SANTRAL SİNİR SİSTEMİ

TÜMÖRLERİ VE GENETİK

Yrd. Doç. Dr. Ünal ULUCA

• Primer santral sinir sistemi (SSS) tümörleri heterojen

bir grup hastalıktır. Çocukluk çağında ve adolesan

dönemde görülen ikinci en sık malignitedir.

• Bu hastalıkların % 80’ini medulloblastom, astrositom,

primitif nöroektodermal tümöreler (PNET),

ependimom ve kraniyofarinjiyoma oluşturur.

• Yedi yaş altı çocuklarda daha sık görülür.

• Tedavide eğer hasta uygun ise tam rezeksiyonun

yapıldığı cerrahi, tedavinin temelini oluşturur. Gerekli

olgularda radyoterapi ve/veya kemoterapi uygulanır.

• Medulloblastomlar en sık rastlanan posterior fossa

tümörleri olup tüm intrakraniyal tümörlerin yaklaşık

%20'sini kapsarlar. Büyük çoğunluğu 15 yaş öncesi

görülür, 3-8 yaş arası sıktır. Erkeklerde daha sık

görülür.

• Medulloblastomların üçte birinde 17 kromozomun kısa

kolunda delesyon saptanmıştır. Bu da 17p

kromozomunda tümör süpressor geninin varlığını

göstermektedir. Medulloblastomların %10'unda p53

mutasyonu saptanmıştır .

• Medulloblastomlu çocuklar tipik olarak baş ağrısı,

letarji, kusma gibi orta hat sendromuyla karşımıza

gelir. Bu semptomlar KİBAS'ın non-spesifik

belirtileridir, serebellar astrositom veya ependimomda

da görülebilir. Bütün bu tümörler dördüncü ventrikülde

olabileceğinden erken olarak obstrüktif hidrosefali

olmaktadır. Orta hat sendromu sinsi bir şekilde başlar

ve sabah baş ağrısı ve kusma viral enfeksiyona ya da

okul fobisine bağlanabilir.

• Hastalığın geç döneminde semptomlar ilerler, gövde

ataksisi, nistagmus, ve hidrosefaliye bağlı olarak

abdusens paralizisi gelişir.

• Tonsiller herniasyona bağlı kafada eğilme görülebilir,

bu dönemde hastalık ilerlerse, opistotonus, bradikardi,

apne ve ölüm meydana gelir.

• Semptomların başlangıcı ile radyolojik tanı arasındaki

ortalama süre 6-7 haftadır. Bebeklerde sütür

separasyonu nedeniyle asemptomatik makrosefali

gelişebilir.

• Tanı ve hastalığın yayılımı beyin MRG ve BT ile

belirlenir.

• Esas tedavi cerrahidir.

• Medulloblastomlar radyoterapiye duyarlıdır ancak üç

yaş altında yan etkilerinden dolayı radyoterapi

uygulanmaz.

• Düşük dereceli astrositomlar çocuklardaki en iyi prognoza sahip tümörlerdir. Çocuklardaki beyin tümörlerinin %12-28'ini oluştururlar ve cinsiyet veya ırk farkı gözetmezler. Posterior fossa tümörlerinin yaklaşık üçte biri serebellar astrositomlardır.

• Semptomlar ya direkt kitleye ya da kitlenin BOS dolanımını bozmasıyla ortaya çıkan hidrosefaliye bağlıdır. Semptomların süresi bir kaç günden bir kaç yıla kadar uzasa da genelde uzun sürelidir. Baş ağrısı ve kusma en sık rastlanan semptomlardır. Dengesizlik, çift görme, görme bozukluğu diğer yakınmalardır. Papilla ödemi, ataksi, dismetri ve nistagmus çoğunlukla mevcuttur.

• Tanı beyin MRG ve BT ile konur.

• Malign serebellar astrositomlarda veya rekürrent

tümörlerde eksizyon yapılamıyorsa ya da parsiyel

tümör eksizyonu yapılmışsa ek radyoterapi

verilmelidir. Total eksizyon sonrası hiç bir ek tedaviye

gerek yoktur.

• Hemisferik tümörler hayatın ilk yılında sıktır ve 8-10

yaşlarında tekrar insidansları artar. Hemisferik tümörlerin

%45'i düşük dereceli, %20-30'u malign (anaplastik

astrositom ve glioblastoma multiforme) astrositomlardır.

• Belirti ve bulgular kitlenin lokalizasyonuna göre ve

histolojiye göre değişiklik gösterir. Bazal ganglion ve

talamus yerleşimli tümörlerde obstrüktif hidrosefali ortaya

çıkarken, bebeklerdeki büyük tümörler makrosefaliye

neden olurlar. Büyük çocuklarda baş ağrısı, kusma yaklaşık

olguların yarısında ortaya çıkar. Uzun süreli KİBASta

papilla ödemi vardır ve buna bağlı görme yakınmaları ya

da körlük görülebilir. Hemisferik tümörlü hastaların %20-

40'ında nöbet eşlik etmektedir

• Yüzeyel lezyonlarda total rezeksiyon amaçtır. Ancak derin yerleşimli veya vital lokalizasyonlu tümörlerde bu mümkün değildir. Malign tümörlerde radikal rezeksiyonun hastalıksız sağ kalım süresini ek tedaviden bağımsız olarak uzattığı gösterilmiştir. Rezeksiyon yapılamayan düşük dereceli gliomlarda radyoterapi sağ kalım süresini uzatır. Radyoterapi sonrası kemoterapi malign astrositomlarda sağ kalımı artırmaktadır.

• Düşük dereceli astrositomlarada 10 yıllık sağ kalım %10-94 arasında değişirken, glioblastomlarda 5 yıllık sağ kalım %5-15, anaplastik astrositomlarda ise %20-40'dır .

• PNET histolojik ve biyolojik olarak medullobalstoma

benzeyen serebral hemisferlerin nadir

tümörlerindendir. Kistik olanlar solidlerden daha iyi

prognoza sahiptir. Tedavi posterior fossa

medulloblastomundaki gibidir. Supratentoriyal PNET

medulloblatomdan çok daha kötü prognoza sahiptir.

Tanı sırasında hastaların %20-40'ında intrakraniyal

veya spinal subaraknoid yayılım söz konusudur. Beş

yıllık sağ kalım %18 ve 3 yaşından küçük çocuklarda

pognoz daha da kötüdür.

• İntrakraniyal tümörlerin %6-12 si ependimomlardır ve

bunun da 2/3'ü dördüncü ventrikülde lokalizedir.

Posterior fossa ependimomları küçük çocuklarda,

lateral ventrikül tümörleri ise daha büyük çocuklar ve

ergenlik çağında görülür. Ependimomların yaklaşık

%50'si 3 yaşından önce görülür.

• Baş ağrısı, kusma, çift görme ve dengesizlik sık

rastlanan semptomlardır.

• Papilla ödemi, ataksi serebellar bulgular nörolojik

muayenede saptanır. Hidrosefali hemen her zaman

mevcuttur

• Cerrahinin amacı tanı koymak, BOS yolunu açmak,

total rezeksiyonun yapılmasıdır.

• Cerrahinin mümkün olmadığı bazı vakalarda

radyoterapi veya kemoterapi faydalı olabilir.

• Kraniofarinjiomlar tüm intrakranial tümörlerin %6-9’unu

kapsarlar.

• Kraniofarinjiomların çoğu kisttiktir ve solid komponentleri

de vardır. %20'si tümüyle soliddir. Solid kısmı

kalsifikasyon içerebilir. Kist sıvısı kolesterol kristalleri

içerip, sarı-yeşil renktedir. Benign histolojiye rağmen

ilerleyici nörolojik kötüleşme ve ölüme neden olabilirler.

• Çocuklarda KİBAS semptomları baş ağrısı, bulantı-kusma

ön plandayken erişkinlerde görme bozuklukları daha

belirgindir. Hastaların %80-90'ında endokrin bozukluklar

vardır. Büyüme hormonu yetmezliği nedeniyle çocuklar

normalden daha kısa boyludur.

• Diabetes insipidus insidansı %79'dur.

• Olguların %15-48'inda hidrosefali mevcuttur.

• Ameliyat öncesi BT ve MRG yanında nörooftalmolojik,

nöroendokrin ve nöropsikolojik değerlendirme yapılmalı ve

bütün bunlar postoperatif dönemde de tekrarlanmalıdır.

• BT kalsifikasyonları daha iyi gösterir ve olguların

%95'inde saptanabilir.

• Subtotal rezeksiyon sonrası radyoterapi ile sadece cerrahiye

göre daha iyi sonuçlar bildirilmiştir. Diğer tedavi

seçenekleri arasında kist içine radyoaktif madde

yerleştirilmesi, intrakistik bleomisin sayılabilir. Total

rezeksiyon sonrası nüks oranı %20-30'dur

• Pediatrik beyin tümörlerinin etyolojisi ile ilgili bilgiler

oldukça sınırlıdır. Hastalık ailesel veya sporadik

olabilir.

• Hastaların bir kısmında etyolojik faktör olarak

radyasyona kranyal maruziyet suçlanmaktadır.

• Pediatrik beyin tümörlerinin moleküler genetik temeli

ile ilgili bilgiler kısıtlı olmak beraber bu konuda yeni

gelişmeler olmaktadır.

• Kanser, basit bir ifadeyle kontrolsüz hücre çoğalması

olarak tanımlanabilir. “Kontrolsüz çoğalma”, esas

özellik olmakla birlikte, kanser hücresinin başka

biyolojik karakteristikleri de vardır. Bunlar arasında

hücre kültürlerinde kontakt inhibisyondan kaçabilme,

bölünebilmek için dış uyaranlara (sinyallere)

gereksinim göstermeme, çoğalmayı baskılayıcı

sinyallere duyarsızlık, apoptozisten kaçabilme,

anjiyogenezi uyarabilme ve metastaz yapabilme

sayılabilir

• 1980’lerin ortalarında başlayan moleküler genetik

dalındaki teknolojik gelişmeler, santral sinir sistemi

tümörlerinin karsinogenezine yönelik çalışmalara yeni

boyutlar kazandırmıştır. Bu konudaki en son gelişmeler

ışığında bugün tümör oluşumunun hedef genlerdeki

belirli mutasyonların oluşmasını gerektiren çok aşamalı

bir olay olduğu bilinmektedir.

• Tümör gelişimi için gerekli genetik değişiklikler

kalıtım yolu ile ya da rastlantısal olarak değişik

faktörlerin etkisi ile olmaktadır.

• Hedef genlerde kanser başlamasında ve ilerlemesinde etkili

olan en az 2 farklı genetik değişiklik meydana gelmektedir.

Bu değişiklikler onkogen ve anti-onkogen adı verilen

genlerdeki mutasyonlar sonucu olmaktadır.

• Normal hücrelerde önemli fizyolojik olayları üstlenen,

fakat fonksiyonları değiştiğinde hücreyi bir tümör

hücresine dönüştüren genlere onkogen denir.

• Hücrelerin kontrol edilemeyen çoğalmalarını engelleyen

genlere anti-onkogenler (tümör baskılayıcı genler) denir.

• Onkogenlerdeki dominant mutasyonlar ve anti-

onkogenlerdeki resesif mutasyonlar kanserin başlamasında

ve ilerlemesinde etkili olmaktadır.

1. Germline mutasyon: Gonadlardaki germ hücrelerinde (eşey hücresi; sperm ya da ovum) ortaya çıkan mutasyonlardır. Bu tür bir mutasyon taşıyan bireyler bunu çocuklarına geçirebilir. Mutasyonu alan çocuk yalnızca germ hücrelerinde değil, vücudunun tüm hücrelerinde o mutasyonu taşıyacaktır. Kalıtsal kanserlerden germline mutasyonlar sorumludur.

2. Somatik mutasyon: Germ hücreleri haricindeki vücut hücrelerinde, yani somatik hücrelerde ortaya çıkan mutasyonlardır. Bu tür mutasyonlar sonraki kuşağa geçmez, biyolojik sonuçları yalnızca ortaya çıktıkları bireyi etkiler. Kalıtsal özellik göstermeyen, yani sporadik kanserlerin gelişiminde somatik mutasyonlar rol oynar.

3. Proto-onkogen: Hücre çoğalmasında itici rol oynayan genlerdir. Hücre çoğalması normalde fizyolojik gereksinimlere göre ve kontrollü olarak yürütülmektedir. Protoonkogenlerin belli başlı işlevleri şunlardır.

1. Transkripsiyon faktörleri

2. Büyüme faktörü ve büyüme faktörü reseptörleri

3. Apoptozisin baskılanması

4. Kromatinin modifiye edilmesi

5. Hücre içi sinyal iletimi

6. Membranla ilişkili G proteinleri

• Bir proto-onkogen, aktive edici bir mutasyona

uğrayarak devamlı (konstitüsyonel) bir etkinlik

durumu içine girebilir; böyle bir proto-onkogene de

onkogen denir.

• Başlıca onkogen aktivasyon mekanizmaları nokta

mutasyonu, kromozomal yeniden düzenlenmeler, gen

amplifikasyonu ya da aşırı gen ekspresyonudur.

4. Tümör süpresör genleri: Hücre çoğalmasında negatif

yönde rol oynayan genlerdir. Proliferasyonu doğrudan

baskılayan tümör süpresör genlere bekçi tipi genler

denmektedir. Bekçiler hücre siklusunu denetlerler, hücreyi

apotozise yönlendiren genler de bu gruptadır. Tümör

süpresör genlerinde ortaya çıkan işlev kaybettirici

mutasyonlar da hücreye çoğalma yönünde bir üstünlük

sağlar. Dolaylı yoldan etki gösteren bakıcı adı verilen

genler ise DNA tamir genleridir ve mutasyon oluşumunu

engellerler.

5. İki vuruş hipotezi ve retinoblastoma: Sporadik

retinoblastomada aynı retina hücresinde RB1 geninin iki

kopyasının arka arkaya somatik mutasyona uğraması

gereklidir. Ailesel olanda ise birey bu mutasyonlardan

birini germline yoluyla bir önceki kuşaktan almıştır.

Dolayısıyla vücudunun bütün hücrelerinde (göz de dahil

olmak üzere bütün somatik dokular ve kendi germline

hücrelerinde) RB1 gen mutasyonunu doğuştan heterozigot

durumda taşımaktadır. Ancak tümör gelişimi için bu

yeterli olmayıp sağlam olan ikinci kopyanın da somatik

bir mutasyonla etkisizleştirilmesi gereklidir.

Retinoblastomanın her iki tipinde de kritik “iki vuruş”

gereklidir. Aradaki fark, ailesel olanda gerekli vuruşlardan

birinin birey dünyaya geldiği sırada vücudunun bütün

hücrelerinde zaten gerçekleşmiş olması ve herhangi bir

retina hücresinde ikinci bir vuruşun gerçekleşmesiyle

tümörün yaşamın daha erken döneminde gelişebilmesidir.

Bu ikinci olay, nadir olmayarak birden fazla hücrede

ortaya çıkabildiğinden tümörler iki ve/veya çok odaklı

olabilmektedir.

6. Heterozigozite kaybı : Ailesel retinoblastomada,

normal dokularında heterozigot olan (yani RB1 geninin

hem mutant hem de normal allelini taşıyan) bireyler,

tümör dokusunda yalnızca mutant RB1 allelini taşımakta

ve normal allel saptanamamaktadır. Bunun nedeni, normal

RB1 allelinin yer aldığı 13q14 kromozomal bölgesinin

onkogenez sırasında interstisyel delesyona uğramasıdır.

Bu durumda, tümör dokusunda RB1 gen lokusunda

moleküler yöntemlerle heterozigozite kaybı

saptanmaktadır.

7. Çok aşamalı bir süreç olarak onkogenez: Hücreyi

kanserleşmeye götüren yolda özel bazı genlerin

mutasyona uğraması gereklidir. Bu genlerin işlevleri

açısından hemen daima ya bir proto-onkogen ya da bir

tümör süpresör geni olduğu anlaşılmıştır. Özellikle kolon

kanserinde yapılan araştırmalar onkogenez için tek bir

genetik olayın yeterli olmadığını, tümör süpresör genler

ve proto-onkogenlerde bir dizi mutasyonun oluşması

gerektiğini göstermiştir. Yani onkogenez, genetik açıdan

çok aşamalı bir süreçtir. Bu süreç sırasında oluşan

mutasyonlar kendiliğinden ya da mutajenik etkilere

(örneğin radyasyon) bağlı olarak gelişebilir.

• Santral sinir sistemi tümörlerinde tümör baskılatıcı gen

inaktivasyonu hem sporadik hem de kalıtsal tümörlerde

sık görülen bir genetik mekanizmadır.

• Santral sinir sistemi tümörlerinde 17. ve 22.

kromozomlardaki tümör baskılayıcı gen lokusları en

sık tutulan yerlerdir.

RB-1 Geni

• RB 1 ( Retinoblastoma ) geni 13q14 bandında yer

almaktadır. Retinoblastomalar iki farklı mutasyon

sonucu gelişmektedir. Sağ kalan retinoblastoma

olgularında ikinci bir tümör gelişme olasılığı çok

yüksektir. Bu tümörler çoğunlukla osteosarkoma

ya da beyin tümörleridir.

• Yüksek grade’li astrositomalarda 13q’da

delesyonlar ve bazı tümörlerde diğer alleli de

inaktive eden mutasyonlar saptanmıştır.

RB-1 Geni

• RB1 lokusunda delesyon ve mutasyonlar anaplastik

astrositomalar ve glioblastomalarda saptandığından,

RB1 geninin inaktivasyonu astrositoma

progresyonunda rol oynayan patogenetik

mekanizmalardan biri olarak kabul edilmektedir.

• Kalıtsal retinoblastoma ile ilişkili olabilen ve RB1

geninin inaktivasyonundan kaynaklanan olası bir ortak

mekanizma içeren diğer bir beyin tümörü de

pineoblastomadır.

NF 1 ve NF 2 Genleri

• NF1 geni 17. kromozomun uzun kolunda 11.2

bandında yer almakta ve nörofibromin adlı proteini

kodlamaktadır. Bu genin NF1 ile ilişkili tümörlerin

gelişimindeki tümör baskılayıcı rolü bir çok tümördeki

somatik mutasyonlar ile gösterilmiştir.

• NF2 geni 22. kromozomun uzun kolunda 12 bandında

yer almakta ve merlin adlı proteini kodlamaktadır.

• Schwannomalarda NF2 geninin bir allel kaybı

sonucunda kalan diğer allelin de mutasyona uğradığı

gösterilmiştir.

VHL Geni

• VHL geni 3. kromozomun kısa kolunda

saptanmıştır.

• Von Hippel Lindau Sendromunda görülen ve

sporadik hemangioblastomalarda VHL geninde

mutasyonlar saptanmıştır.

• Astrositomalar ve medulloblastomalarda 17.

kromozomda heterozigozite kaybı görülmektedir.

• p53 mutasyonları ise, astrositomalar, gliyoblastomlar,

medulloblastomlar ve bazı nörofibromalarda

gösterilmiştir.

Astrositomlar, gliyoblastomlar, medulloblastomlar