Jhon Fernando CernRESUMEN NEOPLASIAS I Y II ROBBINS COTRAN 8 EDICINEl cncer no es solo una enfermedad, sino muchos trastornos que comparten una profunda alteracin en la regulacin del crecimiento.Neoplasia: nuevo crecimiento.Oncologa: del griego oncos = tumor.una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y est descoordinado con el de los tejidos normales y persiste de la misma forma excesiva despus de cesar los estmulos que desencadenaron el cambio Onclogo britnico Willis

Todas las clulas neoplsicas en un nico tumor surgen de una clula individual afectada por un cambio gentico.Tumor benigno: localizado, no puede diseminarse y es susceptible de extirpacin quirrgica. Tumor maligno: puede invadir y destruir estructuras adyacentes, puede metastatizar, no tienen lmites claros y son de crecimiento acelerado.Componentes benignos y malignos: 1) clulas neoplsicas clonales que constituyen su parnquima, y 2) estroma reactivo formado por tejido conjuntivo, vasos sanguneos y cantidades variables de macrfagos y linfocitos.Desmoplasia: las clulas parenquimatosas estimulan la formacin de abundante colgeno.Tumores benignos: de clulas mesenquimatosas: clula de origen + oma.Epiteliales: nominados por el patrn de origen, patrn microscpico o arquitectura microscpica. Adenoma: epitelial benigna derivada de glndulas Papiloma: epitelial benigna, proyeccin digitiforme o verrucosa. Cistoadenoma: grande masa qustica. Cistoadenoma papilar: patrn papilar que protruye a espacio qustico. Plipo: neoplasia benigna o maligna que produce proyeccin macroscpica en superficie mucosa.Tumores malignos: del tejido mesenquimatoso: sarcoma (sar: carnoso) Fibrosarcoma Condrosarcoma Leiomiosarcoma Rabdomiosarcoma Carcinoma: neoplasia maligna de origen epitelial, derivada de cualquiera de las tres capas germinales.Escamoso o epidermoide: las clulas tumorales se asemejan al epitelio escamoso estratificado. Adenocarcinoma: clulas epiteliales neoplsicas con patrn glandular. Ej. Adenocarcinoma de clulas renales, carcinoma de clulas escamosas broncgeno. Tumor maligno indiferenciado: clulas tumorales de origen tisular desconocido Tumores mixtos: diferenciacin divergente de un nico clon neoplsico hacia dos estirpes celulares. Estos contienen componentes epiteliales dispersos en un estroma mixoide, con islotes ocasionales de cartlago o hueso (adenoma pleomrfico). Teratoma: contiene clulas o tejidos maduros o inmaduros representativos de ms de una capa celular germinal, incluso de las tres. Se originan de clulas totipotenciales.Teratoma benigno: todos los componentes bien diferenciados.Teratoma inmaduro, potencialmente maligno o manifiestamente maligno: componentes menos diferenciados.Teratoma qustico (quiste dermoide) ovrico: principalmente a lo largo de lneas ectodrmicas. Tumor qustico recubierto por piel lleno de pelo, glndulas sebceas y dientes. Hamartoma: masa desorganizada pero de aspecto benigno compuesto de clulas autctonas de la localizacin particular. (translocaciones recurrentes clonales que afectan a los genes que codifican ciertas protenas de la cromatina) Coristoma: resto heterotpico de clulas

Caractersticas de las neoplasias benignas y malignas.En general pueden distinguirse basndose en la diferenciacin y la anaplasia, la velocidad de crecimiento, la invasin local y las metstasis.Diferenciacin y anaplasia:Diferenciacin es el grado de similitud con las clulas parenquimatosasAnaplasia es la ausencia de esta diferenciacin (es marcador de malignidad)Otras caractersticas de los tumores mal diferenciados Pleomorfismo: variacin en el tamao y la forma. Morfologa nuclear anormal (1:1). Normalmente es 1:4 o 1:6 Mitosis aumentada. Aunque puede darse en procesos normales, por ello es ms caracterstico de malignidad la presencia de figuras mitticas atpicas, anormales con produccin de husos tripolares, cuadripolares o multipolares. Prdida de polaridad. Otros cambios: formacin de clulas gigantes tumorales: 1. Enorme ncleo polimrfico nico 2. Dos o ms ncleos hipercromticos grandes. (no confundir con las gigantes de cuerpo extrao o de langhans inflamatorias, derivados de macrfagos y con muchos ncleos pequeos de aspecto normal). En muchos tumores anaplsicos se ven reas de necrosis por el escaso estroma.Metaplasia: sustitucin de un tipo celular por otroDisplasia: crecimiento desordenadoLa displasia puede ocurrir en la metaplasia y se caracteriza por prdida de la uniformidad de clulas individuales y prdida de la orientacin arquitectural en los epitelios.Carcinoma in situ (neoplasia preinvasiva): cambios displsicos marcados en todo el epitelio pero limitados por la membrana basalTumor invasivo: cuando ya hay rompimiento de la membrana basal.Las clulas bien diferenciadas cumplen las funciones de sus homlogas sanas, aumentando, por ejemplo, la secrecin endocrina en una neoplasia endocrina, aumentando la secrecin de una hormona, sirviendo as como marcador para rastrear el origen del tumor. Carcinoma de clulas escamosas de la piel: elabora queratina Carcinoma hepatocelular bien diferenciado: elabora bilis Carcinoma broncgeno: puede producir corticotropina, hormona similar a la PTH, insulina y glucagn.Velocidades de crecimiento:La clula transformada original debe sufrir al menos 30 duplicaciones para alcanzar 1 gramo y ser detectable. Con 1 ciclos de duplicaciones adicionales alcanza 1 Kg. El crecimiento excesivo es determinado por un exceso de produccin celular sobre la prdida.Factores que determinan la velocidad de crecimiento: Tiempo de duplicacin de las clulas Fraccin de clulas en el fondo comn replicativo Velocidad de muerte celular Fraccin de crecimiento: porcin de clulas del tumor que estn en el fondo comn proliferativo.Caractersticas tumorales a partir de la cintica celular: Tumores de rpido crecimiento tienen un recambio celular elevado La fraccin de crecimiento de las clulas tumorales tiene profundo efecto en la susceptibilidad a la quimioterapia.Los tumores ms malignos en general crecen con mayor velocidad y esta tiene que ver con la estimulacin hormonal, la irrigacin con la que el tumor cuenta y otros factores desconocidos.La aparicin de un subclon agresivo de clulas transformadas puede ser la explicacin de que algunos tumores crezcan lento durante aos para luego, sbitamente aumentar de tamao, diseminarse de forma explosiva y causar la muerte a los pocos meses de su descubrimiento.Cabe decir que algunos tumores malignos pueden crecer de forma lenta y, de forma rpida algunos benignos, causando excepcin a las generalidades ya planteadas.

Clulas madre cancerosas y estirpes celulares del cncer.Los nichos para las clulas madre se forman por clulas de soporte y mantienen a las clulas madre con la produccin de factores paracrinos.Las madre tumorales tienen caractersticas de clulas stem. Si son esenciales para el mantenimiento del tumor, deben ser eliminadas. Estas tienen una elevada resistencia a los tratamientos convencionales debido, por ejemplo a su baja velocidad de divisin y la produccin de factores como MDR1 (factor de resistencia a frmacos mltiples 1) que contraresta los efectos de la quimioterapia.Estas clulas podran originarse en stem tisulares o clulas con cierto grado de diferenciacin. Ej: leucemia mieloide crnica: origen en madre hematopoyticas; leucemia mieloide aguda: origen en precursores mieloides ms diferenciados.T-IC (clulas iniciadoras de tumores): clulas que permiten que un tumor humano crezca y se mantenga a s mismo indefinidamente cuando se trasplanta en un ratn inmunodeprimido.Los genes y vas que mantienen las madre cancerosas son los mismos en las madre tisulares normales. Ej. BMI1componente del complejo polycomb de remodelacin de cromatina. Promueve la maternidad en ambas clulas; va WNT regulador clave en las madres de las criptas del colon, implicado en el mantenimiento de las madre del adenocarcinoma de colon

Invasin localLos tumores benignos tienen una cpsula fibrosa que los delimita del tejido adyacente. Los tumores malignos generalmente no la tienen, pero pueden adquirirla si son de crecimiento lento, sin embargo, se aprecian cordones infiltrando tejido adyacente.Despus del desarrollo de metstasis, la invasividad es la caracterstica ms fiable de malignidad.El carcinoma de cuello uterino se deriva de un carcinoma in situ, estos presentan caractersticas citolgicas de malignidad sin invadir aun la membrana basal, pero con el tiempo lo hacen y alcanzan el estroma subepitelial.Metstasis. Implantacin tumoral sin continuidad del mismo y es, salvo algunas excepciones, caracterstica de malignidad. Ej, los gliomas y los carcinomas de clula basales de la piel son localmente invasivos pero rara vez metastatizan. Vas de diseminacin: Siembra directa de las cavidades o superficies corporalesSiendo ms suseptibles cavidad peritoneal, pleural, pericrdica y articulares Extensin linfticaLos tumores no tienen linfticos funcionales. Se diseminan por los del margen Extensin hematgenaTpica de los sarcomas aunque tambin se ve en carcinomas. Puede darse cuando las clulas tumorales pasan por los lechos capilares pulmonares o derivaciones arteriovenosas, o cuando metstasis pulmonares originan mbolos tumorales. En la diseminacin venosa se afectan con ms facilidad hgado y pulmn.Epidemiologa:El desarrollo del cncer implica influencias ambientales, raciales y culturales.

Incidencia del cncer:Los ms frecuentes en hombre son pulmn, prstata y colo-rectal; en mujeres son mama, pulmn y colo-rectal. Estas tazas se ven afectadas por la raza, tipo de alimentacin y exposicin a ciertos cancergenos como el humo de tabaco.

Factores geogrficos y ambientales:El 65 % de las causas son de carcter ambiental mientras que las hereditarias son del 26 y 42 %. En diferentes lugares del mundo las tasas cambian drsticamente por cuestiones culturales y factores de tipo ambiental.La obesidad conlleva un aumento en la mortalidad de 52% en hombres y 62% en mujeres. Fumar implica riesgo de cncer de boca, faringe, laringe, esfago, pncreas, vejiga y est relacionado con el 90% de las muertes en cncer de pulmn. El HPV implica riesgo de cncer en cuello uterino.El alcoholismo est relacionado con cncer de laringe, bucofarngeo, esofgico y carcinoma hepatocelular secundario a cirrosis alcohlica. Las dietas bajas en fibra y ricas en grasa aumentan el riesgo de contraer cncer de colon.La radiacin UV predispone a carcinoma epitelialOtros factores ambientales incluyen qumicos como el metotrexato y factores de riesgo a nivel laboral como la exposicin constante a carcingenos.Edad:Por efectos conocidos, la edad mayo a 50 aumenta significativamente el riesgo de cncer y es la primera causa de muerte en mujeres entre 40 y 79 aos y en hombres entre 60 y 79.En los nios predominan sin embargo en esta materia los llamados tumores de clulas pequeas redondas y azules entre los que se cuentan el rabdomiosarcoma, la leucemia aguda y los tumores primitivos del SNC (tumor de Willis, retinoblastoma y neuroblastoma).Predisposicin gentica al cncer:1. Sndromes cancerosos hereditarios autosmicos dominantes:

En estos vemos que hay mutacin puntual de un nico alelo en los supresores tumorales y el silenciamiento de su homlogo por ejemplo por deleccin o recombinacin en las clulas somticas. Entre las caractersticas tenemos: La localizacin de estos es especfica en determinados tejidos con la excepcin de Li Frau Meni Estn asociados con un marcador fenotpico especfico como los mltiples tumores benignos en el tejido y la presencia de anomalas no neoplsicas en el mismoEj. RETINOBLASTOMA: Portadores del gen supresor mutante RB que puede conllevar a retinoblastoma bilateral y a osteosarcoma.LI FRAU MENI: implica una mutacin en P53NEM-1 Y NEM-2:Mutacin en los genes que codifican menina y tirosina sinasaCANCER DE COLON NO POLIPSICO HEREDITARIO.

2. Sndromes de reparacin defectuosa del ADNEstos implican defectos en la reparacin del ADN con la consiguiente inestabilidad. Los autosmicos recesivos incluyen la xerodermia pigmentaria, ataxia-telangiectasia y el sndrome de Lynch3. Cnceres familiares.Se caracteriza por la edad precoz de aparicin en dos o ms familiares cercanos al caso ndice y en ocasiones con tumores mltiples o bilaterales

Enfermedades predisponentes no hereditarias: Inflamacin crnica:En esta medida podemos ver como ejemplo enfermedades crnicas entre las que tenemos la hepatitis vrica, la gastritis crnica y el reflujo gastroesofgico. Estas afecciones implican un proceso continuo de reparacin que puede Producir dao gnico por la produccin constante de EROS incrementar la presencia de clulas madre tisulares con el incremento de la posibilidad de dao gentico. Promover la supervivencia celular por mediadores producidos por las clulas inflamatorias incluso con dao en el material gentico. Finalmente se consolidan las mutaciones en las clulas lo que acarrea la creacin de cncer.Enfermedades precancerosas: Se refiere a procesos benignos que pueden conllevar a la aparicin de cncer en algunas ocaciones y en condiciones determinadas. Entre estas contamos: Los adenomas colnicos La queratosis solar Los leiomioma

BASES MOLECULARES DEL CANCER En la base de la carcinogenia subyace un dao gentico no letal que puede ser gentico o ambiental. Los tumores son monoclonales Las dianas del dao gentico son 1. Protooncogenes (dutantes dominantes), promotores del crecimiento, 2. Genes supresores tumorales (mutantes recesivos), inhibidores del crecimiento, 3. Genes que regulan la apoptosis y 4. Genes implicados en la reparacin del ADN. Haploinsuficiencia: prdida de la funcin gnica causada por la lesin de un solo alelo. La carcinogenia se da en mltiples pasos, tanto a nivel fenotpico como gentico, resultante de la acumulacin de mutaciones mltiples.Progresin tumoral: aumento de la malignidad en un tumor con el paso del tiempo.

Alteraciones esenciales para la transformacin maligna:Implica siete cambios esenciales que son: Autosuficiencia en las seales de crecimiento (ONCOGENES). Por activacin de oncogenes. La sealizacin pasa de ser paracrina a autocrina. Ej. Glioblastomas secretan PDGF y su receptor; muchos sarcomas secretan TGF- y su receptor.Oncogenes como RAS inducen sobreexpresin de los genes de factor de crecimiento aumentando por ejemplo TGF-Ms del 90% de los tumores de estroma gastrointestinal tienen una mutacin activadora en el receptor C-KIT o PDGFR, que se puede inhibir de forma especfica con MESILATO DE IMATINIB.Otras forma de induccin de mutacin es la sobreexpresin de receptores para factores de crecimiento como HER-2/NEU; mutacin en las protenas transductoras de seal como en RAS que mantienen activa la seal de mitosis al nucleo, mutacin en GAP (como la neurofibromina-1 en neurofibromatosis familiar-1) que mantiene ras activo por accin de GTP.Alteraciones de la tirocina sinasa sin receptor: gen philadelphia, BCR/ABL que contribuye un aumento de la actividad cinasa y tambin se regula con la implementacin de mesilato de imatinib.Las mutaciones en JAK2 estn relacionadas con la policitemia vera y mielofibrosis primaria.Factores de transcripcin como las oncoproteinas de los oncogenes MYC (cuyas dianas son ciclina D2 y ornitin descarboxilasa, implicadas en la proliferacin), MYC, MYB, JUN FOS Y REL regulan positivamente la transcripcin de factores de crecimiento como las ciclinas

Insensibilidad a las seales inhibidoras del crecimiento.RB. (Gen de retinoblastoma) la predisposicin a desarrollar el tumor es un rasgo autosmico dominante. Hiptesis de Knudson (de los dos golpes). Se requieren dos mutaciones en los dos alelos del gen RB. En los casos familiares hay un alelo mutante y otro normal. En casos espordicos, ambos alelos deben sufrir mutaciones somticas. Al final, una clula RETINIANA que ha perdido la funcin de RB se vuelve cancerosa. LOH: lost of heterosigozity, prdida de la heterocigocidad que causa aparicin de retiboblastoma.Sndrome de Li-Fraumeni, que se da por mutacin en TP53 y predispone a diversos tipos de cncer por mutacin en P53. Si no hay mutacin de P53 pero hay expresin tumoral asociada, puede ser causada por alteracin en los mecanismos de control implicados, por ejemplo la sobreexpresin de MDMX y MDM2.

Evasin de la apoptosis. Por inactivacin de p53 o activacin de genes antiapoptsicos. la disminucin en la cantidad de FAS en la superficie celular disminuye consigo la posibilidad de apoptosis en clulas cancerosas. Algunos tumores tienen elevadas concentraciones de FLIP, una protena que puede unirse al complejo de seal inductor de muerte e impedir la activacin de la caspasa 8. El mtodo mejor establecido es el aumento de protenas BCL2 a nivel mitocondrial como en el linfoma de Burkitt Potencial replicativo ilimitado. Inhibiendo la senescencia celular y la catstrofe mittica. P53 y RB inducen senescencia al reconocer la ruptura de los telmeros como dao gentico, si estos no funcionan se activa la va de unin de extremos no homlogos lo que lleva a la aparicin de cromosomas dicntricos que son separados en la anafase dando lugar a nuevas roturas de la doble cadena. Esto implica una constante de puente-fusin-rotura que conlleva a catstrofe mittica. El tumor la evita activando la telomerasa lo que implica un periodo de inestabilidad genmica con acumulacin de mutaciones. La conservacin del telmero se observa en virtualmente todos los tipos de cncer. Angiogenia mantenidaFormacin de vasos por vasculogenia o neoangiogenia. La prdida de p53 proporciona facilidad para la angiogenia ya que, por ejemplo, puede estimular la secrecin de trombospondina 1 (antiangiognico) o inducir la expresin de VEGF (proangiognico). La mutacin de RAS y MYC estimulan tambin la expresin de VEGF. VEGF y bFGF suelen ser marcadores en suero y orina de algunos tipos de cncer. El BEVACIZUMAB, un anticuerpo monoclonal anti VEGF, ha sido aprobado para el tratamiento de algunos tipos de cncer. Capacidad para invadir y metastatizar. INVASIN de la matriz extracelular: proceso activo que implica 1) Cambio en la interaccin intercelular. Fallo en la adherencia por E-caderinas o -cateninas; 2) Degradacin de MEC empleando proteasas como MMP (metaloproteinasas de matriz), catepsina D y activador del plasmingeno urocinasa y con disminucin de sus inhibidores. Pueden usar tambin la migracin ameboide, desplazndose entre la MEC sin tener que cortar lo que la hace ms eficaz.; 3) Fijacin a nuevos componentes de MEC. La degradacin de MEC provee sitios disponibles de unin; 4) Migracin de las clulas tumorales que se da por accin de la actina motivada por el ambiente, generando un extremo de agarre, otro de arrastre y la consecuente migracin por la contraccin de la actina.

DISEMINACIN vascular, ALOJAMIENTO y COLONIZACIN: las clulas tumorales en la circulacin tienden a agregarse en grupos, cubrirse de plaquetas favoreciendo la implantacin, activar factores de la coagulacin formando mbolos. Para la extravasacin se requieren molculas de adhesin y proteolticas. La CD44 es importante en la metstasis. El sitio de metstasis puede estar relacionado con el tipo de clula de origen tumoral, las quimiosinas expresadas que tienen receptres para s en determinados tejidos, algunos rganos diana pueden expresar quimiotaxinas para las clulas tumorales y, existen sitios desfavorables para la metstasis lo que da pie a que el tumor se extienda a otros sitios diferentes de estos. Se cree recientemente que las clulas tumorales secretan citosinas, factores de crecimiento y componentes de MEC que actan sobre clulas estromales residentes para que estas a su vez induzcan una localizacin metastsica adecuada. Defectos en la reparacin del ADN.

Gentica molecular del desarrollo de las metstasis:Los posibles mecanismos de desarrollo de metstasis son cuatro: 1) la metstasis est causada por raros clones variantes que se desarrollan en el tumor primario 2) la metstasis est causada por el patrn de expresin gnica de la mayora de las clulas del tumor primario, conocida como firma metastsica. 3) una convinacin de 1 y 2 en la que las variantes metastsicas aparecen en un tumor con una firma gnica metastsica. 4) la metstasis est influenciada por el estroma tumoral que puede regular la angigenia, la invasividad local y la resistencia a la eliminacin inmunitaria, permitiendo que las clulas del tumor primario se hagan metastsicas como en 3.Respecto a la asociacin de genes con el proceso metastsico, se cree que mir335 y mir126 (ARMmi) suprimen las metstasis del cncer de mama, mientras que mir10b promueve las metstasis. SNAIL y TWIST son candidatos a oncogenes de metstasis

Inestabilidad genmica: facilitador de malignidad.los genes de reparacin de ADN no son oncogenes, pero sus anomalas causan mutaciones en otros genes durante el proceso de divisin. Tipos de sistemas reparadores que contribuyen al cncer: reparacin de errores de emparejamiento, reparacin de la escisin de nucletidos y reparacin de la recombinacin.Sndrome de cncer de colon no polipsico hereditario. Afecta principalmente a ciego y colon proximal, relacionado con falla en genes que reparan errores de emparejamiento lo que implica acumulacin de errores que terminan afectando a protooncogenes y supresores tumorales. En pacientes con falla en correctores de emparejamiento, se observa inestabilidad de microsatlites que son grupos en tndem de 1 a 6 pares de bases y que son constantes en personas normales, mientras que se alargan en personas con errores en reparacin de emparejamiento. Xerodermia pigmentaria. Daos en el ADN por radiacin solar (unin cruzada de residuos de pirimidina) que debe ser reparado por el sistema de reparacin por escisin de nucletidos. Transtornos con defectos de la reparacin del ADN por recombinacin homloga. Trastornos autosmicos recesivos que comprenden el sndrome de Bloom, la ataxia-telangiectasia (mutacin del gen ATM que normalmente repara los defectos por radiacin ionizante) y la anemia de Fanconi. Se caracteriza por hipersensibilidad a otros agentes que daan el ADN como la radiacin ionizante o frmacos quimioterpicos.

Microambiente estromal y carcinogenia. Los tumores comprenden una mezcla compleja de clulas de numerosas estirpes, que incluyen las clulas tumorales, inmunitarias innatas y adaptativas, fibroblastos, clulas endoteliales y otras. En la MEC se almacenan factores de crecimiento como PDGF, bFGF y TGF- que son liberados por accin de proteasas e influyen de forma paracrina en el tumor. En inflamacin, la expresin de citosinas para proliferacin y supervivencia inmunitaria, tambin afecta a las clulas tumorales. Se cree que los macrfagos que afectan el tumor pueden ser inducidos por este mismo para producir factores que promueven la metstasis. Los fibroblastos secretan la matriz que da lugar a la desmoplasia.

Alteraciones metablicas: Efecto Warburg. Tambin conocida como gluclisis aerobia implica que el tumor prefiere hacer gluclisis en vez de fosforilacin oxidativa, lo que quiz ofrece una ventaja al tumor en un microambiente hipxico. Esto implica la posibilidad de reconocer al tumor en una PET ya que se marcan claramente con 18F-fluorodesoxiglucosa por estar en constante divisin como la mdula sea. HIF1 induce en los tumores angiogenia, aumenta la expresin de enzimas metablicas de la va glucoltica y regula negativamente genes implicados en la fosforilacin oxidativa. Detener la conversin de glucosa en piruvato permite que esta se desve a otros componentes importantes para la divisin celular como lpidos y nucletidos. Se piensa que en los tumores estn limitadas las vas de autofagia ya que no son empleadas a menudo incluso en situaciones adversas para el crecimiento maligno, sin embargo pueden ser empleadas por estos para entrar en periodos de latencia, lo que explicara el fracaso teraputico que acta en clulas en divisin.

Desregulacin del cncer, genes asociados. Cambios cromosmicos. Que suelen ser especficos de ciertos tipos de cncer, la aneuploida y la inestabilidad cromosmica pueden desencadenar el crecimiento tumoral. Ciertas anomalas cromosmicas son suficientes para un diagnstico e incluso una prediccin clnica, un ejemplo claro es el cromosoma philadelphia. Las translocaciones (mucho ms frecuentes) y las inversiones pueden activar protooncogenes. Un buen ejemplo de translocacin es el linfoma de Burkitt en donde la sobreexpresin de MYC destaca en su patogenia. Delecciones. son la segunda anomala estructural ms comn en tumores y destaca en los tumores slidos no hematopoyticos. Est relacionada con la prdida de supresores tumorales. La deleccin de 13q14 elimina el RB, con predisposicin a retinoblastoma. Amplificacin gnica. Que puede llevar a varias copias de un protooncogen. Al microscopio puede apreciarse dos cosas 1. Diminutos dobles (estructuras cntricas pequeas) y 2. regiones de tincin homognea (por la insercin de los genes amplificados en nuevas localizaciones cromosmicas distantes). N-MYC est amplificada en 25 a 30% de los neuroblastomas y la amplificacin se asocia con un mal pronstico. HER2/NEU est amplificado en 20% de cncer de mama y C-MYC, L-MYC o N-MYC se correlaciona con la progresin de la enfermedad en el cncer de pulmn de clulas pequeas. Cambios epigenticos: cambios reversibles, hereditarios en la expresin gnica que se producen sin mutacin que incluyen modificacin en histonas y metilacin del ADN. Las clulas cancerosas se caracterizan por hipometilacin global del ADN e hipermetilacin localizada de promotores selectivos. Por metilacin estn inactivos los genes supresores BRCA1 en cncer de mama, VHL en carcinomas de clulas renales y MLH1 en cncer colorectal. ARNmi (oncomirs) y cncer. Estn incorporados al complejo silenciador inducido por ARN y su falla puede aumentar la expresin de oncogenes o disminuir la expresin de supresores tumorales.

Base molecular de la carcinogenia en mltiples pasos. Cada cncer debe ser el resultado de la acumulacin de mltiples mutaciones (mama y colon acumulan alrededor de 90 mutaciones). Un oncogn no puede transformar solo a una clula, sino que se transforma por combinaciones de estos, por ejemplo RAS induce en la clula la secrecin de factores de crecimiento y le permite crecer sin anclaje a un sustrato normal, MYC por su parte confiere inmortalidad y sensibiliza a la clula frente a factores de crecimiento. La progresin en colon es 1. Hiperplasia epitelial, 2. Formacin de adenomas, 3. Transformacin maligna.

Agentes carcingenos y sus interacciones celulares. Pasos implicados en la carcinogenia qumica. Iniciacin. Exposicin a un agente iniciador Esta causa una mutacin por ello es rpida, irreversible y tiene memoria. Los promotores pueden inducir tumores en clulas iniciadas pero no son oncgenos por s mismos. Las dianas de los iniciadores (electrfilos) son generalmente el ADN, el ARN y las protenas. Los iniciadores qumicos pueden clasificarse como de accin directa: (no requieren transformacin metablica, por ejemplo las sustancias alquilantes) y de accin indirecta: (requieren conversin metablica, por ejemplo los hidrocarburos policclicos (presentes en carnes y pescado ahumado). El benzopireno y otros carcingenos se forman por la combuistin del tabaco). Otros de accin indirecta son las aminas aromticas y los colorantes azoicos.Otros cancergenos pueden ser inactivados (detoxificacin) por las vas metablicas. La mayora de los cancergenos son inactivados por el citocromo P-450. El riesgo de cncer est tambin relacionado con factores como la edad, el sexo y el estado nutricional que determinan la dosis interna de txicos producidos y con ello el riesgo de cncer en cada individuo. Dianas moleculares de los carcingenos qumicos. Principalmente el ADN, sobre todo los segmentos que codifican oncogenes y supresores tumorales. Otros son el ARN y las protenas. El carcinoma hepatocelular en frica y el lejano oriente est relacionado con el consumo de cereales que pueden contener Aspergillus, productor de aflatoxina-B. el cloruro de vinilo, el arsnico, el niquel, el cromo, los insecticidas, fungicidas y bifenilos policlorados; los nitritos al causar nitrocilacin de las aminas en los alimentos ya que la nitrosinamina es cancergena. Iniciacin y promocin de la carcinogenia qumica. Inicia con una mutacin permanente para lo que se requiere al menos un ciclo de proliferacin. Las sustancias txicas en tejidos quiescentes provoca muerte celular estimulando la proliferacin, al tiempo que proporciona mutaciones en ciertas clulas, por ende hay mutacin y proliferacin. Los promotores son agentes que no causan mutacin pero estimulan la proliferacin. Un clon iniciado conducido a la proliferacin desarrolla mutaciones adicionales que llevan al desarrollo de un tumor. El proceso de promocin tumoral incluye proliferacin de clulas preneoplsicas, conversin maligna y progresin tumoral que depende de cambios en clulas tumorales y estroma tumoral.

Carcinogenia por radiacin. Rayos ultravioleta. Relacionados con carcinoma de clulas escamosas, carcinoma de clulas basales y quiz melanoma de piel. Los cncer de piel no melanomatosos se asocian a exposicin acumulativa total a radiacin UV mientras que los melanomas se asocian a exposicin intermitente intensa. Los rayos UVB son los ms relacionados con cncer. Estos forman dmeros de pirimidina en el ADN (reparado por la va de reparacin de escisin de nucletidos que implica alrededor de 30 proteinas) Radiacin ionizante. Radiaciones electromagnticas (rayos X y rayos ) y en partculas (partculas , , protones y neutrones) son todas cancergenas. Existe una jerarqua de vulnerabilidad de los tejidos al cncer inducidos por radiacin. Los ms comunes son la LMA y LMC, le sigue el cncer de tiroides pero solo en jvenes, en el grupo intermedio estn los cnceres de mama, pulmones y glndulas salivales, en cambio la piel, hueso y aparato digestivo son relativamente resistentes. Sin embargo es preciso recordar que todas las clulas pueden ser transformadas con la suficiente exposicin a la radiacin.

Carcinogenia microbiana. Virus ARN oncgenos. HTLV-1 (virus de la leucemia de clulas T humano-1) que causa una forma de leucemia/linfoma de clulas T, tiene tropismo por las clulas TCD4+. La transmisin humana requiere el paso de clulas T infectadas por relaciones sexuales, productos sanguneos o lactancia. Parece que en el gen tax est la razn de su actividad transformadora. La protena Tax puede estimular factores de proliferacin y diferenciacin en clulas T. pasos que contribuyen a la leucemia: infeccin por HTLV-1 que causa expansin de una poblacin celular policlonal no malgna por efecto de tax. Riesgo de mutaciones e inestabilidad por la misma tax. Acumulacin de mutaciones y anomalas y, finalmente surgimiento de clulas T neoplsicas monoclonales. Virus ADN oncgenos. Virus del papiloma humano. Tipo 16 y 18 estn relacionados con carcinoma de clulas escamosas de cuello uterino y la regin anogenital, 20% de cnceres orofaringeos. La adhesin del ADN vrico termina causando prdida del represor vrico E2 y sobreexpresin de oncoprotenas E6 y E7. E7 se une a RB que libera a E2F, causando la progresin por el ciclo celular. E6 se une y media la degradacin de P53 y de BAX. En resumen, los VPH de alto riesgo expresan protenas oncgenas que inactivan supresores tumorales, activan ciclinas, inhiben la apoptosis y se oponen a la senescencia celular. Virus de Epstein-Barr. Relacionado con la forma africana del linfoma de Burkitt, linfoma de clulas B en pacientes inmunodeprimidos, un subgrupo de linfoma de Hodgken, carcinomas nasofarngeos y algunos gstricos y formas raras de linfomas de clulas B y NK. Este virus usa el receptor de complemento CD21 para unirse a clulas B e infectarlas. El gen LMP-1 de VEB acta como oncogen, promueve la supervivencia y proliferacin de clulas B al activar la va (NF- B y JAK/STAT), tambin evita la apoptosis por activacin de BCL2 adems de inducir la expresin de VEGF,FGF-2, MMP9 y COX2. El gen EBNA-2 imita a un receptor de Notch que transactiva genes del anfitrin como los de la ciclina D y la familia de protooncogenes src. En resumen, VEB no es directamente oncgeno, pero actuando como mitgeno policlonal de clulas B, establece el estado para la adquisicin de la traslocacin t(8;14). La respuesta inmune eficaz de la mayora, conlleva a infeccin asintomtica o a mononucleosis infecciosa autolimitada. Es ms clara la relacin con los linfomas de clulas B en pacientes inmunodeprimidos. El carcinoma nasofarngeo tambin est asociado a VEB en zonas endmicas. Virus de la hepatitis B y C. B, relacionado con cncer de hgado, B y C relacionados con carcinoma hepatocelular. Los genomas de B y C no codifican oncoprotenas vricas, el efecto dominante parece ser la inflamacin crnica mediada inmunolgicamente llevando a la muerte del hepatocito, a regeneracin y a dao genmico. La regeneracin celular implica la accin de una pltora de citosinas, quimiocinas, factores de crecimiento, entre otras, que promueven la angiognesis y la proliferacin compensadora, aumentando el riesgo de carcinognesis y la accin de clulas de inflamacin promueve la produccin de EROs que son genotxicas y mutagnicas. El genoma de VHB contiene contiene al gen HBx que activa diversos factores de transcripcin. En cuanto a VHC, la protena nuclear del VHE, puede tener efecto directo en la oncogenia, posiblemente activando vas del crecimiento. Helicobacter pylori (primera bacteria asociada a carcinogenia). inicia con gastritis crnica seguida de atrofia gstrica, metaplasia intestinal de las clulas de revestimiento, displacia y cncer. Cag A es gen asociado a cncer que como citotoxina ingresa en las clulas del epitelio gstrico donde incia una cascada de seales que imitan la estimulacin no regulada por factores de crecimiento. H. pylori se asocia tambin a linfoma gstrico (linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa o maltomas) que se originan en clulas B. se cree que H. pylori conduce a la aparicin de clulas T reactivas a esta bacteria que a su vez estimulan la proliferacin policlonal de clulas B. Virus herpes del sarcoma de Kaposi (virus herpes humano 8) Poliomavirus de clulas de Merkel.

Defensa del anfitrin contra tumores: inmunidad tumoral. Vigilancia inmunitaria: el sistema inmune vigila la aparicin de clulas malignas y las destruye. Antgenos tumorales. Antgenos especficos de tumores y Antgenos asociados a tumores (primera clasificacin)Los linfocitos T citotxicos son el primer mecanismo de defensa inmunitaria contra tumores. Productos de genes mutados. Que son protenas nunca antes vistas por el sistema inmune y por tanto son reconocidas por l. Estas son sintetizadas en el citoplasma y pueden entrar en la va de procesamiento de antgenos del CPH1 y ser reconocidos por T-CD8+, o ser presentadas por fagocitos a T-CD4+. Sobreexpresin o expresin aberrante de clulas tumorales. Por ejemplo la tirosinasa, que se produce en tan baja cantidad y en tan pocas clulas que solo es reconocida como antgeno cuando hay sobreexpresin. Otros son los antgenos testiculares del cncer. Antgenos tumorales producidos por virus oncgenos. Los ms potentes son los producidos por virus ADN latentes, como el VPH y VENB. Antgenos oncofetales. Se expresan en niveles altos en clulas cancerosas y fetales pero no en tejidos adultos, (salvo en ciertas enfermedades inflamatorias). Los ms caractersticos son el CEA (antgeno carcinoembrionario) y AFP (alfa-fetoproteina). Glucolpidos y glucoprotenas de superficie celular alterados. Ya sea que estn mutados o se expresan en mayor cantidad de lo normal. Incluyen ganglisidos (como GM2, GD2 y GD3), musina y antgenos de grupo sanguneo. Antgenos de diferenciacin especficos del tipo celular. No inducen respuesta del anfitrin por ser normales en el cuerpo, pero su sobreexpresin tiene carcter diagnstico para saber el origen del tumor y en inmunoterapia. CD20 por ejemplo es marcador de linfomas derivados de clulas B.Mecanismos efectores antitumorales. Linfocitos T citotxicos. Los T-CD8+ protegen de neoplasias asociadas a virus. Clulas NK. Primera lnea de defensa despus de ser activadas por IL-2 e IL-5 Macrfagos. Las dos anteriores secretan interfern gamma que activa a los macrfagos, estos pueden destruir clulas tumorales produciendo FNT o especies reactivas de O2. Anticuerpos. La administracin de anticuerpos monoclonales contra clulas tumorales puede ser eficaz teraputicamente.

Vigilancia y evasin inmunitaria. Sobrecrecimiento negativo de variantes antgeno-negativas. Porque pueden eliminarse subclones muy inmunognicos. Prdida o reduccin de molculas del CPH. Falta de coestimulacin. Por ejemplo no sntesis de CD80, necesaria para la estimulacin de los LT. Inmunosupresin. Por ejemplo por la elevada expresin de TGF- en ciertos tumores. Enmascaramiento del antgeno. Que puede estar cubierto por glucocalix como mucopolisacridos que contienen cido silico. Apoptosis de clulas T citotxicas. Por la expresin de L-FAS.

Paradjicamente el sistema inmune activado puede producir factores de crecimiento que conllevan al crecimiento tumoral. Puede producirse MMP que refuerzan la invasin tumoral.

ASPECTOS CLNICOS DE LAS NEOPLASIAS. Efectos locales y hormonales. La ubicacin del tumor puede causar dao por compresin, obstruccin, destruccin del tejido, afeccin endocrina por dao de las glndulas, entre otros.

Caquexia cancerosa. Que implica prdida de grasa, masa magra, anemia, anorexia y debilidad profunda. Esto se debe a que el metabolismo basal est aumentado en la persona y no a la demanda nutricional del tumor. Probablemente la caquexia est asociada la accin de citosinas (como FNT que moviliza las grasas desde los depsitos y suprime el apetito) producidas por el tumor y el anfitrin. Sndromes paraneoplsicos. Sntomas en pacientes cancerosos sin asociacin aparente (regional o bioqumica) con el tumor. Estos son importantes de reconocer por: Pueden ser la manifestacin ms precoz. Puede suponer un problema clnico significativo en pacientes afectados. Pueden imitar una enfermedad metastsica. Las endocrinopatas (por produccin hormonal ectpica) son muy frecuentes entre las paraneoplasias, la ms frecuente de estas es el sndrome de Cushing, secundario a cncer de pulmn microctico que conlleva aumento de corticotropina o pptidos similares. Otro es la hipercalcemia relacionada con osteolisis causada por cncer (como mama, pulmn, rin y ovario; carcinoma broncgeno de clulas escamosas) o con produccin de sustancias humorales calcmicas por neoplasias extraoseas. En la hipercalcemia se involucra la Protena relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP). Otros son sndromes paraneoplsicos neuromiopticos (neuropatas perifricas, degeneracin cerebelosa cortical, polimiopata similar a polimiositis y un sndrome miastnico similar a miastenia gravis); se cree que se trata de anticuerpos que reaccionan contra clulas tumorales y que generan reaccin cruzada con las neuronas. La acantosis nigricans (placas gris-negruzcas de hiperqueratosis verrugosa en la piel). Osteoartropata hipertrfica en 1-10% de personas con carcinomas broncgenos que implica formacin de hueso nuevo peristico en extremos distales de huesos largos, artritis de las articulaciones adyacentes y dedos en palillo de tambor. Manifestaciones vasculares y hematgenas como la tromboflebitis migratoria (sndrome de Trousseau) asociado a carcinoma de pncreas y pulmn; coagulacin intravascular diseminada asociada con la leucemia promieloctica aguda y el adenocarcinoma prosttico. Endocarditis trombtica no bacteriana

Gradacin y estratificacin de los tumores. La gradacin de un cncer se basa en el grado de diferenciacin de las clulas tumorales y, en algunos cnceres, en el nmero de mitosis o las caractersticas arquitecturales y en esencia se refiere a la semejanza o no semejanza de la clula tumoral con su homloga normal. Es frecuente caracterizar las neoplasias en trminos descriptivos (ej. Adenocarcinoma de estmago secretor de mucina bien diferenciado). La estadificacin de los cnceres se basa en el tamao de la lesin primaria, su amplitud de diseminacin a los ganglios linfticos regionales y la presencia o ausencia de metstasis sanguneas. El sistema TNM (tumor, nodo, metstasis) es la empleada actualmente. El tamao de la lesin primaria va de T1 a T4, T0 indica una lesin in situ; N0 indica ausencia de lesin ganglionar y llega hasta N3; M0 indica ausencia de metstasis a distancia y va hasta M2.

Diagnstico de laboratorio del cncer. Mtodos histolgicos y citolgicos. Por medio de 1) reseccin o biopsia, 2) puncin aspiracin con aguja y 3) frotis citolgicos. Inmunohistoqumica. Por medio de anticuerpos especficos. Algunos ejemplos son: Clasificacin de los tumores malignos indiferenciados. Por medio de anticuerpos especficos de filamentos intermedios ya que las clulas tumorales a menudo conservan los mismos filamentos intermedios que las clulas de las que proviene. As se diferencian con precisin neoplasias similares. Citoqueratinas identificadas por este mtodo implican un origen epitelial, mientras que la desmina apunta a un origen muscular. Determinacin del lugar de origen de las metstasis. Por marcadores contenidos en la metstasis que indican el lugar de origen del tumor. Ej el antgeno prosttico especfico (PSA) en carcinoma de prstata y la tiroglobulina en tiroides Deteccin de molculas que tienen importancia pronstica o teraputica. Como los receptores de hormonas en ciertos carcinomas. Citometra de flujo. Hace anlisis individual de cada clula y muestra por ejemplo sus antgenos de membrana y contenido de ADN en las clulas tumorales. Tambin es til con clulas tumorales de origen en linfocitos T y B. Diagnstico molecular. Diagnstico de neoplasias malignas. Distingue las policlonales (benignas) de las monoclonales (malignas). La PCR identifica molecularmente los tipos de genes en una clula y descubre si hay amplificacin por ejemplo de determinados receptores. El cariotipado espectral es capaz de identificar cromosomas marcadores que son los no identificados y que se presentan en varios tumores malignos hematopoyticos. Se usa FISH para identificar diversas translocaciones, adems se emplea la hibridacin genmica comparativa (micromatriz) que permite el anlisis de ganancias y prdidas cromosmicas en las clulas tumorales. Pronstico de las neoplasias malignas. La amplificacin de N-MYC y la deleccin de 1p son mala seal para los pacientes con neuroblastoma; la amplificacin de HER-2/NEU implica que la implementacin de anticuerpos contra el receptor ERBB2 puede ser eficaz. Deteccin de enfermedad residual mnima. Despus del tratamiento, las clulas residuales pueden ser descubiertas por PCR, lo que alerta de una posible recidiva. Diagnstico de la predisposicin hereditaria al cncer. Ya que con ello se prepara un tratamiento adecuado o incluso ciruga profilctica.

Perfiles moleculares del tumor. El mtodo ms frecuente para el anlisis a gran escala de la expresin gnica en uso hoy se basa en la tecnologa de micromatriz de ADN. Un problema fundamental en el anlisis de la expresin gnica en los tumores es la heterogeneidad del tejido, que adems puede incluir clulas estromales normales e inflamatorias. Para superar este problema se emplea la microdiseccin mediante captura de lser. Marcadores tumorales. El PSA es actualmente uno de los ms importantes ya que se emplea con xito en la identificacin del adenocarcinoma de prstata aunque tambin puede estar elevado en sangre en hiperplasia prosttica benigna. El CEA (antgeno carcinoembrionario) es elaborado por cncer de colon, mama, pncreas y estmago. AFP es producido por carcinoma hepatocelular, restos de saco vitelino en gnadas y ocasionalemente teratocarcinoma y carcinoma de clulas embrionarias. El problema de los tres anteriores es que carecen tanto de sensibilidad como de especificidad y sin embargo son muy tiles para descubrir una recidiva del tumor. Otros marcadores importantes son la HCG en tumores testiculares, CA-125 para tumores ovricos y las inmunoglobulinas en mieloma mltiple y otros tumores de clulas plasmticas secretores.