sfh 2016 syndrome hypereosinophilique jek
TRANSCRIPT
Jean Emmanuel KAHN
Médecine Interne, Hôpital Foch Université Versailles-Saint Quentin en Yvelines
Réseau Eosinophile, Institut d’Immunologie, CHRU de Lille
ACTUALITES DANS LES
SYNDROMES HYPEREOSINOPHILIQUES
CONFLITS D’INTERETS
• Investigateur Principal dans 4 études pour le mepolizumab (3 dans le SHE, 1 dans l’EGPA) - GSK
• Expert pour GSK • Subventions recherches pour le Réseau Eosinophile:
Novartis, GSK
• Les Leucémies chroniques à PNE – Tableaux cliniques inhabituels de LCE F/P+
– Arret de traitement dans la LCE F/P+
– Indications des ITK dans les LCE F/P-
– Autres anomalies moléculaires
• Le SHE Lymphoïde CD3-CD4+
• Traitement…. et abstention thérapeutique
HE/SHE%Secondaires%Lymphoïdes%(10820%)%
LT#sanguin#de#phénotype#anormal#producteur#d’IL85#
Eosinophilie#familiale# Syndromes#de#
chevauchements#et#Maladies#à#PNE#
restreintes#à#un#organe#
HE/SHE%idiopathiques%(50%à%70%)%
HE/SHE%clonaux%(10815%)%
1- LCE, dont FIP1L1-PDGFRA+++ 2-Autres
MICI PCE-PAE-Bronchiolite PNE GEPA EGID Maladies dermatologiques
LEUCÉMIES CHRONIQUE À PNE
CLASSIFICATIONS DES SHE EN 2016
The#Year#2011#Working#Conference#on#Eosinophil#Disorders#and#Syndromes#8#P.#Valent,#JACI,#2012#
CARACTERISATION PHENOTYPIQUE DES LCE FP+
• Homme +++ > 20/1 • Atteintes cardiaques,
muqueuses, SMG • B12 et tryptase � • Cytopénie • Corticorésistance • RHC et RMC sous faibles
doses d’Imatinib
Legrand, Réseau Eosino, Medicine 2013
• LAM avec HE
• Purpura Thrombotique Thrombocytopénique + HE
• Lymphome lymphoblastique à cellules T + HE n=3
• LMMC sans HE
• Leucémie à PNN sans HE
PRESENTATIONS HEMATOLOGIQUES INHABITUELLES DE LCE F/P+
PENSER A F/P DEVANT UNE HYPEREOSINOPHILIE ATYPIQUE CORTICO-RESISTANTE
• Masses paraspinales et atteintes des Nfs craniens
• Claude Bernard Horner
• Sarcome myéloïde non leucémique avec HE
• Cellulite à PNE
• Masse intra-cranienne
• GEPA (Churg-Strauss)
• Histiocytose éruptive
• 10# paOents# FP+# avec# lés ions#n o d u l a i r e s# r é c i d i v a n t e s# e t#hyperéosinophilie#
• 8# papuloses# lymphomatoïdes# CD30+##type#A#(1#type#B,#1#type#C)#
• 5#autres#cas#dans#la#liXérature#
T#Sene,#SNFMI#2015#
PAPULOSE LYMPHOMATOIDE ET LCE FP+
PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?
Survie sans rechute chez 11 patients :
61% a 1 an 42% at 2 ans
Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de 33 mois (9-88) après l’arrêt de l’imatinib
Legrand, Réseau Eosino, Medicine 2013
Survie sans rechute chez 11 patients : Suivie médian de 33 mois (9-88) après l’arrêt de l’imatinib
PaEents%en%rechute:%%8%retraitement%toujours%efficace%8%pas%d’acquisiEon%de%résistance%
PEUT-ON ARRETER L’IMATINIB ?
Klion Blood 2007 : n=0/5 Metzregoth EHA 2015: n=2/5 NECESSITE D’UNE ETUDE PROSPECTIVE
PDGFRA
PDGFRB ETV68PDGFRB%%%%%%%%%%%%t(5;12)(q31–q33;p12)%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%%LMMC%+%Eosino%
V617F8%JAK2%TranslocaEon%JAK2%
FLT3%FGFR1%
MutaEons%ponctuelles%acEvatrices%de%PDGFRA%
Y849S/%N659S%AUTRES%+++++%
AUTRES LCE DEFINIES PAR UNE ANOMALIE GENETIQUE RECURRENTE
INTERET DE L’IMATINIB DANS LES SHE F/P-
• Etude#rétrospecOve#• 19#paOents#SHE#F/P8#• Suivi#médian#10#mois#(10j#a#42#mois)#• Traitement#par#imaOnib#(DM#184#mg/j)#
IM responder
IM non responder
Sex M/F 7/1 5/6
LES CRITERES DE « SMP » SONT CORRELES A UNE REPONSE A L’IMATINIB
Legrand. Réseau EosinophileI, IES Quebec 2011
INTERET DE L’IMATINIB DANS LES SHE F/P-
• Mr%L,%62%ans,%PNE#3200,#lésions#papuleuses#non#spé,#prurit#++#– Pqt%510.000,#tryptase#17#(N<13,5),#F/P#négaOf,#caryotype##N#
• Mr%V,%72%ans,%PNE#100082000#sous#corOco#– Monocytes#2200#%%
• Mr%L,%50%ans,%hyperEo#depuis#3#ans,#fibrose#endomyocardique#– Thrombocytose#
• Mr%B,%60%ans,%hyperEo#depuis#7ans,#tryptase#et#B12#normaux#puis#tryptase#�,#appariOon#d’une#SMG#####
AUTRES LCE DEFINIES PAR UNE ANOMALIE GENETIQUE NON RECURRENTE
G Lefevre, A Reneville, Réseau Eosinophile
• Mr%L,%62%ans,%PNE#3200,#lésions#papuleuses#non#spé,#prurit#++#– Pqt%510.000,#tryptase#17#(N<13,5),#F/P#négaOf,#caryotype##N#– JAK2%V617F+%
• Mr%V,%72%ans,%PNE#100082000#sous#corOco#– Monocytes#2200#– Sang:#TET2+%;%Moelle:#ASXL1,%CBL,%TET2,%TP53%et%U2AF1%
• Mr%L,%50%ans,%hyperEo#depuis#3#ans,#fibrose#endomyocardique#– Thrombocytose#modérée#– SF3B1%K666N+#
• Mr%B,%60%ans,%hyperEo#depuis#7ans,#tryptase#et#B12#normaux#puis#�,#appariOon#d’une#SMG#– V617F%JAK2:%echec%du%ruxoliEnib%– ASLX1,%SRSF2%
AUTRES LCE DEFINIES PAR UNE ANOMALIE GENETIQUE NON RECURRENTE
LIENS#DE#CAUSALITE#?#FORMES#FRONTIERES#entre#SMP8Eo#et#SMD#?#
• Hyperéosinophilie#secondaire:##– PopulaOon#lymphocytaire#T#circulant,#profil#Th2##– Phénotype#aberrant#
• CD38CD4+%(75%)%• CD3+CD4+CD78#• CD3+CD48CD88TCRαβ
– Clonale#(rearg#TCR#ds#76%)#CD3%
CD4
IL5#IL4#
Cogan,#NEJM,#1994#
SHE LYMPHOIDES
• 13#F#/#8#H#• 42#ans#[5875]### ##
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+
CaractérisaEon%clinique,%histopathologique%et%moléculaire%des%SHE8L%CD38CD4+%%G%Lefevre%JE%Kahn%Medicine#2014,#Haematologica#2015#
• Infiltrats#Ossulaires#T#clonaux#CD38CD4+#
• Dans#tous#les#organes#aXeints#par#les#PNE#
• Depuis#parfois#20#ans#
HE#stain(x#25)
CD3####(x#100)
HE#stain(x#200)
CD4####(x#100)
A P1 P2
*
B P2P1
Peripheralblood
Skin#
CD4
CD3
CD4
138(pb
138(pb
P1
114(pb
114(pb
P2
Peripheralblood
Skin#
C
Figure(1HE#stain(x#25)
CD3####(x#100)
HE#stain(x#200)
CD4####(x#100)
A P1 P2
*
B P2P1
Peripheralblood
Skin#
CD4
CD3
CD4
138(pb
138(pb
P1
114(pb
114(pb
P2
Peripheralblood
Skin#
C
Figure(1
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+
CaractérisaEon%clinique,%histopathologique%et%moléculaire%des%SHE8L%CD38CD4+%%G%Lefevre%JE%Kahn%Medicine#2014,#Haematologica#2015#
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+
• Le%«%SHE8L%CD38CD4+%»%remplit%les%critères%d’un%syndrome%lymphoproliféraEf%T%périphérique%indolent,%avec%hyperéosinophilie%secondaire%
• Clone%lymphocytaire%circulant%et%Essulaire%• Critères%histopathologiques%et%%immunophénotypiques%homogènes,%«#LAI8like#»,#mais#TFH8#
• Chronique,%indolent%>%20%ans%• Risque%d’évoluEon%vers%un%lymphome%agressif%de%type%LAI#
Mécanismes:#8 MutaOon#et/ou#acOvaOon#STAT3#(Blood#2016)#?#8 EBV#?#8 Autre#mutaOon#?#
LE SHE LYMPHOIDE CD3-CD4+
JACI#2015#
ON#NE#TRAITE#PAS#UNE#NFS#
LES HE CHRONIQUES INEXPLIQUEES ASYMPTOMATIQUES
LES SHE EN 2016: QUELS TRAITEMENTS?
CORTICOIDES
2"#IFNα,#Hydroxyurée,#An4#IL"5,#ciclosporine#
3"#Autres#ITK,#Alemtuzimab,#2CDA,#revlimid,#fludarabine,#Allogreffe#de#moelle##
IMATINIB
SHE%LYMPHOÏDES%LCE#F/P8:#
PDGFRB,#PDGFRA,#FGFR1#
FIP1L18PDGFRA:##F/P+#
SHE8M%MYELOPROLIFERATIFS%
SMP8Eo:#Autres#
SHE%IDIOPATHIQUES%
QUELLES NOUVEAUTES A ATTENDRE ?
! Identification de nouvelles anomalies moléculaires responsables d’HE clonales et …. des patients chez qui les rechercher
! Essai prospectif d’arrêt de l’imatinib dans la LCE FP+
! Origine moléculaire de la dysfonction lymphocytaire T dans les SHE lymphoïde
! Nouvelles thérapies ciblées anti PNE: " eotaxine, CCR3, TSLP, IL4-IL-13, IL5, IL5-R….
" ITK
Remerciements#
Réseau%Eosinophile%JE%Kahn,%G%Lefevre%
• Angers:#Dr#Avenel8Audran,#Dr#Leclech#• Annecy:#Dr#MoraO8Hafsaoui,#Dr#Cony8Makhoul#
• Beauvais:#Dr#Ghomari#• Bordeaux:#Pr#Taieb,#Dr#Seneschal#• La#Roche#S/#Yon:#Dr#Maisonneuve##• Lille:#Pr#Staumont#Salle,#Pr#Morschhauser,#Dr#Terriou,#Pr#Launay,#Pr#Hatron#
• Lyon:#Pr#Salles,#Dr#Khouatra,#Pr#Ninet,#Pr#Seve,#Pr#Cordier#
• Nantes:#Dr#Aubert,#Pr#Hamidou#• Nice:#Dr#Legros,#Dr#Queyrel#• Paris:#Pr#Baruchel,#Pr#Rousselot,#Pr#Michel,#Pr#Fain,#Dr#Barete,#Pr#Sene,#Pr#Haroche,#Pr#Costedoat8Chalumeau#
#
Immunologie#–#Pr#M#LabaleXe#J.#Trauet,#V.#Lekeux,##V.#Bétrancourt,#V.#Dutriez#
Anatomo8pathologie#–#Pr#Copin##
Hématologie#–#Pr#Preudhomme#CollaboraOon:#Dr#C.#Roumier#Clonalité#T#/#PCR:#Dr#N.#Grardel# ##Séquençage:#S.#Geffroy,#Dr#S.#Poulain##
CytogénéOque##Dr#C.#Roche8LesOenne##
Plate8forme#de#génomique#foncOonnelle#U837#
M#Cheok,#P#Peyrrouze#