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202|JesúsVaqueroCrespo

REVISIÓN

Tumoresmalignosdelcerebro:unodelosprincipalesretosdelamedicinaactual

Malignantbraintumors:oneofthemainchallengesofcurrentmedicine

JesúsVaqueroCrespo

Académicocorrespondiente.RealAcademiadeDoctoresdeEspañ[email protected]

An.Real.Acad.Doct.Vol2,(2016)pp.202-232.

RESUMEN ABSTRACTLos tumores cerebralesmalignos representanuno de los principales retos de la Medicinaactual.Enelpresenteartículosedescribenlasprincipales características de estos tumores yse presentan algunas de las líneas deinvestigación que buscan alternativasterapéuticasenestasneoplasias.Apesardelosavances técnicos de lamodernaNeurocirugía,aún estamos lejos de poder modificarsignificativamente el pobre pronóstico de lospacientes,porloquesehacenecesarioagruparlos esfuerzos de múltiples disciplinas, con elpropósitodelograrunmayorconocimientodelos factores biológicos que determinan suorigenycrecimiento.

Malignant brain tumors are one of the mainchallenges ofmodernMedicine. In this articlewe describe themain characteristics of thesetumorsandsomeoftheresearchlinesthatseektherapeutic alternatives in these neoplasms.Despitethetechnicaladvancesofneurosurgery,we are still far from being able to modifysignificantly the poor prognosis of patientssuffering these tumors, so the efforts ofmultiple disciplines is necessary, in order toachieve a greater understanding of biologicalfactorsthatdeterminetheiroriginandgrowth.

Palabrasclave:Tumorcerebral.Neurocirugía. Keywords:Braintumor.Neurosurgery.

Tumoresmalignosdelcerebro:unodelosprincipalesretosdelamedicinaactual|203

1. INTRODUCCIOS N

LostumoresmalignoscerebralesensumayorseoriginanapartirdelascélulasglialesdelSistemaNervioso,sobretodoastrocitarias,constituyendoasíloquegenéricamentedenominamoscomo“gliomas”,obiencomo“astrocitomas”,cuando nos referimos específicamente a los tumores derivados de la glíaastrocitaria,u“oligodendrogliomas”,cuandonosreferimosatumoresderivadosdelascélulasdeoligodendroglía,queconstituyenunapoblacióndecélulasglialesbiencaracterizadas.

Aunque los gliomaspueden tenerdiferente gradodemalignidad, en sumayorpartesonbiológicamenteagresivosyaellosnosreferimosentoncescomo“gliomas de alto grado”. Como ejemplomás característico ymaligno de estosgliomastenemoslos“glioblastomas”hoyconsideradoscomogliomasdeorigenastrocitarioyquerepresentanlaformamásmalignayagresiva.

Encualquiercaso,estostumoresrepresentanunodelosmayoresretosdelaMedicinaactualylosneurocirujanosnosenfrentamosaellosconsofisticadastécnicasquirúrgicasquepermiten,lamayorpartedelasveces,suexéresisconaceptablesíndicesdemorbilidadymortalidad,perogeneralmenteesteesfuerzoterapéutico poco representa a corto o medio plazo, ante un comportamientobiológico peculiar que condiciona siempre la recidiva local del tumor,independientemente del tratamiento realizado. Es cierto que a lo largo de lasúltimas décadasmucho hemos conocido acerca de la biología de los tumorescerebrales, mucho se han desarrollado las técnicas de neuroimagen que nospermiten sudiagnósticomásprecozy seguro, ymucho seha avanzadoen lastécnicasanestésicasyquirúrgicas,perotodosestosavancesdepocoonadahanservidoparaprolongar lasupervivenciadeunpacienteportadordeungliomacerebralmalignooparamodificarlahistorianaturaldeestostumores.

En el presente artículo haremos un breve repaso de las característicasbiológicas de los principales tipos de tumores cerebrales malignos yexpondremosalgunosdelosconocimientosactualesacercadeestasneoplasias,haciendoénfasisenlíneasdeinvestigaciónquetalvezpermitan,enlospróximosaños,unnuevoenfoqueterapéutico.


2.ASTROCITOMASMALIGNOSYGLIOBLASTOMAS

2.1.Conceptoanatomoclínico.

En el cerebro podemos encontrar astrocitomas de todos los tiposhistológicos reconocidos en la clasificación de la Organización Mundial de laSalud(OMS)yquecomprendedesdelasformasmásbenignasalasformasmásagresivas, generalmente representadas por los astrocitomas anaplásicos(Kleihuesetal,1993).

Sontumoresquesuelenpresentarseenformamásomenoslocalizada,enla sustancia blanca de los hemisferios cerebrales, en cualquier localización.Macroscópicamente suelen ser tumores sólidos, aunque a veces pueden serquísticos,conunaconsistenciaytexturaanálogasalasdelasustanciablancadelcerebro.Enocasionespuedenmostrar áreasdenecrosis yhemorragia, loquerepresentacasisiempresignosdetransformaciónmaligna(RussellyRubinstein,1989).

Desdeel puntodevistahistológico, lamayorpartede los astrocitomashemisféricossondelavariedadfibrilar,sibiensonpocofrecuentesloscuadrospuros, ya que se suelen encontrar áreas gemistocíticas, pilocíticas e inclusooligodendrogliales, entremezcladas con las de astrocitoma fibrilar. Uno de losmayoresproblemasalahoradeunacorrectaclasificacióndelgradohistológicode los astrocitomas de los hemisferios cerebrales viene dado por la posiblesubjetividaddelobservador.Porello,parececobrarimportanciaenlosúltimosañoslaclasificaciónengradospropuestaporelgrupodeDaumas-Duporten1988(clasificación de St. Anne-Mayo). En esta clasificación se tiene en cuenta lapresenciaoausenciade:atipiacelular,imágenesdemitosis,proliferacióncelulary necrosis (Daumas-Duport et al, 1988). Cuando se observa una de estasvariables,generalmenteatipiasnucleares,seotorgaungrado2(correspondealgradoIIclásicodelosastrocitomasdebajogrado).Cuandoestánpresentesdosdelasvariablesdescritas,generalmenteatipiasnuclearesymitosis,estaríamosante un astrocitoma grado 3, y cuando están presentes tres de las variablescitadas, generalmente atipias, mitosis y proliferación endotelial o necrosis,estaríamosanteungrado4,yelpronósticoeselmismoqueelcorrespondienteaunglioblastomamultiforme.

Debe tenerse claro el concepto de que cualquier astrocitoma de loshemisferioscerebralesconsiderado“benigno”(grado2)puedecondicionarunasupervivencia entre 5 y 10 años (a diferencia de los grados 3 y 4, consupervivencia media entre 1 y 2 años), puesto que la norma es que estos


astrocitomas de grado 2 acaben transformándose en formas malignas ycondicionenlamuertedelpacientetrassurecidivalocal,independientementedeltratamientoaplicado.

El cuadro clínico de los astrocitomas malignos de los hemisferioscerebralesvienedeterminadoporlaaparicióndeunsíndromedehipertensiónintracraneal, al que se puede añadir un síndrome focal, dependiendo de lalocalizaciónenelhemisferiocerebral.Sonalgomásfrecuentesenvarones,conunamayorincidenciahacialaedadmediadelavida.Entreun40y75%deloscasos, la sintomatología inicial está representada por la aparición de crisisconvulsivas. En la Tomografía Axial Computarizada (TAC) y en la ResonanciaMagnética(RM)losastrocitomasdealtogradomuestranimágenesanálogasalasque describiremos a propósito del glioblastoma multiforme. La RM esextraordinariamenteútilparadetectarastrocitomasinfiltrantes,isodensosenlaTAC, asi como para apreciar la extensión real del tumor, que suele ser muysuperioralaquemuestraelestudiodeTAC.

Eltratamientodelosastrocitomasmalignosdeloshemisferioscerebralesdebeserquirúrgico,realizándosesuextirpaciónsiempreque la localización lopermita, con aplicación posterior de radioterapia. En determinadas zonas, deimportanciafuncional,lacirugíadebequedarlimitadaalaobtencióndebiopsiaparaestablecereldiagnóstico.Ademásdelaradioterapiasehanseñaladootrosfactores,talescomolaedadyelgradoderesecciónquirúrgica,quepareceninfluirsignificativamente en el pronóstico evolutivo de los astrocitomas cerebrales(Salcman,1990,1991).Dehecho,aigualdaddeimágenhistológica,pareceexistirunmejorpronósticobiológicoenlosastrocitomasdiagnosticadosenedadesmásjóvenes, lo que se relaciona el frecuente hallazgo de diferencias en el análisiscitogenéticoydebiologíamoleculardeestostumores,ylomismoocurreenelcasodelosglioblastomas,comoseñalaremosmásadelante.

Enlosúltimosaños,eldesarrollodetécnicasinmunohistoquímicas,comolaquepermitelademostraciónhistológicadelantígenonucleardeproliferaciónKi-67,osuepitopoMIB-1,parecepoderestablecerdiversossubgruposdentrodelosastrocitomas,envirtuddesupotencialidaddecrecimientoyportanto,sugerirdiferentespronósticosanteimágenesquepuedenseranálogasdesdeelpuntodevista del diagnóstico histológico convencional. No obstante, la experienciaacumulada en gliomas malignos muestra que, al menos en astrocitomas yglioblastomas, el índice de proliferación celular no representa un factorpronósticoconclarainfluenciasobrelasupervivenciadelpaciente(Bookwalteretal,1986;Karkavelasetal,1995;Barkeretal,1996).


El glioblastoma multiforme representa una neoplasia altamentemaligna,constituidaporcélulasconunelevadogradodedesdiferenciación.Suelepresentarseenla4ªy5ªdécadasdelavida,conunmáximodeincidenciaentrelos50y55añosyesmásfrecuenteentrelosvarones.Presentauncrecimientomuyrápido,coneldesarrollodeuncuadrodehipertensiónintracranealasociadoa un síndrome focal, dependiendo de su localización. Las localizacionespreferentes son los lóbulos frontal y temporal, y enmenor grado las regionesparietal,occipitalygangliosbasales.Confrecuenciaseafectamásdeunlóbuloyen ocasiones la afectación es bilateral, como consecuencia de la extensióndeltumoratravésdelcuerpocalloso.Excepcionalmenteseencuentraenelcerebelooenlamédulaespinal,yenunpequeñoporcentajedecasos,elcrecimientoesmulticéntrico.Suelevadaincidencia(representaaproximadamentelamitaddelosgliomas)ysuspeculiaridadesclínicas,leconfierenunaindividualidadpropia(Thomas y Graham, 1980; Russell y Rubinstein, 1989; Vaquero y Coca, 1990;Kleihues et al, 1993). La histogénesis de este tumor es aún fuente decontroversias.Paralamayoríadelosautoresrepresentalaformamásanaplásicaymalignade todos los gliomas, y sus elementos constituyentes sonde origenastrocitario. Sin embargo, existen casos en los que este origen astrocitario nopuedeserpuestodemanifiesto,loqueunidoalaocasionalevidenciadeáreasdediferenciaciónoligodendroglialoinclusoependimaria,sugierelaposibilidaddeotras vías histogenéticas. Por otra parte, se admite la posibilidad de que elglioblastomamultiformepuedanacercomotaltumoroqueaélselleguecomoconsecuenciadeunatransformaciónmalignaenunastrocitomaprevio.Dehecho,lamayoríadelosastrocitomasbiendiferenciadosdeloshemisferioscerebrales,cuandoexperimentanuna transformaciónmalignayunarápidaprogresión, lohacen mostrando anatomopatológicamente una imagen de glioblastomamultiforme.Porello,actualmenteseaceptaqueexistendostiposdiferentesdeglioblastomas,apesardequelaimágenhistológicadeambosessimilar.Porunapartetendríamoslos“glioblastomasprimarios”,propiosdeladultoodeedadesavanzadasdelavida,yquesedesarrollancomotumoresprimarios.EnsuscélulastumoralesexisteunasobreexpresióndelreceptorparaelFactordeCrecimientoEpidérmico (EGFR) y raramente se detectan mutaciones del gen p53. Sinembargo, los “glioblastomas secundarios”, originados por transformaciónmalignadeunastrocitomaprevio,muestranconaltafrecuenciamutacionesdelgen p53 y rara vez sobreexpresión de EGFR (Watanabe et al, 1996). Estasdiferencias podrían explicar por qué, con igualdad de tratamientos, elcomportamientobiológicoesmásagresivoenlosglioblastomasdeladultoqueenlosglioblastomasquesedesarrollanenpacientesmásjóvenes(Salcman,1990).

El aspecto macroscópico de un glioblastoma suele ser el de una masatumoral,aparentementebiencircunscritaenlasustanciablancacerebral,perodebordesirregulares.Alcorte,escaracterísticoelaspectovariable("multiforme")


desusuperficie,conáreasdenecrosisyhemorragia,e inclusozonasquísticas(Figura1). La consistencia suele serblanda, aunqueen algunos casos, cuandoexistenfenómenosfibróticos,seaprecianzonasfirmes,másomenosamplias.

Figura1.-Aspectonecrópsicodeunglioblastomamultiforme.

Elcuadrohistológicoestambiénaltamentevariable,tantodeuntumoraotro,comoendiferentesáreasdeunmismotumor.Sinembargo,escaracterísticolaaltadensidadcelular,laelevadacantidaddefigurasdemitosis,elpleomorfismonuclear y la existencia de zonas de necrosis, signo éste de gran importanciadiagnósticayprincipaldatodiferencialrespectodelosastrocitomasanaplásicos.Confrecuencia,lascélulastumoralessedisponenentornoalasáreasdenecrosis,formando seudoempalizadas, y no es infrecuente, por último, apreciar focoshemorrágicosdevariableamplitud(Figura2).


Figura2.-Aspectomicroscópicodeunglioblastomacerebral.Enelcentro

sevelalocalizacióndelascélulasdeltumorformandounaespeciedeempalizadaentornoaunazonadenecrosis.

Actualmente con técnicas de inmunohistoquímica se puede poner demanifiestolapresenciadeproteínagliofibrilarentodoslosastrocitomasyenlamayoría de los glioblastomas, si bien en estos últimos tumores no todas lascélulasmuestranlamismareactividad.Lapositividadsuelesermuyintensaenlas célulasdemayor tamaño, suele servariableen las células fibrilaresymuyescasaonulaenlascélulaspequeñas,deaspectoanaplásicoeindiferenciado,hoyconsideradascomo“célulasmadretumorales”.

Otrodatohistológicoadestacarenestostumoreseselpatrónvascular,enel que fundamentalmente se pueden identificar dos tipos de alteraciones: 1)hiperplasiaendotelial,queesmuycaracterísticayquepuedesertanprominentequellega,aveces,aobliterarlaslucesvasculares;2)proliferacióndelconectivoperivascular,detalmaneraquesellegaaformarunaespeciedemallaalrededordelosvasos,encuyoshuecossealojanfibroblastos.Paraalgunosautores,estalesiónpodría representar un estadío inicial de la transformación sarcomatosaqueocasionalmenteseobservaenelsenodeestostumores,dandoasílugaralavarianteconocidacomogliosarcomayquesecaracterizaporlacombinacióndeestructuras propias del glioblastoma, junto a estructuras sarcomatosas,predominandolascélulassarcomatosasendisposiciónperivascular.

Desde el punto de vista del diagnóstico clínico, se debe sospechar laposibilidad de un glioblastoma multiforme ante todo síndrome rápidamente


progresivo de hipertensión intracraneal, desarrollado en un adulto. La TACmuestraunalesiónexpansiva,conedemaadyacenteyconmorfologíairregular.Tras la administración de contraste, la lesión suele mostrar un refuerzoheterogéneo,irregular,yesfrecuenteobservarimágenesdecaptaciónanularentorno a zonas hipodensas que representan zonas de necrosis. En base a lasimágenesdeTAC,avecesseplanteaundiagnósticodiferencialconabscesosyconinfartos cerebrales atípicos. En el caso de los abscesos, la cápsula, puesta demanifiestotraslaadministracióndecontraste,suelesermuchomásfinayregularque la imagenanularqueavecesmuestranlosglioblastomas,yencuantoa laposibilidaddeuninfartoatípico,ladesproporciónentrevolumenlesionalyefectode masa deben ser considerados como argumentos a favor de esta últimaposibilidad. En cualquier caso, cuando existan dudas razonables, éstas suelendesaparecermediantelarealizacióndeunnuevoestudioTAC,trasciertotiempode evolución. La RM puede poner de manifiesto la extensión del tumor eidentificarlaszonasdenecrosisyhemorragiaintratumorales,muysugerentesdeglioblastoma(Figura3).

Figura3.-ImagendeunglioblastomaenResonanciaMagnética

Cuando se realiza una arteriografía, podemos apreciar vasosneoformados,deformaycalibreirregular,asícomofístulasarteriovenosas,datosquepuedenconsiderarsepatognomónicosenlamayoríadeloscasos.

Actualmente, cualquier tratamiento utilizado en los pacientes con unglioblastomamultiformeesmeramentepaliativoytansoloconsiguealargarenescasamedidalasupervivencia.Estasupervivenciasueleserinferiora6meses


trashacereldiagnóstico,sinoserealizaningúntipodetratamiento.Lacirugía,conextirpaciónlomásampliaposibledelatumoración,seguidaderadioterapia,puede lograr una supervivencia media de 1 año tras el diagnóstico. Laquimioterapiaporvíasistémica(BCNU,CCNU)clásicamentesehaconsideradoquenotieneunefectosignificativo,peroenlosúltimosañosseestánobteniendosupervivenciasimportantes,endeterminadoscasos,pormediodelaaplicacióndequimioterapiasoportadaporbiopolímerosdegradables,quesecolocanenellechoderesecciónquirúrgica,obienmediantelaadministración,porvíaoral,detemozolomida.Otrastécnicas,comolainmunoterapia,radioterapiaintersticial,fototerapia, etc. están en fase de evaluación y desarrollo, sin que aún se hayaestablecido su posible eficacia real, ya sea como técnicas aisladas o encombinación con otras opciones terapéuticas, tales como la cirugía y laradioterapiaconvencional(VaqueroyCoca,1990).

2.2.Tratamientodelosgliomasmalignoscerebralescontécnicasbiológicas.

En los últimos años y ante las escasas posibilidades terapéuticasrealmenteefectivasquetenemosfrentealosglioblastomas,sehandesarrolladolíneas de investigación más o menos atractivas que tratan de buscar nuevasposibilidades. Entre estos nuevos intentos terapéuticos cabe citar los quegeneralmente se denominan “terapias biológicas”. Uno de los principalestratamientosbiológicospropuestosparalucharcontralosgliomasmalignosdelcerebro, está representado por las técnicas de inmunoterapia adoptiva, quetratandellevarcélulaslinfoidesconcapacidadcitotóxicaantitumoralalpropioestromade los gliomas (Young et al, 1977;Takakura et al, 1982; Jacobs et al,1986a,1986b;Shimizuetal,1987;Merchantetal,1988a,1988b;Okamotoetal,1988;Barbaetal,1989;Vaqueroetal,1989a,1989b,1990,1994).EstastécnicassehandesarrolladopartiendodelahipótesisdequelosgliomasmalignosnoseextiendenfueradelSistemaNerviosoporqueelsistemainmunitarioimpidetalpropagación,alreconocercomoextrañoslosantígenosdetipo“neural”quelascélulas tumorales puedan tener, destruyéndolas cuando tratan de anidar enórganosextracraneales.

Aunque los primeros ensayos, realizados a principio de los años 70,administrando linfocitos autólogos por inyección directa sobre el tumor,mostraronenciertoscasosalgúnefectobeneficioso,nosepudodeterminarconseguridad que el tratamiento empleado aumentara la supervivencia de lospacientesy,porotraparte,alnocontarentoncesdeformasistemáticaconlosmétodosdediagnósticomorfológicohoydisponibles(TAC,RM)lavaloraciónrealdeestosensayosnopudoserestablecida.


En los años siguientes, a pesar del interés teórico que suscitaba lainmunoterapia de los tumores cerebrales y de los progresivos avances en elconocimiento de su inmunologia, esta línea de investigación quedó en ciertomodorelegadaaunsegundotérmino,hastaeldescubrimientodelfenómenoLAK.En1982Grimmycolsutilizaroneltérmino"Lymphokine-Activated-Killer-cells"(célulasLAK)paradescribirunnuevosistemalinfocitotóxicoconcaracterísticaspropias, que le hacen diferente de los previamente conocidos (linfocitos Tcitotóxicos y células NK) (Grimm et al, 1982, 1983, 1988). Las células LAKrepresentanunapoblacióndelinfocitoscitotóxicos,generadatraslaincubacióndelinfocitosdesangreperiférica,durante2-3dias,coninterleuquina-2(IL-2),yson capaces de lisar células tumorales NK-resistentes. La IL-2 es unaglicoproteínaconunpesomolecularde15.000daltonsyactualmentepuedeserobtenidaengrandescantidades,graciasalastécnicasdeingenieríagenética.EncondicionesnormalesessegregadaporloslinfocitosTauxiliares,enrespuestaaestímulos diversos. Los primeros ensayos clínicos de inmunoterapia conadministraciónsistémicadecélulasLAKeIL-2fuerondadosaconocerhacia1985ymostraroncómosepodíanobtenerregresionestumoralesencasiel50%delospacientesconcáncerdiseminado.Sinembargo, la toxicidadatribuidaa la IL-2hacia pensar en la conveniencia de sustituir la terapia sistémica por unaadministraciónlocalenelsenodelosdistintostumores,unatécnicaquepodríaser particularmente útil en el caso de los gliomas, teniendo en cuenta sulimitaciónregional.

Simultáneamenteaestosprimerosestudios,Jacobsycols.(1986a,1986b)demostraron el efecto citotóxico in vitro de las células LAK sobre los gliomasmalignosymástarde,labuenatoleranciatrassuadministraciónintratumoralenpacientes.Estosresultadosplantearonlaposibleutilidaddeunaadministraciónestereotáxica,enelinteriordeltumorobienenellechoderesecciónquirúrgica,de células LAK. En esta línea de investigación clínica pronto destacaron dosgruposdeinvestigación:elgrupodelNINCDSenBethesda,yelgrupodelMedicalCollegeofVirginia,enRichmond,Virginia(Merchantetal,1988a,1988b,Barbaetal,1989).Losresultadosobtenidosporambosgruposfueronmuysimilares,ymostraron en casos aislados (aproximadamente 10 % de los pacientes)estabilizacionese incluso regresiones transitoriasdelvolumen tumoral tras lainmunoterapia.

También el grupo de la Universidad de Osaka, en Japón, señalaron lautilidaddeunainmunoterapiaconcélulasLAKintratecalesenladiseminacióndetumores por via del LCR y particularmente en el caso de siembras demeduloblastoma(Okamotoetal,1988).Sinembargo,pareceyaaceptadoqueestetratamiento,almenosporsísolo,noescapazdeaumentarlasupervivenciadelospacientesyque,además,enalgunoscasospuedecausarseriascomplicaciones


alaumentareledemaperitumoral,unefectoquegeneralmentehasidoatribuidoalaIL-2.Unaexplicaciónparalaescasaefectividadrealdeestostratamientosengliomasmalignospuedededucirsedelhechodequeserequierenunas50célulasefectorasporcadacélulatumoralalobjetodelograrunacitolisistumoraleficaz,loqueimplicaría lanecesidaddeadministrar ingentescantidadesde linfocitosefectores activados (células LAK), teniendo en cuenta el elevado número decélulastumoralessobrelasquegeneralmenteseaplicanestosprocedimientos.Sinembargo,ybasándonosenestosargumentos,nopuededescartarseunaciertaeficaciadeestastécnicasdeinmunoterapiaenelcasodeseraplicadasalechosderesecciónquirúrgica,enlosqueexistaunamínimacantidaddecélulastumoralesviables.DeformaparalelaaestosestudiosutilizandocélulasLAK,sehaplanteadotambién la posibilidad de lograr un efecto citotóxico sobre células tumoralesutilizando citoquinas en ausencia de células efectoras. Entre estas citoquinas,ademásde la IL-2,sehaplanteadoelusodediversostiposde interferóny,deformaaúnexperimental,secontemplalaposibleutilizacióndelfactordenecrosistumoral(TNF)(Vaqueroetal,1995).

Esobvioque las técnicasde inmunoterapiaaplicadasactualmentea lostumoresmalignos cerebrales ofrecenmuy pocas esperanzas reales y parecenrequerirelempleodecélulasefectorasparalograrunamínimaeficacia(Vaqueroy Martínez, 1989, Vaquero et al, 1989a, 1989b, 1990, 1994). Sin embargo,representanunalíneadeinvestigaciónabiertaporcuantoquenosaproximanalconcepto de un tratamiento biológico de estas neoplasias. Si, como muchospiensan,eldesarrollodeuntumorobedecealfallodelosmecanismosdedefensainmunológicos que en condiciones normales vigilan y regulan la proliferacióntumoral, esobvioque lamodulacióndenuestrospropios sistemasdedefensafrente a tumores puede llegar a ser un arma importante en la terapéuticaoncológicadelfuturo(Vaqueroetal,1989c).Porotraparte,esobvioqueexistenindicios de que, en determinadas condiciones, la inmunoterapia con célulaslinfoidesactivadaspuedesereficaz,siemprequelográramosponerencontactoconlascélulastumoralesaunsuficientenúmerodecélulaslinfoidesysiempreque dichas células tuvieran suficiente actividad citotóxica frente a undeterminado tumor. El empleo de nuevas citoquinas, tales como el TNF, y elempleodenuevostiposdecélulaslinfoides,talescomoloslinfocitosdelestromatumoral(célulasTIL),quepuedenserextraidosyactivadosinvitro,representannuevas esperanzas que justifican el mantenimiento de vías de investigaciónacerca del tratamiento biológico de los tumores malignos cerebrales.

2.3.Quimioterapiaintratumoralengliomasmalignospormediodebiopolímerosdegradables.


Es un hecho aceptado que la administración sistémica de agentesquimioterápicostienepocautilidadenelmanejoterapéuticodelosgliomas,enpartecomoconsecuenciadelabarrerahematoencefálica,quedificultalallegadade estos agentes al tumor. En los últimos años se están intentando nuevasestrategias de quimioterapia para los gliomasmalignos, que tratan de liberarlocalmentealgunassustanciasantitumoralesenellechoderesección,evitandoalmismo tiempo la apariciónde efectos sistémicos. Lautilizacióndebombasdeinfusión para estos fines tiene el inconveniente de posibles infecciones yobstrucción del sistema.Más prometedor es el hallazgo de que determinadosfármacosquimioterápicospuedenserincorporadosapolímerosbiodegradablesqueliberandeformacontínuaycontroladaelfármaco,unavezdepositadosenellechodereseccióntumoral.Diversosfármacossehanutilizadohastaahoraparaestamodalidadde tratamiento,destacando lacarmustina(BCNU),el taxolyelcarboplatino.Aunqueaúnnoexistengrandes seriesdepacientes tratadosconestastécnicas,pareceprobadoquepuedenaumentarlasupervivenciadeformasignificativa,sobretodoenpacientesquesonreoperadosporrecidivatumoral(Bremetal,1994).

2.4.Terapiagénicaaplicableagliomasmalignos

EnlasúltimasdécadasyfundamentalmenteporelgrupodeMartuza,delaUniversidad de Georgetown, en Washington, se han desarrollado líneas detrabajoquehanllevadoalconceptodeloquehoyseconocecomo“Neurocirugíamolecular”(Martuza,1993).Consisteeneldesarrolloomanipulacióndeciertasmoléculas que pueden utilizarse para alterar la función celular en el SistemaNervioso. Una de las técnicas más utilizadas a nivel experimental ha sido laadministraciónlocal,sobreungliomamaligno,departículasretrovíricasalasquese ha introducido el gen de la timidin-kinasa del virus del herpes. Dichaspartículas se incorporan a las células tumorales, en función de la actividadmitóticadeestasúltimas,quesehacenasísusceptiblesalaacciónselectivadefármacosantiherpéticos.Aunquelosresultadosobtenidosanivelexperimental,sobrelíneastumorales,comoelgliomaC6,parecíanprometedores,laaplicacióndeestastécnicassobrepacientesportadoresdegliomasmalignosnohamostradohastaahoraresultadossatisfactorios.

2.5.Angiogénesisypermeabilidadvascularenglioblastomas


La angiogénesis tumoral representa un fenómeno necesario para eldesarrollo de las neoplasias y consiste en que las células tumorales, cuandoalcanzanundeterminadonúmeroysehacedifícilsunutriciónatravésdelmedioextracelular,segreganfactoresqueinducenlaneoformacióndevasoseneltejidohuésped, con lo cual el tumor crea su propia red vascular y asegura sucrecimiento.Yaenlosaños70seconsiderabaquedeberíaexistirun“factordeangiogénesis tumoral” cuya inhibición podría representar una importanteestrategia en la terapia antineoplásica. Hoy día sonmúltiples los “factores deangiogénesis”quesehanidentificadocomoinductoresdelaneovascularizaciónentumores.Entreellosdebencitarsecomomásimportantes,elVEGF(VascularEndothelialGrowthFactor),elaFGF(acidicfibroblasticgrowthfactor),elbFGF(basic fibroblastic growth factor), y el PD-EGF (platelet-derived endotelialgrowth factor). Por otra parte, las primeras aportaciones acerca de que losfenómenosdeextravasaciónvascularyportantodeformacióndeedema,podíanestarmediadosporlaspropiascélulasneoplásicassurgeen1983,cuandoSengery cols identificaron un polipéptido, con un pesomolecular entre 34 y 43 kD,segregadopor las célulasdeun carcinomahepáticoyque relacionaron con laformación de líquido ascítico. La capacidad de esta sustancia para inducirfenómenosdepermeabilidadvasculareramuysuperioraladelahistaminayfuedenominadacomoVPF(vascularpermeabilityfactor).Enelcasodelostumorescerebrales, la primera demostración acerca de la existencia de una proteínaelaboradaporcélulasdelosgliomasmalignos,capazdeprovocarunaumentodelapermeabilidadvascular,fuepublicadaporBruceycols,enelaño1987.Estosautoresdemostraron, además, que este efectopuede ser inhibidomediante laadministracióndedexametasona,loquepermitióunaexplicaciónalhechobienconocido de que la dexametasona es útil para contrarrestar los síntomasderivadosdeledemaasociadoalosgliomas,peroejerceunefectomuchomenorsobre el edema de causa traumática. Posteriormente se publicaron algunosestudiosquesugeríanqueestaproteínapodríaprovocarnosolounaumentodela permeabilidad vascular, sino también un aumento de la angiogénesis y secomenzóaconsiderarlaposibilidaddequeelfactordepermeabilidadvascularyelfactordecrecimientoendotelialvascularfueranenrealidadunaúnicaproteínaelaboradaporlascélulasdeltumor(Connollyetal,1989).

Estudiosmásrecienteshanconfirmadoestahipótesis,identificándoselaproteínadescritaporBruceycols.,en1987,conelVEGF,porloquehoysehablageneralmente de VEG/VPF (vascular endotelial growth/vascular permeabilityfactor).

Se conoce ya que existen al menos 4 tipos de VEG/VPF, con diferentenúmerodeaminoácidos:elVEG/VPF-121,elVEG/VPF-165,elVEG/VPF-189,yelVEG/VPF-206. Entre ellos, el más caracterizado es el VEG/VPF-165, con 165


aminoácidos,queesmuysimilaralPlGF(placentagrowthfactor)humanoyquepuede ser detectado inmunohistoquímicamente utilizando un anticuerpomonoclonalobtenidoconlatecnologíadeproduccióndehibridomas.

Enelcasodelosgliomas,elVEG/VPFseoriginaenelcitoplasmadelascélulas tumorales, como consecuencia de una alteración génica, y se libera almedio extracelular, actuando sobre receptores específicos de los endoteliosvasculares,algunosdeloscualesnoseexpresanenelendoteliodeltejidocerebralnormal.Teniendoencuentalosconocimientosactualesacercadelasfuncionesdel VEG/VPF, la célula endotelial, en respuesta a la llegada de esta proteína,entraríaen faseproliferativa (angiogénesis)yalmismo tiempoaumentaríasupermeabilidad,conlocualsefacilitalaproduccióndeedemavasogénicoyquistesintratumorales.

PareceserqueexistendosreceptoresparaelVEGF(elVEGF-R1yelVEGF-R2)siendoambosproteínasdeltipodelatirosinquinasa.Unanuevafamiliadereceptoresendotelialesdeltipodelatirosinquinasasehadescritorecientementesobrecélulasendoteliales(elTie-1yelTek/Tie-2)aunqueseconocepocoacercadesu función.ElVEGF-R1,se llamóinicialmente flt,yelVEGF-R2, tambiénesconocido como flk-1, NYK y KDR. Los dos receptores se relacionanestructuralmenteyambospertenecenalgrupodelosreceptoresdeclaseIIIdelaproteína tirosinquinasa. Estos receptores se expresan exclusivamente sobrecélulas endoteliales. Mientras que el VEGF-2 se relaciona claramente con laproliferación endotelial, no se conoce con exactitud el papel biológico quedesempeñaelVEGFR-1.

Porotraparte,seharelacionadolapresenciadequistesintratumoralesydeedemavasogénico,conlamayoromenorexpresióndeVEGFenlascélulasdelosgliomas,loqueparececonfirmarelpapeldeestacitoquinaenlosfenómenosdepermeabilidadvascular(Figura4).

EnnuestrolaboratoriosehaestudiadosobremuestrasdeglioblastomasiexisteunarelaciónentreexpresióndeVEGFenlascélulasdeltumorylamayoromenorpresenciadeedemaperitumoraloelvalordeláreaendotelialvasculardeltumor, como medida de angiogénesis. Los resultados que obtuvimos, tras elestudiodeuna serie extensade glioblastomas, permitiódemostrarque en losglioblastomas,lapresenciadeedemaperitumoralserelacionaconlaexpresióndeVEGFporpartede las células tumorales, peroesposiblequeexistanotrosfactores, ademásde la simple expresióndeVEGF, que pueden influir sobre laformacióndeledemavasogénicoasociadoaestostumores.


Figura4.-ExpresióndeVEGFencélulasdeunglioblastomacerebral

CuandoseestudiólarelaciónentreexpresióndeVEGFyangiogénesis,seobservó que existe una correlación estadísticamente muy significativa entreexpresión de VEGF y área endotelial vascular, medida con un sistemamorfométricotraselmarcajeinmunohistoquímicodelosendoteliosvascularesconelmarcadorCD-34.Enlosglioblastomasestudiados,lasuperficieendotelialparacada1.000célulasdeltumor,oscilóentre16.7y107µm2,conunvalormediode38.7±18.2µm2.Teniendoencuentaobservacionesprevias(Leonetal,1996)que sugieren una influencia pronóstica del grado de angiogénesis en tumoresastrocitarios, recogimos la supervivencia de dos grupos homogéneos depacientes operados y radiados por un glioblastoma y se estudió dichasupervivencia en funcióndeque los tumores tuvieranuna superficie vascularendotelialinferiorosuperiora35µm2porcada1.000célulastumorales.Traselanálisisde38pacientes,observamosunasupervivenciamedia,paralatotalidaddelaserie,de48.1±14.1semanas,perocuandoseanalizólacorrelaciónentresuperficieendotelialysupervivencia,seobservóqueparalos18pacientesconunáreaendotelialtotalmenorde35µm2/1.000células,lasupervivenciamediafuede50.7±3.7semanas,mientrasquelasupervivenciamediafuede45.9±2.8semanasparalos20pacientescuyotumormostróunáreaendotelialmayorde35(p=0.03).

Aunqueesbien conocidoque losparámetrosmicrovasculares sonmuyvariablesenglioblastomas(Wesselingetal,1994,1998)yqueinfluyenmúltiplesfactores sobre el pronósticode lospacientes con gliomasmalignos cerebrales(Hoshino,1984;Leonet al, 1996;Stemmer-RachamimovyLouis,1997), estos


resultadossugierenquelamedidadelaangiogénesisintratumoraltieneunvalorpronósticosobrelasupervivenciadelospacientesconunglioblastoma,aligualqueyasehabíasugeridopreviamenteparaelcasodelosastrocitomas.

Teniendoencuentaestosdatos,sehanaplicadoprotocolosterapéuticosen gliomas malignos cerebrales, utilizando sustancias inhibidoras de laangiogénesis.Muchas de estas sustancias parecenmostrar una cierta eficacia,controlandoelcrecimientotumoral(Hawkins,1995).Entreellas,cabeseñalarlosderivadosde la fumagilina (TNP-470óAGM-1470), el tecogalán (DS-4152), lasuramina,elbatimastatooellinomide.

3.OLIGODENDROGLIOMASMALIGNOS

Entre los gliomas cerebrales malignos debemos incluir losoligodendrogliomas anaplásicos o malignos. Los oligodendrogliomas(considerando tanto formas “benignas” como formas agresivas) constituyenlesiones de aspecto variable, con un color gris rosado y consistencia blanda,mucoide,obienalgomásfirmequelapropiadeltejidocerebral.Enel40%deloscasosexisteunaricavascularizaciónyenel70%delosoligodendrogliomasdeloshemisferioscerebralesseobservancalcificaciones,casisiempreenrelaciónconzonasdenecrosisodedegeneraciónmucoide(2,9).Almenosun25%delosoligodendrogliomaspresentan,alserestudiados,unamorfologíaanaplásica,conabundantes mitosis e hiperplasia endotelial (formas malignas). No obstante,debemos señalar que puede haber una discordancia entre el comportamientobiológicodeestostumoresysuimagenhistológica,yaqueoligodendrogliomashistológicamente benignos pueden recidivar con una imagen típica deglioblastoma multiforme, y por otra parte, oligodendrogliomas anaplásicospueden tener supervivencias muy prolongadas. Entre los oligodendrogliomassupratentoriales,másdelamitadselocalizanenellóbulofrontal,generalmentecercadel ventrículo lateral o invadiendoel cuerpo calloso. El lóbulo temporalpareceserelmenosafectadoporestostumores.Representanentreel1yel4%detodoslostumorescerebralesyel4%dentrodelgrupodelosgliomas.El60%de los casos sonvaronesy la edadde comienzode sintomatología sueleestaralrededordelos40años.

El cuadro clínico difiere poco del que corresponde a otras neoplasiasintracraneales.Lossíntomassuelenprecedervariosañosaldiagnóstico,siendoelsíntomainicialmásfrecuentelaaparicióndecrisisconvulsivas(55%)seguidodeunsíndromedehipertensiónintracraneal(16%)ydelaaparicióndedéficitsfocales(9%).Cuandounoligodendrogliomaanaplásicorecidivalosuelehacer


mostrando imágenes demayormalignidad histológica, incluso con el aspectohistológicodeunglioblastoma.

Desde el punto de vista diagnóstico, la radiología convencional puedemostrarcalcificacionesenelsenodeltumor(40-60%deloscasos)ysignosdehipertensiónintracranealcrónica.EnlaTACyenRMseapreciancalcificacionesintratumoralesenel90%deloscasos,mostrándosecomozonashiperdensasenel seno de un tejido generalmente hipodenso, que se refuerza con laadministración de contraste en el 66% de los casos. Zonas de degeneraciónquísticaseaprecianenel20%deloscasos(Figura5).

Figura5.Evolucióndeunoligodendroglioma.A:TACquemuestrauntumorcalcificadoenlóbulooccipital izquierdo, biopsiado y con característicasdebenignidad.B:Aspectodeltumor,enRM,7añosmástarde.Eltumorprogresóaunaformamalignaycomportamientosimilaraldeunglioblastomamultiforme.

El tratamiento de los oligodendrogliomasde los hemisferios cerebralesconsiste fundamentalmente en su extirpación quirúrgica, aunque a veces laexéresisradicalesdificildeconseguir.Laradioterapiapostoperatoriaaumentalas cifras de supervivencia, aunque para algunos autores su utilidad real esdiscutible. En cualquier caso, parece estar aceptado que, para las formasbenignas, y tras la cirugía, existe una supervivencia, a los 5 años, del 30 %,alcanzándose un 80% de supervivencias en aquellas series en que se aplicaradioterapiapostoperatoria.Sinembargo,enlasformasanaplásicas,larecidivaes la regla y el pronóstico debe considerarse similar al que presentan losastrocitomasanaplásicos,auncuando,comohemosseñaladoanteriormente,noesexcepcionallaobservacióndecasosconlargassupervivencias.


4.MEDULOBLASTOMASYOTROSTUMORESNEUROECTODERMICOS

Elmeduloblastomaesuntumormaligno,característicodelaedadinfantil,conhistogénesisdiscutidaylocalizaciónexclusivaenlafosaposterior(ThomasyGraham,1980;RusellyRubinstein,1989).Representaaproximadamenteel4%detodoslostumoresintracranealesyel20%delostumoresintracranealesdelainfancia. Sueledesarrollarse aniveldel vermisy esmás frecuente envarones(2/3).Lamáximaincidenciasedaentrelos4-9añosdeedadysibienel80%delosmeduloblastomassediagnosticanantesdelos15añosdeedad,existencasoseneladulto,dondetienentendenciaalocalizarselateralmente,enloshemisferioscerebelosos,mostrandoconfrecuenciauncrecimientoexofítico.Enlosúltimosaños se tiende a incluir estos tumores, junto con el pineoblastoma, elneuroblastomayotrostumoresindiferenciados,dentrodeungrupocomúnde"tumores neuroectodérmicos primitivos". Su imagen histológica es peculiar ymuestraunadensapoblacióndecélulaspequeñas,connúcleohipercromático,con frecuentes mitosis y tendencia a formar rosetas en torno a un centroeosinófilo(rosetasdeHomer-Wright)loquesehainterpretadocomouníndicedediferenciaciónneuroblástica(VaqueroyCoca,1990).

Clínicamente,debemossospecharunmeduloblastomaanteunsíndromede hipertensión intracraneal en un niño, acompañado de focalidad de vermiscerebeloso (ataxia troncal). Desde el punto de vistadiagnóstico, en la TAC seaprecia,porlogeneral,unahidrocefaliaporcompresiónsobreelIVventrículo,ylatumoración,localizadaenlíneamedia,sobreelvermiscerebeloso(Figura6).Sincontrastesuelenserhiperdensos(75%deloscasos)yalmenosenel50%de los casos, se refuerzan tras la administración de contraste. Es frecuenteapreciar,igualmente,unazonadeedemaperitumoral.


Figura6.-Aspecto,enTAC,deunmeduloblastomadecerebelo.Eltumormuestra,

traslaadministracióndecontraste,zonasirregularesdecaptaciónyzonasquísticas.

Eldiagnósticodiferencialsesueleplantearconlosastrocitomasyconlosependimomas.Sinembargo,enlosprimeros,lahistoriaescasisiempremáslarga,suelenaparecerenniñosmayores,sonalgomásfrecuentesenlasniñas,suelenser hemisféricos y suelen contener quistes. En cuanto a los ependimomas, lahistoria también suele ser más larga, ocupan el IV ventrículo con mayorfrecuencia,yelpatrónenlaTACsuelesermásirregular.

El tratamiento del meduloblastoma consiste en la cirugía, al objeto deextirpar lamayorcantidadposibledetejidotumoral,yposterioraplicaciónderadioterapia, a la que este tumor es muy sensible. La radioterapia debeadministrarseatodoelneuroeje,porlafacilidaddesiembrasiguiendolasviasdelLCR.Algunosautoresdefiendenelempleodequimioterapiacuandoaparecenrecidivas,mientrasqueotrosdefiendensuempleocomoalternativaocomofasepreviaalaradioterapia.Actualmenteseconsiguensupervivencias,alos5años,superioresal50%deloscasos,siendomejorelpronóstico,segúndiversasseries,enlosmeduloblastomasdeladulto.


5.INDUCTORESBIOLOS GICOSDEMADURACIOS NDELASCES LULASTUMORALESENTUMORESNEUROECTODES RMICOSINDIFERENCIADOS

EnelcasodetumoresmalignosindiferenciadosdelSistemaNervioso,enloscualesexistaunacapacidaddiferenciativatantohacialalíneaneuronalcomoglial, como pueden ser los tumores neuroectodérmicos primitivos, entre loscualesseencuadranlosmeduloblastomas,sehaplanteadolaposibilidaddequeagentesbiológicosconcapacidadparainducirunadiferenciaciónhacialalíneaneuronalpudieraasociarseaunadetenciónenelcrecimientoneoplásico.Entrelosagentesbiológicosconcapacidadparainducirunamaduracióncelularhaciaunbiotiponeuronal,sehanseñaladoelFactordeCrecimientoNervioso(FCN)ylos gangliósidos. El FCN puede ejercer, además, un efecto inmunomoduladorsobre ciertas neoplasias experimentales, posiblemente a través de unaproducción de IL-2 y activación de linfocitos citotóxicos frente a tumores. Encuantoalmecanismodeaccióndelosgangliósidos,existenobservacionespreviasen la literatura mostrando cómo la administración de gangliósidos exógenospuedelograrunamaduracióndecélulasdeneuroblastomacuandoéstascreceninvitro.

Enelaño1996publicamoslaexperienciaobtenidaennuestrolaboratoriotraseltratamientodeuntumorneuroectodérmicoprimitivoexperimental,concaracterísticashistológicasdealtamalignidad,pormediode laadministraciónintratumoral de agentes de diferenciación celular, tales como el factor decrecimientonerviosoogangliósidosdeorigenbovino(Vaqueroetal,1996).Eltumorexperimentalseimplantóenelespaciosubcutáneoderatasreciénnacidasy los resultados obtenidos revelaron una diferencia estadísticamentesignificativaenelcrecimientodetumorestratadosonotratados,conunmenorritmo de crecimiento tumoral en el caso de los animales que recibierongangliósidosintralesionalmente.Cuandoseanalizaronlosestudioshistológicos,seobservóunamarcadadiferenciaentretumoresdeambosgrupos.Enelgrupode animales control, los tumoresmostraban las características propias de untumor maligno neuroectodérmico, con alta densidad celular y células muyindiferenciadas,conabundantesmitosisynúcleospleomórficos.Enlosanimalestratadoslascélulasmostrabanunnúcleoredondeadoyuniforme,conunamenordensidadcelularymuchomenorpleomorfismo.Estasdiferenciasentrelosdosgruposexperimentalesfueronmuchomássignificativasalanalizarlosestudiosinmunohistoquímicos. Los tumores del grupo control mostraron escasapositividad a la sinaptofisina y a la proteína de neurofilamentos (PNF),


marcadores ambos de diferenciación neuronal, un hecho que además escaracterístico de este tumor experimental cuando crece in vivo en espaciosubcutáneodeanimalessingénicos.Sinembargo,lostumoresdelosanimalesquefueron tratados con gangliósidos (GSD) intratumorales mostraban una fuertepositividadtantoparaPNFcomoparasinaptofisina,loquefueinterpretadocomoexpresióninmunohistoquímicadeunprocesodediferenciacióncelularhaciaunalíneaneuronaladulta.

Enlaliteratura,existeevidenciadeque,almenosinvitro,losgangliósidospuedenlograrunamaduracióndelíneasneuronalesdeorigenmurino,asicomodecélulasdeneuroblastoma(Vaqueroetal,1996).Teniendoencuentaqueelmodelo tumoral utilizado representa un ejemplo característico de tumorneuroectodérmicoindiferenciado,parecelógicoadmitirlaposibilidaddequelautilizacióndeagentesinductoresdelamaduraciónneuronalpodríaserunarmaterapéuticaenelcasodeneoplasiasmalignasdelSistemaNerviosocuyascélulasretengan la posibilidad de una diferenciación hacia esta línea celular, comopuedenserlosneuroblastomasymeduloblastomasinfantiles,yendefinitiva,lostumorescerebralesquehoyenglobamosdentrodeladenominacióndetumoresneuroectodérmicosprimitivos.

6.METASTASISCEREBRALES

Lasmetástasiscerebralestienenunpronósticoextraordinariamentemalo,conunasupervivenciamedia, traseldiagnóstico,quesueleoscilarentre1y2meses,salvocasosparticulares.Cuandoselestrataadecuadamente,empleandocirugía,radioterapiaycorticoides, lasupervivenciapuedeprolongarse,aunqueraravezsobrepasa los6meses.Sinembargo,hayque tenerencuentaqueenalgunasmetástasis,comoenlasdeorigentiroideooenlasdelhipernefroma,lacirugía radical, seguida de radioterapia, puede lograr varios años desupervivencia.Lasmetástasiscerebralesmásfrecuentesson,enelhombre, lasdelcarcinomadepulmón,yenlamujer,lasdelcarcinomademama.Sinembargo,otrostumores,comolosmelanomas,aunquesonmenosfrecuentes,tienenunamayor tendencia a metastatizar en el Sistema Nervioso. En los niños, lasmetástasismás frecuentes sedebenal tumordeWilms,alneuroblastomayalrabdomiosarcoma.Enlosúltimosañosseestáasistiendoaunincrementodelasmetástasiscerebralesdebidasasarcomas.Elloobedecealhechodequeenlossarcomas sistémicos se obtienen cada vezmayores supervivencias, gracias alempleo de los modernos agentes quimioterápicos, y esto permite que lospacientes tengan tiempo de desarrollar metástasis cerebrales antes de sufallecimiento(Españaetal,1980).


Lascélulascancerosassuelenalcanzarelcerebroporviahematógenayforman nódulos tumorales, solitarios o múltiples, preferentemente entre lasustancia gris y la sustancia blanca cerebral (Figura 7). Microscópicamentereproducen el tumor primitivo del cual proceden, siendo frecuente encontrarconsiderablenúmerodeelementoslinfoides,tantoenelestromadeltumorcomoen el tejido nervioso adyacente. Esta respuesta inflamatoria, que puede serconsiderableenalgunasmetástasis,comoenlasdeorigenpulmonar,indicaunpatrónderespuestainmunológicafrentealaneoplasia.

Figura7.-Imagendenecropsia,mostrandoinfinidaddemetástasiscerebralesapartirdeuncarcinomademama

Elcuadroclínicodeunametástasiscerebralvienedadoporeldesarrollode un síndrome de hipertensión intracraneal, con focalidad neurológicadependiendodelalocalización.Ocasionalmente,unametástasiscerebralpuededebutarconuncuadrodehemorragiaintraparenquimatosaosubaracnoidea,loque es relativamente frecuente en las metástasis de melanoma, en las delcoriocarcinoma,enlasdelhipernefroma,einclusoenlasdeorigenpulmonar.


Eldiagnósticodenaturalezalesionalesrelativamentefácilsiconocemosla existencia de un cáncer sistémico, pero hay que tener en cuenta que, porejemplo, en el cáncer de pulmón, podemos encontrar unametástasis cerebralmucho antes de que existan manifestaciones clínicas o radiológicas de laneoplasiapulmonar(hastaenel30%deloscasos).

Encualquiercaso,losdatosdeanalíticasistémica,radiologíadetórax,etc.,sonfundamentalesparasospecharlanaturalezametastásicadeunatumoraciónintracraneal.

EnlaTAC,lasmetástasissemuestrancomonóduloshipoohiperdensos,conintensoedemaadyacente.Traslaadministracióndecontrastesuelenmostrarun refuerzo importante, siendo frecuente observar una imagen anular decaptaciónentornoauncentronecrótico,planteándoseavecesundiagnósticodiferencialconlosabscesos.Lagammagrafíacerebral,ysobretodo,actualmente,la RM, es útil en cuanto que puede detectar unamultiplicidad de lesiones nodetectadaporotrosmedios(Figura8).

Figura8.-Metástasismúltiplescerebralesdeuncáncerdemama,detectadasenunestudiodeRM.

El tratamiento de elección, siempre paliativo, consiste, en el caso delesionesmúltiples,enradioterapia,obienquimioterapia,dependiendodeltumor


primitivo. En el caso de lesiones únicas, accesibles, éstas deben extirparsequirúrgicamenteyaplicarluegoradioterapia.

En cualquier caso, la indicaciónde cirugíaestará siempre condicionadapor la extensión sistémica del carcinoma primitivo, buscándose siempre laobtencióndeunasupervivenciaaceptableencuantoatiempoycalidaddevida.Sisetieneencuentaquelasupervivenciamediadelpaciente,sintratamientodesu metástasis cerebral, es de unos 6 meses desde el comienzo de lasintomatología, la experiencia de la literatura muestra que la extirpaciónquirúrgicadelametástasispuedelograrquedichasupervivenciasealarguehastaunos 13meses, siendo la supervivenciamedia tras la intervención de unos 9meses aproximadamente. Si la cirugía va seguida de radioterapia, lasupervivenciamediaseprolongaotros5ó6mesesmás.Parecelógicoaceptar,portanto,quelacirugíapuedemodificarelpronósticodelpaciente,alargandounos 6 meses su supervivencia y aproximadamente un año si además seadministraradioterapia.

Desdeelpuntodevistadelacirugía,lasindicacionesdebenestablecerseteniendoencuentalalocalizaciónylaextensióndelaenfermedadmetastásicaintracraneal,laextensióndelaenfermedadsistémicayportanto,elestadoclínicodelpaciente.Dehecho,seaceptaque,porlogeneralnodebensersometidosacirugíaaquellospacientesenlosqueexitanmúltiplesmetástasiscerebrales,lospacientesconmalacondiciónclínica,conmetástasisenórganosvitales,comoelhígadooelpulmón,oaquellosquemuestrenunaprogresiónnocontrolabledeltumororiginal.

Encuantoalapresenciademetástasiscerebralesmúltiples,enelpasadose ha considerado que era una contraindicación para intentar su extirpaciónquirúrgica. Sin embargo, en los últimos años se han publicado series quemuestrancómolasupervivenciadepacientesconlesionesmúltiples,extirpadastodasellasquirúrgicamente,essimilaraladeaquellosconunaúnicalesiónquefue operada y mayor significativamente que la de pacientes con lesionesmúltiplesenlosquenoseextirpólatotalidaddelasmetástasis(Bindaletal,1993,1995).Sinembargo,cuandoseplanteeeltratamientoquirúrgicodeunpacienteconmetástasiscerebralesmúltiples,debe tenerseencuenta laextensiónde laenfermedadsistémicaynoparecelógicoplanteardichotratamientoenpacientesconexpectativadevidainferiora3mesesdebidoasucáncersistémico.Enestoscasos,laaplicaciónderadioterapiaparecelamejoropciónterapéuticaparatratarde aliviar los síntomas durante ese corto periodo de tiempo. Otro factorterapéutico a considerar, en el pronóstico de un paciente con unametástasiscerebral,eselpapelquepuedejugarunaeventualreoperaciónparaextirparunarecidivalocaldelametástasis,cuandoéstaocurre.LaseriepublicadaporBindaletalen1995concluíaya,hacemásde20años,quelareoperaciónporrecidiva


demetástasiscerebralespuedeprolongarlasupervivenciaymejorarlacalidaddevidayqueunasegundareoperacióntambiénpuedealargarlasupervivencia.

La radioterapia también tiene una probada eficacia en el manejoterapéuticodelasmetástasiscerebrales.Teniendoencuentaquelaaparicióndeunametástasis cerebral representaunaetapa avanzadaen la evolucióndeuncáncer, se ha considerado que la radioterapia podría ser válida como únicaterapiapaliativacuandosehaceeldiagnósticoydehecho,sehanpublicadoseriesenqueseseñalaque lacirugíanoaportaventajassobre laradioterapia,comoúnicotratamiento,cuandosedetectaunametástasiscerebral.Sinembargo,enelmomento actual, se acepta que la radioterapia debe ser utilizada comotratamiento añadido a la extirpación quirúrgica, siempre que sea posible(Montanaet al,1972).Encuantoa lasmodalidadesde radioterapia, éstas sonvariablessegúnlasdiferentesseries.Porlogeneralseadministrandosistotalesholocraneales entre 3.000 y 4.000 cGy, con dosis fraccionadas de 180-200cGy/dia y una sobredosificación de 2.000 cGy sobre la zona tumoral. Laadministracióndemayoresdosisfraccionadas,enmenosdías,permitereducireltiempototaldetratamiento,consimilaresresultados,loquepuedeserunagranventajaenpacientesconmuycortaexpectativadevida.

En las últimas décadas se han evaluado las ventajas de la radioterapiaestereotáxica (radiocirugía), ya sea con acelerador lineal o con las unidadesgamma-knife.Laexperienciaacumuladamuestraquelaradiocirugíapuedeserunaalternativaválidaa laradioterapiaconvencionalypermiteuntratamientoefectivo enpacientes conmetástasis cerebralesmúltiples, aunque losmejoresresultados con esta técnica se obtienen cuando se combina con radioterapiaholocraneal.Sinembargo,cuandosecomparalaefectividaddelaradiocirugíaconlacirugía,susresultadosnoparecensersuperiores.Enestesentido,elestudiorealizado por Bindal et al, comparando la supervivencia de pacientes conmetástasis cerebrales tratados con cirugía o con radiocirugía mostró que lacirugíalograunamayorsupervivenciayquelacausademuerteserelacionaenun alto porcentaje de casos con progresión de las metástasis previamenteradiadas(Bindaletal,1996).Apesardetodo,seadmitequeenalgunostiposdemetástasis, comoen lasdelmelanoma, conalta tendenciaapresentarse comolesiones múltiples, la efectividad de la radiocirugía, combinada con laradioterapia fraccionada convencional, es similar o incluso superior a la quepodríaobtenerseconcirugíayradioterapia(Adleretal,1992;Somazaetal,1993).

Losesteroides,sobretodoladexametasona,sehanutilizadoampliamenteparatratareledemaasociadoaunametástasiscerebral.Sonaltamenteefectivospara hacer remitir las manifestaciones clínicas iniciales y se considera queinfluyensignificativamentealargandolasupervivenciadelpaciente.Noobstante,


alargoplazopuedendarlugaraefectosadversos,porloqueserecomiendasuadministración a las dosis más bajas posibles para ejercer su efecto ydependiendodelasituaciónclínicadelpaciente.

Otras modalidades de tratamiento para controlar la enfermedadmetastásica cerebral parecen tener escasa influencia sobre el pronóstico delpacienteysuposibleeficaciadebeserconsideradadesdelasperspectivasdesuposible utilidad en cuanto a controlar la enfermedad cancerosa extracraneal(Posner,1977;WrightyDelaney,1989;YoungyPatchell,1990).Así,esobvioqueunamanipulaciónhormonalpuede influir sobre la supervivenciadepacientescon un cáncer hormonodependiente y que existen múltiples modalidades dequimioterapia que pueden ser eficaces en el control de estas neoplasias. Sinembargo,debeadmitirseque,exceptuandoalgunostiposdemetástasis,comolasderivadas de un linfoma sistémico, o las del coriocarcinoma, la influencia decualquierformadequimioterapiasobreelpronósticodeunametástasiscerebralesmuydiscutible,enelestadoactualdenuestrosconocimientos.

Por último, debemos señalar que en los últimos años se han intentadotratamientos de inmunoterapia en pacientes portadores de metástasiscerebrales, generalmente tratando de aumentar la capacidad de respuestainmunológicapormediodelaadministracióndeBCGolevamisole,conresultadospococoncluyentes,aunquetalveztenganalgunainfluenciapronostica,actuandosobreelestadodelaenfermedadsistémica.

7.CONCLUSIONES

Es obvio que en los últimos años pocos avances significativos se hanproducidoenelmanejodelostumoresmalignoscerebrales.Losespectacularesavancestécnicosaplicablesaldiagnósticoyalacirugíadeestostumoresquedanensombrecidosporlacrudarealidaddeque, lamayorpartedelasveces,pocopodemoshacerporinterferirensuhistorianaturalyestarealidadincuestionablejustifica la búsqueda de nuevas y efectivas modalidades terapéuticas. Sinembargo, es obvio que para lograr este objetivo aún nos queda mucho porconocerdeloscomplejosmecanismosquedeterminan,condicionanyfavorecenel crecimiento tumoral, y en particular la compleja biología de los gliomascerebrales.Y tambiénesobvioqueestosoloseráposiblesi somoscapacesdereunir,enunesfuerzocomún,aneurólogos,neurocirujanos,biólogos,patólogos,yendefinitiva,atodoslosquedesdesudiferentecampodeactuaciónprofesional,puedenaportarideas,conocimientosysobretodo,elnecesarioentusiasmoparatratardecambiarelpobrepronósticoqueactualmentetieneelpacienteportadordeuntumormalignocerebral.


BIBLIOGRAFISA

AdlerJR,CoxRS,KaplanI,MartinDP(1992).Stereotacticradiosurgicaltreatmentofbrainmetastases.JNeurosurg76:444-449.

BarbaD,SarisSC,HolderC,RosenbergSA,OldfieldEH(1989).IntratumoralLAKcellandinterleukin-2therapyofhumangliomas.JNeurosurg70:175-182.

BarkerFG,PradosMD,ChangSM,DavisRL,GutinPH,LambornKR,LarsonDA,McDermottMW,SneedPK,WilsonCB(1996).Bromodeoxyuridinelabelingindexinglioblastomamultiforme:relationtoradiationresponse,age,andsurvival.IntJRadiatOncolBiolPhys34:803-808.

BindalRK,SawayaR,LeavensME,LeeJJ(1993).Surgicaltreatmentofmultiplebrainmetastases.J.Neurosurg79:210-216.

BindalRK, SawayaR,LeavensME,Hess,K,TaylorSH (1995).Reoperation forrecurrentmetastatictumors.JNeurosurg83:600-604.

BindalAK,BindalRK,HessKR,ShiuA,HassenbuschSJ,ShiWM,SawayaR(1996).Surgeryversusradiosurgeryinthetreatmentofbrainmetastasis.JNeurosurg84:748-754.

BookwalterJWIII,SelkerRG,SchifferL,RandallM,IannuzziD,KristofikM(1986).Brain-tumorcellkineticscorrelatedwithsurvival.JNeurosurg65:795-798.

BremH,Piantadosi,BurgerP,WalkerMD(1994).Intraoperativechemotherapyusing biodegradable polymers in a prospective, multi-institutional placebo-controlledclinicaltrialforsafetyandefectiveness.Neurosurgery35:574-575.

BruceJN,CriscuoloGR,MerrillMJ,MoquinRR,BlacklockJB,OldfieldEH(1987).Vascular permeability induced by protein product ofmalignant brain tumors:inhibitionbydexamethasone.JNeurosurg67:880-884.

ConnollyDT,HeuvelmanDM,NelsonR,OlanderJV,EppleyBL,DelfindoJJ,SiegelRM, Leimgruber RM, Feder J (1989). Tumor vascular permeability factorstimulatesendothelialcellgrowthandangiogenesis.JClinInvest84:1470-1478.

Daumas-Duport C, Scheithauer B, O’Fallon J, Kelly P (1988). Grading ofastrocytomas.Asimpleandreproductiblemethod.Cancer62:2152-2156.

EspañaP,ChangP,WiernikH(1980).Increasedincidenceofbrainmetastasesinsarcomapatients.Cancer45:377-380.

FerraraN,HenzelWJ (1989).Pituitary follicular cells secreteanovelheparin-bindinggrowthfactorspecificforvascularendothelialcells.BiochemBiophysResCommun161:851-855.


GrimmE A.Mazumder A, ZhangH Z, Rosenberg S A (1982). The lymphokineactivatedkillercellphenomenon:LysisofNK-resistantfreshsolidtumorcellsbyIL-2 activated autologous human peripheral blood lymphocytes. J Exp Med155:1823-1841.

GrimmEA,RamseyK,MazumderA,WilsonDJ,DjeuJY,RosenbergSA(1983).Lymphokine-activated killer phenomenon: II. The precursor phenotype isserologicallydistinctfromperipheralTlymphocytes,memoryCTL,andNKcells.JExpMed157:884-897.

GrimmEA(1988).Immunotherapyofhumangliomawithlymphokine-activatedkiller cells and interleukin-2. In: Advances in Neuro-Oncology. Kornblith PL,WalkerMD(Eds).FuturaPublish.MountKisco,pp:515-529.

HawkinsMJ(1995).Clinical trialsofantiangiogenicagents.CurrentOpinion inOncology7:90-93.

HoshinoT(1984).Acommentaryonthebiologyandgrowthkineticsoflow-gradeandhigh-gradegliomas.JNeurosurg61:895-900.

JacobsSK,WilsonDJ,KornblithPL,GrimmEA(1986a).Invitrokillingofhumanglioblastoma by interleukin-2-activated autologous lymphocytes. J Neurosurg64:114-117.

Jacobs SK, Wilson DJ, Kornblith PL, Grimm EA (1986b). Interleukin-2 andautologous lymphokine-activated killer cells in the treatment of malignantglioma.Preliminaryreport.JNeurosurg64:743-749.

Karkavelas G, Mavropoulu S, Fountzilas G, Christoforodou V, Karavelis A,Foroglou G, Papadimitriou C (1995). Correlation of proliferating cell nuclearantigenassessment,histologicparametersandagewithsurvivalinpatientswithglioblastomamultiforme.AnticancerRes15:531-536.

KleihuesP,BurgerPC,ScheitauerBW(1993).Histologicaltypingoftumoursofthecentralnervoussystem.Springer,NewYork,Berlín,Heidelberg.

Leon SP, Folkerth RD, Black PM (1996). Microvessel density is a prognosticindicatorforpatientswithastroglialbraintumors.Cancer77:362-372.

Martuza RL (1993). Viral vectors for experimental brain tumor therapy. In:MolecularGenetics ofNervous SystemTumors.Wiley-Liss, Inc.NewYork, pp:381-386.

Merchant R E, Grant A J, Merchant L H, Young H F (1988a). Adoptiveimmunotherapy for recurrent glioblastoma multiforme using lymphokineactivatedkillercellsandrecombinantinterleukin-2.Cancer62:665-671


Merchant R E, Merchant L H, Cook S H S, Mc Vicar DW, Young H F (1988b).Intralesionalinfusionoflymphokine-activatedkiller(LAK)cellsandrecombinantinterleukin-2(rIL-2)forthetreatmentofpatientswithmalignantbraintumor.Neurosurgery23:725-732.

MontanaGS,MeachamWF,CaldwellWL(1972).Brainirradiationformetastaticdiseaseoflungorigin.Cancer29:1477-1480.

Okamoto Y, Shimizu K, Tamura K, Miyao Y, Yamada M, Matsui Y, Tsuda N,Takimoto H, Hayakawa T, Mogami H (1988). An adoptive immunotherapy ofpatientswithmeduloblastomabylymphokine-activatedkillercells(LAK).ActaNeurochir.(Wien)94:47-52.

Posner JB (1977). Management of central nervous system metastases. SeminOncol4:81-91.

RussellDS,RubinsteinLJ(1989).PathologyofTumoursoftheNervousSystem.EdwardArnold.London.

SalcmanM(1990).EpidemiologyandFactorsAffectingSurvival,inApuzzoMLJ(ed):MalignantCerebralGlioma.NeurosurgicalTopics.AANS,ParkRidge,Illinois,pp:95-109.

Salcman M (1991). Neurobiology of Brain Tumors. Vol. 4: Concepts inNeurosurgery.Williams&Wilkins.Baltimore.

SengerDR,GalliSJ,DvorakAM,PerruzziCA,HarveyVS,DvorakHF(1983).Tumorcellssecreteavascularpermeabilityfactorthatpromotesaccumulationofascitesfluid.Science219:983-985.

ShimizuK,OkamotoY,MiyaoY,YamadaM,YukitakaU,HayakawaT, IkedaH,MogamiH (1987). Adoptive immunotherapy of humanmeningeal gliomatosisand carcinomatosiswithLAKcellsandrecombinantinterleukin-2.JNeurosurg66:519-521.

Somaza S, Kondziolka D, Lunsford LD, Kirkwood JM, Flickinger JC (1993).Stereotactic radiosurgery for cerebral metastatic melanoma. J Neurosurg 79:661-666.

Stemmer-Rachamimov AO, Louis DN (1997). Histopathologic andimmunohistochemicalprognosticfactorsinmalignantgliomas.CurrentOpinioninOncology9:230-234.

TakakuraK,SanoK,HojoS,HiranoA(1982).MetastaticTumorsoftheCentralNervousSystem.Igaku-Shoin,Tokyo.

Thomas DGT, Graham DI (1980). Brain Tumors. Scientific Basis, ClinicalInvestigationandCurrentTherapy.Butterworths.London.


Vaquero J,MartínezR (1989).Autotransplantationof activated lymphoid cellsinto brain tumors. A new approach to the biological treatment of gliomas?Transplante1:31-38.

Vaquero J, Martínez R, Oya S (1989a). Intratumoural injection of autologouslymphocytes plus human lymphoblastoid interferon for the treatment ofglioblastoma.ActaNeurochir(Wien)98:35-41.

VaqueroJ,CocaS,OyaS,MartínezR,RamiroJ,SalazarFG(1989b).PresenceandsignificanceofNK-cellsinglioblastomas.JNeurosurg70:728-731.

VaqueroJ,CocaS(1990).AtlasdePatologíaTumoraldelSistemaNervioso.Ed.MinisteriodeDefensa.Madrid.

VaqueroJ,CocaS,OyaS,MartínezR,RegidorC,BarbollaL,SalazarFG,RamiroJ(1990).Histologicalchangesinglioblastomaafterintratumoraladministrationofautologous lymphocytes and human lymphoblastoid interferon. Neurosurgery27:235-239.

VaqueroJ,ZuritaM,OyaS,Morales,C.CocaS(1994).Inmunoterapiaadoptivaconcitoquinas y linfocitos activados en un modelo experimental de tumorneuroectodermicoprimitivo.Neurocirugía5:194-203.

VaqueroJ,ZuritaM,OyaS(1995).Growth-inhibitingeffectofintratumoralrecombinanthumantumornecrosisfactoronanexperimentalmodelofprimitiveneuroectodermaltumor.JNeuro-Oncol.23:9-14.

VaqueroJ,ZuritaM,OyaS,Coca(1996).Gangliosidesmodulatethegrowthrateandcellphenotypeofamurineneuroectodermaltumor.ActaNeurochir(Wien)138:759-762.

Watanabe K, Tachibana O, Sato K, Yonekawa Y, Kleihues P, Ohgaki H (1996).OverexpressionoftheEGFreceptoranpp53mutationsaremutuallyexclusiveintheevolutionofprimaryandsecondaryglioblastomas.BrainPathol6:217-224.

Wesseling P, van der Laak JA, de Leeuw H, Ruiter DJ, Burger PC (1994).Quantitativeanalysisofthemicrovasculatureinuntreatedhumanglioblastomamultiforme. Computer-assisted image analysis of whole-tumor sections. JNeurosurg81:902-909.

WesselingP,vanderLaakJA,LinkM,TeepenHL,RuiterDJ(1998).Quantitativeanalysisofmicrovascularchangesindiffuseastrocyticneoplasmswithincreasinggradeofmalignancy.HumanPathol29:352-358.

WrightDC,DelaneyTF(1989).Treatmentofmetastaticcancertothebrain.In:V.T.deVita,S.Hellman,S.A.Rosenberg(eds.)Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.NewYork.J.B.Lippincott,pp:2245-2261.


YoungHF,KaplanA,Regelso,W(1977).Immunotherapywithautologouswhitecell infusions ("lymphocytes") in the treatment of recurrent glioblastoma. Apreliminaryreport.Cancer40:1037-1044.

Young B, Patchell RA (1990). Surgery for a single brain metastasis. In:NeurosurgeryUpdateI.WlikinsRH,RengacharySS.McGraw-Hill,NewYorkpp:473-476.

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