kanser oluşumu - anadoluissagligi.com · •rb1 - retinoblastoma geni •wt1 - wilm's...
TRANSCRIPT
1
Kanser Oluşumu
ve
Risk Faktörleri
Doç. Dr. Mustafa Benekli
Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
2
Kanser: Genel Etiyoloji ve Patogenez
• Etyolojik ajanlar:
– Çevresel (kimyasal, fiziksel, ve biyolojik)
– Kalıtsal (ailesel kanser sendromları)
• Genel mekanizmalar:
– Edinsel kabiliyetler (Kendi kendine replikasyon,
daha uzun yaşam, genetik instabilite,
neoangiogenez, invazyon ve metastaz)
– Onkojen aktivasyonu, TSG inaktivasyonu, etkisiz
DNA tamiri
3
Çevresel ve Kalıtsal Kanser
85
15
0
20
40
60
80
100
Cancer Etiology
Environmental HereditaryÇevresel Kalıtsal
Kanser etiyolojisi
4
5
Çevresel Karsinogenez
• Kansere sebep olan bir ajan vardır.
• Üç ana tip:
– Kimyasal
– Fiziksel (radyasyon)
– Biyolojik (virüsler vs)
6
Kimyasal Karsinogenez
• İlk kez 1775’te Sir Percival Pott tarafından
tarif edilmiş
– Baca temizleyicilerinde skrotal kanser
gelişmesi
– Baca kurumuna mesleki maruziyet ve skrotal
kanser riski arasındaki ilişki ortaya konmuş
7
Kimyasal Karsinogenez
• Doğrudan etkili
– Nitrogen mustard
– Nitrosomethylurea
– Benzyl chloride
• Dolaylı etkili (aktif metabolite çevrilmesi gerekir)
– Polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH)
– Organik ürünlerin tam yanmaması sonucu üretilir
– Baca kurumunda, mangalda ızgara etlerde, otomobil
egzozlarında ve sigarada vardır
8
Çevresel Karsinojenler
• Aflatoksinler
• Asbestos
• Benzen
• Kadmiyum
• Kömür tozu
• DDT
• PAH
• Radon
• Güneş ışığı
9
Karsinojen İlaçlar
• Adriamisin (doxorubicin)
• Androjenik steroidler
• Chlorambucil
• Cisplatin
• Cyclophosphamide
• Cyclosporin A
• Diethylstilbestrol
• Ethylene oxide
• Melphalan
• Tamoxifen
10
Fiziksel Karsinojenler
• Ultraviolet ışık
• İyonize radyasyon (X-ray)
• Asbestos
11
12
Cilt kanseri en sık görülen ve en önlenebilir kanserdir
• Yılda yaklaşık 10
milyon cilt kanseri
vakası
• Bütün diğer
kanserlerin
toplamından fazla
• Bunların çoğu UV
radyasyona bağlı
13
Asbest
• Batı ülkelerinde
inşaat, izolasyon ve
gemi endüstrisinde
kullanılır
• Ülkemizde çevresel
karsinojen
14
İyonize Radyasyon
• Rasyasyon araştırmacılarının kanserden
ölümleri üzerine araştırılmış
• 1940’lı yıllarda radyologlar arasında sık
lösemiler
• Radyum ile saat kadranı boyacıları
arasında sık osteosarkom
15
Viral Karsinogenez
• Viral infeksiyonlar tüm kanserlerin
1/7’sinden sorumludur
• Bunların çoğunluğu 2 DNA virüs
infeksiyonuna bağlıdır:
– HBV - hepatosellüler kanser
– HPV – serviks kanseri
16
Onkojenik Virüsler
• Human papillomavirüsü - HPV
• Epstein-Barr Virüsü (EBV)
• Human herpesvirüs 8 (HHV8)
• Hepatitis B virüsü - HBV
• Hepatitis C virüsü - HCV
• HTLV-I, HTLV-II
17
Virüsler Nasıl Kanser Yapar?
• Çok küçük virüsler
• Viral DNA’larını konakçı genomuna
yerleştirebilirler
• Yeni oluşan DNA viral proteinler sentezler:
– Tümör supressor proteinler bloke edilir
– Onkogen olarak tümör başlatılır
18
Helikobakter pilori
• Gastrik infeksiyon – lenfoma ve mide
kanseri ile ilişkili
• Mide lenfomalarının çoğunda H pylori
vardır
• Bu lenfomaların tedavisi antibiyotiklerle
yapılabilir
19
Kanser Biyolojisi
20
Moleküler Kanser Yolakları
21
Kanser çok basamaklı bir hastalıktır
Değişik genlerdeki sayısız mutasyonlar normal hücrelerin
kanserleşmesi için gereklidir
Bu mutasyonların birikimi kanserin neden geç yaşlarda daha
sık görüldüğünü de açıklar
Bir tümördeki bütün hücreler tek bir kök hücreden oluşur
Kanserler genetik olarak stabil olmadıklarından, tümördeki
bütün hücreler aynı genotipe sahip değildir
Bu nedenle bir seçicilik vardır
Klonal seçicilik sonucunda en kuvvetli büyüme özelliklerine
sahip hücreler öne çıkarlar
Kanserler klonaldir
22
Kanser
Oluşumu
23
• Tek “büyük” genetik
anormallikler
– Translokasyonlar
• Çoklu “noktasal” genetik
değişiklikler
– Mutasyonlar
– LOH
• Malign lenfomalar
• Sarkomlar
• Karsinomlar
• Malign melanom
Aktive edici mekanizmalar
Aktive/inaktive edici mekanizmalar
Genetik Kanser Mekanizmaları
24
Tümörlerdeki Genetik Mekanizmalar
• Aktive ve inaktive edici olabilir
• Dominant / Resesif / Dominant negatif
• Somatik veya germline
• Genetik hedefler (onkogenler, tümör
supresör genler, mismatch tamir genleri)
• Telomer kısalması / telomeraz
25
• Gen delesyonları / amplifikasyonları
• Mutasyonlar
• Insertional
• Nokta mutasyonları
• Genetik instabilite
• Mikrosatellit instabilite (MSI)
• Kromozomal instabilite (CIN)
Tümörlerdeki Genetik Mekanizmalar
26
DNA Tamiri
Tümör Supresör
Genler Onkogenler
Interstisyel Delesyon
İnaktive edici Mutasyon
Hipermetilasyon
Gen Amplifikasyonu
Gen Overekspresyonu
Aktive edici Mutasyon
Genetik instabilite
KANSER
Kanserde Spesifik Hücresel
Fonksiyonlar: Genetik Değişiklikler
27
DNA Repair
Onkogenler
Aktivasyon
Tümör Supresör
Genler
İnaktivasyon
Diferansiasyon Apoptoz/Proliferasyon
KANSER
Kanserde Hücresel Fonksiyon
Değişiklikleri
28
Mismatch Tamir ve
Mikrosatellitler
29
Telomerler ve
hücre yaşlanması
30
Somatik Mutasyonlar
• Sık görülür
• 1 mutasyon/hücre bölünmesi
• Normalde bir sonuca yol açmaz
• Gelecek kuşağa aktarılmaz
• Vücutta 1 hücrenin anormal olması önemli değil
31
Mutasyonların çok küçük bir bölümü doğuştandır (germinal mutasyonlar)
– Etkilenen bireylerin tüm somatik hücrelerinde vardır
– Kanser sadece spesifik dokularda gelişir
– Kanser riskinde artış gelecek kuşaklara da aktarılır
32
Onkogenler:
Büyüme faktörleri (I)
Büyüme faktörü reseptörleri (II)
Sinyal iletim proteinleri (III)
Transkripsiyon faktörleri (IV)
Tümör supresörler:
Pro- veya anti-apoptotik proteinler (V)
Hücre siklusu kontrol proteinleri (VI)
DNA tamir proteinleri (VII)
Hücre büyümesini kontrol eden 7 protein
33
Proto (onkogen) ler
• 50’den fazla tespit edilmiştir
• Mutasyon ile kalıcı aktive olurlar – dominant
özellik gösterirler
• Önemli hücresel yolaklarda rol alırlar (hücre
siklusu, apoptoz, anjiogenez, vs)
• Mutasyona uğramış onkogenlerde “gain-of-
function” değişiklikleri vardır
– Nokta mutasyonları
– Kromozom rearranjmanları
– Gen amplifikasyonları
34
• RAS – çeşitli kanserlerde aktif (özellikle kolon)
• c-MYC – kolon ve akciğer kanserleri, lenfoma
• RET - MEN 2a
• MET - herediter papiller renal kanser
• CDK4 - familial melanoma
• BCR/ABL - KML
• BCL2 - folliküler lenfoma
Onkogenler
35
Hücre bölünmesinde fren görevi görür
“GUARDIAN OF THE GENOME”
PROBLEM:
Tümör supresör genlerde mutasyon = frenler çalışmıyor,
veya mutasyon birikimi var (DNA tamir enzimlerinde)
Tümör Supresör Genler
36
•p53 – çeşitli tümörler
•RB1 - retinoblastoma geni •WT1 - Wilm's tumörü geni •NF1 - neurofibromatosis type 1 geni •NF2 - neurofibromatosis type 2 geni •DCC – kolon kanseri •BRCA1, BRCA2 – meme kanseri
Tümör Supresör Genler
“örnekler”
37
• Ailesel kanser sendromları
• Sık görülen kanserlerde inaktivasyon
– Loss of Heterozygosity
• Hücresel düzeyde “resesif”
• “Two-hit” hipotezi
Tümör Supresör Genler
38
Tümör Supresör Genler
“Two-Hit” Hipotezi
İlk
mutasyon
ebeveyn
germline
İlk mutasyon
çocukta
germline
İkinci mutasyon
(tümör)
39
Tümör
Supresör
Genler: p53
40
Kanserin Temel Biyolojik Özellikleri
Onkojenik lezyon
(ör, RAS, MYC, E2F Aktivasyonu)
Diferansiasyon
Anormal
Proliferasyon Angiogenez İnvazyon
Yaşlanma Apoptoz
41
Çok Basamaklı
Tümorigenez
42
Kanser Hücrelerinin Özellikleri
• Kendi kendine
yenilenme
• Daha uzun yaşam
• Genetik instabilite
• Yeni damarlar
oluşturabilme
• İnvazyon ve metastaz
yapma
– Apoptoz down-
regulasyonu
– İnhibitör faktörlere
cevapsızlık
– Kendi kendine
çoğalma
43
Kanser Hücrelerinin Özellikleri
• Kendi kendine yenilenme
• Daha uzun yaşam
• Genetik instabilite
• Yeni damarlar oluşturabilme
• İnvazyon ve metastaz yapma
– Apoptoz down-
regulasyonu
– Telomeraz
reaktivasyonu
44
• Kendi kendine
yenilenme
• Daha uzun yaşam
• Genetik instabilite
• Yeni damarlar
oluşturabilme
• İnvazyon ve metastaz
yapma
– Genetik hasar
– Mutajenik ajanlar
– Bozuk tamir sistemleri
Kanser Hücrelerinin Özellikleri
45
Kanser Hücrelerinin Özellikleri
• Kendi kendine
yenilenme
• Daha uzun yaşam
• Genetik instabilite
• Yeni damarlar
oluşturabilme
• İnvazyon ve metastaz
yapma
46
Adhezyon Molekülleri
47
Metastaz
Kaskadı
48
İnfiltrasyon Basamakları
49
Metastaz Kaskadı
50
Tümör
Mikroçevresi