcional y sugiere otro diagnóstico o evolución mielofibrótica de TE.

Hematomas cutáneos Trastornos vasculares periféricos

3.4 EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Hemogramao Tombocitosis: >600x 109 /Lo hemoglobina y hematocrito NORMALES (descendido en caso de sangrado)o leucocitos NORMALES o leucocitosis moderada (12-15 x 109 /L) o Frotis. Plaquetas grandes y dismórficas en grandes acúmulos /Normales

Aspirado/biopsia MOo Hiperplasia megacariocítica con megacariocitos de tamaño gigante y aspecto hiperlobulado

que se disponen en acúmulos o clusterso Depósitos de hierro normales o algo diminuidos o La reticulina es normal o puede estar algo aumentada

LDH, ác. úrico, vit. B12 sérica: AUMENTADA. Hiperpotasemia espuria (concentración de potasio sérico elevada)

Masa eritrocitaria NORMAL Agregación plaquetaria ANORMAL. Se produce en Enf. Del Pool de depósito

Imágenes:

1. Plaquetas dismórficas grandes

2. Un estudio de alteraciones agregación plaquetaria para ver que el paciente tiene una enfermedad del pool de depósito. Normalmente se usa un plasma rico en plaquetas, sobre ese plasma pasa una luz, que en este caso va a determinar que sea poco trasparente porque hay partículas en suspensión, por lo que la luz pasará poco. Sobre eso añadimos un estimulante ADP, adrenalina, colágeno u otro. Gracias a que las plaquetas se agregan se pasa de una situación de poco paso de luz a mucho paso de luz. En pacientes con

esta enfermedad se produce un intento de agregación; sin embargo, la agregación se para, no continúa, por lo que pasará poca luz.

3. Megacariocitos gigantes e hiperlobulados

4. Megacariocitos que se acumulan

3.5 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

CRITERIOS DIAGNÓSTISCOS DE LA OMS (2007)

Se deben cumplir los 4 criterios para el diagnóstico:

1. Trombocitosis persistente: recuento plaquetario >450 x 109 /L y sostenido2. Biospia de MO: con predomino de megacariocitos maduros y de gran tamaño, con proliferación normal o

leve aumento de la serie granulocítica y eritroide 3. No debe reunir criterios diagnósticos de la OMS para LMC, MFP, PV, MP, MDS o cualquier otra neoplasia

mieloide. El diagnóstico de la TE se realiza por exclusión4. Demostración de la mutación JAK2V617F u otro marcador clonal o, en ausencia de mutación JAK2V617F,

no evidencia de trombocitosis reactiva (la causa más frecuente es la ferropenia) Causas de trombocitosis: ferropenia, esplenectomía, cirugía, traumatismos, infección (TBC), inflamación (colitis ulcerosa), cáncer metastático y síndromes linfoproliferativos

3.6 EVOLUCIÓN

Esperanza de vida similar a la población normal: El riesgo de mortalidad es bajo, los pacientes básicamente van a morir por problemas trombóticos

Evolución clonal: en relación con este proceso la hemorragia es rara y la transformación aguda también. Aunque siempre habrá ciertos riesgos de evolución clonal transformándose:

o 1% leucemia aguda

o 3% leucemia aguda secundaria a tratamiento

o 3-8% mielofibrosis

Causas de mortalidad

o Trombosis (3%)

o Transformación aguda (1,1%)

o Hemorragias (0,2%)

Tenemos un amplio abanico de esperanza de vida de estos pacientes que dependerá del síndrome

3.7 TRATAMIENTO

Hidroxiurea 15mg/Kg/ día Inicio de acción 7 días Es la droga de primera línea, posee un amplio rango de dosis-respuesta, efectos colaterales

leves y bajo riesgo mutagénico Es un quimioterápico que no deja que se produzcan los mecanismos de reparación de DNA y

no deja que se produzcan nuevas cadenas. Es bien tolerado no tiene prácticamente efectos secundarios. Los efectos tóxicos mayores a corto plazo están relacionados con su citotoxicidad sobre la MO y la aparición de lesiones orales y de piel, con úlceras en miembros inferiores.

Cambiar tto alternativo si: plaquetas >600x109 /L tras 3 meses con 2g/día; plaquetas >400x109/L y leucocitos <2.5x109 /L o Hb<10g/Dl; presencia de ulceras u otros efectos adversos inaceptables con cualquier dosis de HU; fiebre relacionada con HU

Anagrelide (ANA) 10mg/día. Control en 3 semanas, si no control aumentar 0,5 mg y así sucesivamente. Dosis

máxima diaria 10 mg. Es una droga de segunda línea en el tratamiento de la TE Inhibidor de la fosfodiesterasa. Lo que hace es que los megacariocitos no liberan plaquetas, lo

que produce un disminución de lo megacariocitos. No es un quimioterápico. El problema es que tiene muchos efectos secundarios. Favorece la fibrosis medular y tiene

una gran toxicidad cardiaca, ej. trastornos de ritmo e insuf. Cardiaca congestiva. NO es de 1º elección

Interferon alfa2b 3MU 3-7 días en semana en gestantes

Fósforo-32 (P32) 2,7 m Ci/ m2 Si no respuesta en 3 meses, se repite dosis es leucemógeno pero está indicado en personas mayores.

AAS (aspirina) 100mg/dL Droga antiagregante En esta enfermedad se debe utilizar como profilaxis antitrombótica: 100-300 en síntomas de

eritromegalia, T/A e isquemia ocular.

3.8 ALGORITMO TERAPÉUTICO

Edad > 60 años Antecedentes de trombosis Antecedentes de hemorragia grave Plaqueta > 1500x109/L TRATAMIENTO:

o CITOREDUCTORo 1º línea: hidroixurea si >60 años. Si hay resistencia a la hidroxiurea dar

anagrelide Edad <60 años (lo contrario)

Ausencia de trombosis o hemorragias graves Plaquetas < 1500 x109/L TRATAMIENTO:

o NO citoreduccióno AAS a dosis bajas si síntomas oclusión microvascular. Opcional en todos los

pacientes

3.9 TROMBOCITOPENIAS SECUNDARIAS

Hemorragias crónicas Traumatismos postoperatorios Ferropenia, esplenectomía

3.10 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Cifra plaquetas > o < 600/mm3

Crecimiento espontáneo de colonias BFU-E y CFU-Meg Niveles de IL-6

4. MIELOFIBROSIS IDIOPÁTICA

Sinónimos: metaplasia mieloide agnogénica, osteomieloesclerosis Se trata de una panmielopatía clonal y, por tanto, de una mutación clonal en la célula germinal

pluripotencial de la MO, que se acompaña de mielofibrosis reactiva SMP crónico caracterizado por la presencia de fibrosis en la MO, hematopoyesis extramedular (significa

que parte de la sangre que tiene va a ser producido por focos que no se demuestran en la MO) y con frecuencia de osteoesclerosis (parte de la MO se ha transfomado en hueso)

o Fibrosis medular : Alteración en la forma de los hematíes (Dacriocitos-hematíes en forma de lágrima-) Pancitopenia final, debido a que no es capaz de compensar

o Hematopoyesis extramedular (no puede compensar la fibrosis medular) Hepatoesplenomegalia Reacción leucoeritroblástica (formas inmaduras en sangre periférica)

Incidencia: 5-7 casos/100.000 hab/año Mediana edad: 65 años

Img. COMPARTIMENTO MEDULAR EN DIFERENTES ENTIDADES

Se marcan las zonas en las que se está produciendo sangre. En los síndromes existe un incremento en la hematopoyesis medular, significa que hay una eritropoyesis ineficaz.

SMD: incremento de las zonas de médula ósea que se ha incrementado hasta huesos largos MIELOFIBROSIS: Se empieza a marcar el bazo, el hígado y eso es insuficiente, por eso habrá una

proliferación en sangre.

4.1 PATOGENIA

Una célula madre determinará un incremento de los progenitores clonales circulantes, y evidentemente todo lo que se deriva de la hematopoyesis extramedular medirla.

El evento inicial en la enfermedad consiste en una proliferación de megacariocitos en la MO, con su muerte intramedular y liberación local de varios factores estimuladores de los fibroblastos y, por tanto, de la formación de tejido fibroso (tales como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas). Por otra parte, la liberación de otras sustancias (tales como el factor plaquetario 4) impide la degeneración del tejido conjuntivo, con la consiguiente fibrosis medular. Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la emigración de las células germinales pluripotenciales de la MO, que ya no pueden vivir dentro de la médula y se dirigen a otros órganos que albergaron tejido hematopoyético en el desarrollo ontogénico, tales como hígado y bazo,donde se establecen formando colonias hematopoyéticas. Se trata del SMP crónico más infrecuente de todos, y como el resto de procesos, suele tener una causa idiopática y aparecer en personas de edad media. En raras ocasiones tiene una transformación leucémica.

El aumento de megacariocitos patológicos producirá aborto intramedular y la liberación de factores de crecimiento: PDGF, TGFbeta y VEGF (determinan la formación de angiogénesis que favorece la fibrosis). Los otros dos producirán osteosesclerosis y fibrosis de la MO

4.2 SÍNTOMAS

Asintomáticos (1/3) Síndrome anémico (Dx 25%; Evol 80%): no se produce sangre a nivel de la MO, aparecerá en la cuarta

parte de los pacientes y será inherente a la evolución del proceso.-Astenia, disnea, taquicardia, edemas

Molestias abdominales- Derivadas de la esplenomegalia (20%). Así como dolor en Hipocondrio izquierdo, repleción posprandial, diarrea.

Constitucionales (Dx 30%)- Derivados de la hiperproliferación. Anorexia, pérdida de peso, sudoración, febrícula

HT portal (7%)-Ascitis, hemorragia GI, encefalopatía

Trombosis (7%)-Arteriales y venosas

Focos hematopoyesis extramedular- según donde se localicen los focos (aunque fundamentalmente en hígado y bazo) pueden ser: derrames serosos, tumores en riñones, suprarrenales, pulmón, SNC.

Otros-Gota, prurito

4.3 EXPLORACIÓN FÍSICA

Esplenomegalia (80%)Masiva en el 10% de los casos

Hepatomegalia (50-60%) Palidez cutánea (por la anemia)

4.4 EXÁMENES COMPLEMENTARIOS

Hemogramao Anemia normocítica (Hb < 10gr/ dL en 35% Dx y 80% Evol). frecuente al inicio y va evolucionandoo Leucocitosis >25 x109/L (9%)/leucopenia (25%) todos lo procesos mieloproliferativos pueden

tener una leucocitosis

o Trombocitosis (25%)/ Trombopenia (25%), inicialmente es más frecuente y después acabará en una trombopenia

o Circula a nivel periférico blastos mayor o igual 1% en SP (33%)o Síndrome leucoeritroblástico a nivel de frotis porque esa fibrosis determina la salida de

elementos inmaduros y la dificultad de la salida de esos hematíes producirá:-presencia de eritroblastos y hematíes en gota de lágrima o dacriocitos-leucocitosis con desviación izquierda con elementos inmaduros-plaquetas dismórficas, con presencia micromegacariocitos

Imágenes

Hematíes en gota de lágrima o dacriocitos

Aspirado /biopsia médula óseao Punción medular blanca o secao Celularidad variable y distorsionada por fibrosis medular. Al inicio habrá más celularidad; y

conforme la fibrosis se incrementa, menos celularidado Displasia megacaricocíticao Fibrosis reticulínica y a veces colágenao Aumento de neoformación ósea (osteoesclerosis)

Citogenética: o Alteración en 25-50% : alteración 13q- ; 20q- ; +8

Biología molecularo 50% mutación V6117F del gen JAK2o 5-10% Mutación W515L/K del gen MPLo Ocasionalmente mutaciones TET2, LNK, CBL, IKZF1ADH2, ASXL1o EZH2 y DNMT3

LDH, ac. Urico vit b12 serica, FAG, FA: AUMENTADA Alteración inmunitaria

o Es el ÚNICO sínd. Mieloproliferativo que tiene AFECTADA LA INMUNIDAD. o Presencia de inmunocomplejos circulantes (ICC), crioaglutininas, CD+ por autoAC calientes, HipoC

Img. Tinción para detectar la fibra de reticulina tricrómica para colágeno. La osteoesclerosis se puede ver a Rx ya que los huesos tienen mayor densidad y se verán más blancos. Estos huesos son también más frágiles.

4.5 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Otras NMP: LMC; PV; TE

Síndromes meilodisplásicos. Hay alteración fundamentalmente de la eritropoyesis . Mileofibrosis aguda. Blastosis en SP/MO sin esplenomegalia. Se forma importante fibrosis pero es tan

rápido el proceso de fibrosis que no hay esplenomegalia porque no le da tiempo a los focos a salir de la MO.

Infiltración medular por neoplasia hematológica (enf. De hodgkin (EH); LNH, tricoleucemia) o sólida (carcinoma de mama o próstata)

Fibrosis reactivas: lupus, infecciones diseminadas por micobacterias, etc.

4.6 PRONÓSTICO

A nivel de la mielofibosis tenemos pacientes con poca esperanza de vida

2/3 de los pacientes tendrán un curso crónico con una mediana de supervivencia superior de 10 años

1/3 de los pacientes tienen un curso rápido con una mediana de supervivencia NO superior a 3 años

FACTORES DESFAVORABLES: edad mayor de 65 años, síntomas constitucionales, Hb<10g/dL, leucocitosis >25 x109/L blastos en SP mayor o igual a 1. Alteraciones citogenéticas como +8 -7/7q- pueden dar - pronóstico

4.7 TRATAMIENTO

Abstención terapéutica: en pacientes asintomáticos Anabolizantes (danazol y oximetolona) mejoran la anemia (40%) y aumentan las plaquetas. Para valorar

la respuesta hay que hacer un tto. mantenido y a largo plazo. Valorar respuesta a 6 meses Hidroxiurea: para control de manifestaciones proliferativas. Ej pacientes que tengan gran esplenomegalia

o que inicialmente tenga gran aumento de leucocitos EPO: mejora anemia (40%). Útil si EPO sérica es baja > 125 U/L Corticoides. Anemia hemolítica por autoAcs calientes Esplenectomía: el problema es que son pacientes de alto riesgo a tener complicaciones como infección y

sangrado. Se usa si citopenias intensas refractarias a tto. Irradiación esplénica: esplenomegalia dolorosa si contraindicada IQ IMIDs (talidomida, lenalidomida): en estudios. Tiene mucha toxicidad pero mejoran la anemia (25%) y a

veces plaquetas. Inhibidor JAK2-ruxolitinib: en estudio. Se usa en pacientes de alto riesgo con control de manifestaciones

proliferativas Alotransplantes de CPH: en pacientes JÓVENES, única opción CURATIVA. El problema es la morbilidad y

la mortalidad secundaria al procedimiento.

LCM PV MFPTE

TE: cribado de la mutación del JAK2. En la policitemia esencial debemos descartar. La biopsia y MO nos aclara el diagnóstico, si VF es negativo podemos pensar en una neoplasia proliferativa. Siempre que descartemos la Mielofibrosis hacemos biopsia MO. En ese caso comprobaremos VF o del 12q o trisomía 9 y eso nos confirmará el diagnóstico.

Tabla de la CTO

Cribado SP BCR-ABLCribado sangre JAK2 V617F

(VF) Y niveles EPO Cribado sangre JAK2 V617F (VF)

Biopsia MO

++VF - VF + - +VF o del (13q) o

trisomía 9

LMC MFPPV Posible NMP

NMPEPO EPO normal

NoPVCribado mutación JAK2 exon 12

Biopsia MO

Biopsia MO

Síndromes mieloproliferativos crónicos

PV MF TE LMC

HEMATÍES ↑↑ ↓ N N o ↓

LEUCOCITOS ↑ ↑ o ↓ N ↑↑↑

PLAQUETAS ↑ ↑ o ↓ ↑↑↑ ↑ o ↓

FOSFATASA ALCALINA LEUCOCITARIA ↑↑ ↑ o N ↑ o N ↓

FIBROSIS MO ± +++ ± ±

ESPLENOMEGALIA + +++ + +++

CROMOSOMA PH - - - +

MUTACIÓN JAK2 + + + +