RESUMEN: NEOPLASIASNomenclatura: Neoplasia = nuevo crecimiento Oncologa: estudio de tumores o neoplasias Se dice que los tumores son clonales porque se originan de una nica clula que ha sufrido un cambio gentico. Tumor benigno= se mantiene localizado, no se diseminan, susceptible a extirpacin quirrgica local. En algunos casos puede producir masas no localizadas, y, en ocasiones, son responsables de una enfermedad grave. Tumores malignos (cnceres)= puede invadir y destruir las estructuras adyacentes y hacer metstasis. Todos los tumores tienen dos componentes bsicos: el estroma que est formado por el tejido conectivo, vasos sanguneos y macrfagos y linfocitos, y las clulas neoplsicas que forman el parnquima. En algunos tumores el estroma es escaso y por ende es una neoplasia blanda y carnosa. En otros casos, las clulas parenquimatosas estimulan la formacin de abundante estroma colgeno = desmoplasia. La nomenclatura de los tumores y su comportamiento biolgico se basan principalmente en el componente parenquimatoso. Tumores benignos: aadiendo sufijo -oma a la clula de origen, los tumores de clulas mesenquimatosas siguen esta regla (fibroma, condroma). La nomenclatura de los tumores epiteliales benignos es ms compleja, las que derivan de glndulas son adenomas, las que tienen proyecciones digitiformes o verrugosas desde las superficies epiteliales son papilomas, las que forman grandes masas qusticas (como en el ovario) son cistoadenomas. Cuando hay una proyeccin macroscpica visible sobre una superficie mucosa y se proyecta se denomina plipo. Tumores malignos: los que se originan en el tejido mesenquimatoso generalmente se llaman sarcomas, porque tienen poco estroma de tejido conectivo y son carnosos (fibrosarcoma, condrosarcoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma). Las neoplasias malignas de origen celular epitelial, derivadas de cualquiera de las tres capas germinales, se llaman carcinomas. Este carcinoma puede clasificarse en carcinoma de clulas escamosas o epidermoide. Infrecuentemente, una diferenciacin divergente de un nico clon neoplsico hacia dos estirpes da lugar a los llamados tumores mixtos (tumor mixto de origen en la glndula salival). Los tumores polifacticos mixtos no deben confundirse con un teratoma (se originan en clulas totipotenciales). TABLA 7-1 PAG. 263Caractersticas de las neoplasias benignas y malignas En general los tumores benignos y malignos pueden distinguirse basndose en la diferenciacin y la anaplasia, la velocidad de crecimiento, la invasin local y las metstasis.Diferenciacin y Anaplasia Diferenciacin: grado en el que las clulas parenquimatosas neoplsicas se asemejan a las clulas parenquimatosas normales correspondientes, tanto morfolgica como funcionalmente. Anaplasia: ausencia de diferenciacin Tumor benigno: estn bien diferenciados, mitosis escasas, configuracin normal. Tumor maligno: amplias variaciones en la diferenciacin celular parenquimatosa (puede ser bien diferenciado como mal diferenciado). La anaplasia se considera un marcador de malignidad. En los tumores bien diferenciados las clulas hijas conservan la capacidad de diferenciacin mientras que en los tumores poco diferenciados esa capacidad se pierde. La anaplasia se asocia a otros muchos cambios morfolgicos: Pleomorfismo: variacin en el tamao y la forma Morfologa nuclear anormal: los ncleos contienen abundante cromatina y se tien oscuros (hipercromticos). Son desproporcionadamente grandes para la clula y la relacin ncleo citoplasma puede aproximarse 1:1. La forma nuclear es variable y a menudo irregular, la cromatina est agrupada de manera grosera y distribuida a lo largo de la membrana nuclear. Generalmente se reconocen nuclolos grandes. Mitosis: los tumores indiferenciados poseen un gran nmero de mitosis (la presencia de mitosis no indica necesariamente que un tumor sea maligno o que se trate de una neoplasia). Ms importante como caracterstica de malignidad son las figuras mitticas atpicas, anormales, que en ocasiones producen husos tripolares, cuadripolares o multipolares. Prdida de polaridad: la orientacin est totalmente alterada. Otros cambios: formacin de clulas gigantes tumorales (no confundir con clulas gigantes de cuerpo extrao o de clulas de Langhans) Metaplasia: sustitucin de un tipo de clula por otro tipo. Displasia: crecimiento desordenado. La displasia a menudo aparece en el epitelio metaplsico. Se encuentra generalmente en los epitelios y se caracterizan por prdida de uniformidad de las clulas individuales, as como una prdida de su orientacin arquitectural. Carcinoma in situ: cuando no se ha roto la membrana basal. Tumor invasivo: una vez que las clulas tumorales han roto la membrana basal.Velocidades de Crecimiento La clula transformada original debe sufrir al menos 30 duplicaciones de la poblacin para producir 109 clulas, que es la masa ms pequea clnicamente detectable. En cambio, slo se requieren 10 ciclos de duplicacin adicionales para producir un tumor que contenga 1012 clulas, que generalmente es el tamao mximo compatible con la vida (suposicin, porque se considera que no hay prdidas celulares). Hacia el momento en que un tumor slido se detecta clnicamente, ya se ha completado una porcin principal del lapso de vida (impedimento fundamental en el tratamiento del cncer) La velocidad de crecimiento de un tumor se determina por tres factores principales: el tiempo de duplicacin de las clulas tumorales, la fraccin de clulas tumorales que estn en el fondo comn replicativo y la velocidad a la que se eliminan o mueren las clulas. La duracin total del ciclo celular para muchos tumores es igual o mayor que en las clulas normales correspondientes. Se concluye con seguridad que el crecimiento de los tumores no se asocia frecuentemente con un acortamiento de la duracin del ciclo celular. Fraccin de crecimiento: proporcin de clulas en la poblacin tumoral que estn en el fondo comn proliferativo. Durante la fase precoz la inmensa mayora de las clulas transformadas est en el fondo comn proliferativo. Como los tumores continan creciendo las clulas abandonan el fondo comn proliferativo en nmero cada vez mayor como resultado de su emisin, la falta de nutrientes, la necrosis, la apoptosis, la diferenciacin y la reversin de la fase no proliferativa del ciclo celular (G0). Fraccin de crecimiento es un 20% o menos. El crecimiento progresivo de los tumores y la velocidad a la que crecen vienen determinado por un exceso de produccin celular sobre la prdida celular. A partir de los estudios de la cintica celular tumoral pueden aprenderse varias lecciones conceptuales y prcticas importantes: Los tumores de rpido crecimiento pueden tener un alto recambio celular (velocidades de proliferacin y apoptosis son altas) La fraccin de crecimiento de las clulas tumorales tienen un profundo efecto sobre su susceptibilidad a la quimioterapia del cncer. Los frmacos actan sobre el fondo comn no proliferativo ? PREGUNTAR. El periodo latente antes del cual un tumor se hace clnicamente detectable es impredecible, pero tpicamente mucho ms largo que 90 das, incluso muchos aos para la mayora de tumores slidos, enfatizando que los cnceres humanos se diagnostican slo despus de que estn bastante avanzados en su ciclo vital. La velocidad de crecimiento de los tumores se correlaciona con su nivel de diferenciacin y, por ello, los tumores ms malignos crecen ms rpidamente que las lesiones benignas. La velocidad de crecimientos de las neoplasias malignas como benignas pueden no ser constantes en el tiempo.Clulas madre cancerosas y estirpes celulares del cncer Las clulas madres tisulares son raras y existen en un nicho creado por las clulas de soporte, las clulas producen factores paracrinos que mantienen a las clulas madres. Las clulas madres tisulares de dividen asimtricamente para producir dos tipos de clulas hijas: aquellas que tienen un potencial proliferativo limitado, las cuales sufren diferenciacin terminal y mueren, y aquellas que conservan el potencial de clula madre. Se supone que como las clulas madre normales, las clulas madre cancerosas tienen una elevada resistencia intrnseca a los tratamientos convencionales debido a su baja velocidad de divisin celular y a la expresin de factores, como el de resistencia a frmacos mltiples-1 (MDR1), que contrarresta los efectos de los frmacos quimioterpicos. Las clulas madres cancerosas podran originarse en las clulas madre tisulares normales o a partir de clulas ms diferenciadas que, como parte del proceso de transformacin, adquieren la propiedad de autorrenovacin. Los estudios que han habido se han basado en la identificacin de las clulas iniciadoras de tumores (T-IC), que se definen como clulas que permiten que un tumor humano crezca y se mantenga a s mismo indefinidamente cuando se trasplanta en un ratn inmunodeprimido. Los genes y las vas que mantienen las clulas madres cancerosas son los mismos que los que regulan la homeostasis de la clula madre tisular normal.Invasin Local Tumores benignos: crecen como masas expansivas cohesivas que permanecen localizadas en su lugar de origen y no tiene la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a localizaciones distantes. Generalmente desarrollan un margen de tejido conjuntivo comprimido, en ocasiones denominado cpsula fibrosa, que los separa del tejido anfitrin. Esta cpsula deriva en gran medida de la matriz extracelular del tejido nativo debido a atrofia de las clulas parenquimatosas normales bajo la presin de un tumor en expansin. En la mayora de los tumores benigno existe un plano de separacin bien definido, pero en algunos casos est ausente (hemangioma: neoplasia compuesta por vasos sanguneos enmaraados). El crecimiento de los cnceres se acompaa de infiltracin, invasin y destruccin progresiva del tejido circundante. Los tumores malignos de lenta expansin pueden desarrollar una cpsula fibrosa que los limita aparentemente y que puede empujar las estructuras normales adyacentes a lo largo de un frente amplio. Despus del desarrollo de metstasis, la invasividad es la caracterstica ms fiable que diferencias los tumores malignos de benignos.Metstasis Metstasis: implantes tumorales sin continuidad con el tumor primario. La invasividad de los cnceres los permite penetrar en los vasos sanguneos y linfticos y las cavidades corporales, proporcionando la oportunidad para la diseminacin. Excepciones a metstasis de tumores malignos: gliomas (neoplasias malignas de clulas gliales del sistema nervioso central) y los carcinomas de clulas basales de la piel. Ambos son formas localmente invasivas de cncer, pero raramente metastatizan.Vas de diseminacin Puede producirse a travs de una de tres vas: Siembra directa de las cavidades o superficies corporales: puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetre en un campo abierto natural (ms frecuente cavidad peritoneal). Particularmente caracterstica de los carcinomas que se originan en los ovarios. En ocasiones, los carcinomas apendiculares secretores de moco llenan la cavidad peritoneal de una masa neoplsica gelatinosa que se conoce como seudomixoma peritoneal. Extensin linftica: es la va ms frecuente para la diseminacin inicial de los carcinomas y los sarcomas tambin pueden usar esa ruta. Los tumores no contienen linfticos funcionales, pero los vasos linfticos localizados en los mrgenes del tumor son aparentemente suficientes para la diseminacin linftica de las clulas tumorales. El patrn de afectacin del ganglio linftico sigue las rutas naturales del drenaje linftico. Ganglio linftico centinela: primer ganglio de un colector linftico regional que recibe el flujo linftico del tumor primario. Extensin hematgena: es tpica de los sarcomas pero tambin se observan en los carcinomas. Las arterias por sus paredes ms gruesas son menos penetrables que las venas. Con la invasin venosa, las clulas que porta la sangre siguen el flujo venoso que drena la localizacin de la neoplasia y las clulas tumorales a menudo terminan reposando en el primer lecho capilar que encuentran (el hgado y los pulmones, son los ms frecuentemente afectados).Epidemiologa La probabilidad de que un individuo desarrolle un cncer se expresa por las tasas nacionales de incidencia y mortalidad.Factores geogrficos y ambientales Se piensa que los factores ambientales son los que contribuyen ms significativamente en los cnceres espordicos ms frecuentes.Edad La mayora de los carcinomas aparecen en los ltimos aos de vida. La incidencia creciente con la edad puede explicarse por la acumulacin de mutaciones somticas asociadas a la aparicin de neoplasias malignas. La disminucin en la competencia inmunitaria tambin puede ser un factor. La leucemia aguda y las neoplasias primitivas del sistema nervioso central son responsables de aproximadamente un 60% de las muertes por cncer en la infancia. Las neoplasias frecuentes de la lactancia y la infancia incluyen los llamados tumores de clulas azules redondas y pequeas, como el neuroblastoma, el tumor de Wilms, el retinoblastoma, las leucemias agudas y los rabdomiosarcomas.Predisposicin gentica al cncer Para gran nmero de tipos de cnceres, incluyendo las formas ms frecuentes, existen no slo influencias ambientales, sino tambin predisposiciones hereditarias. Los genes que estn asociados de forma causal con cnceres que tienen un fuerte componente hereditario generalmente tambin estn implicados en las formas espordicas mucho ms frecuentes del mismo tumor. La predisposicin gentica del cncer puede dividirse en tres grupos: TABLA 7-4 PAG 275 Sndromes cancerosos hereditarios autosmicos dominantes: incluyen varios cnceres bien definidos en los que la herencia de un nico gen mutante autosmico dominante incremente en gran medida el riesgo de desarrollar un tumor. Generalmente es una mutacin puntual que se produce en un nico alelo de un gen supresor tumoral (el ejemplo ms comn: retinoblastoma). Existen varios rasgos que caracterizan los sndromes cancerosos hereditarios: los tumores tienden a originarse en localizaciones y tejidos especficos, aunque pueden afectar ms de una localizacin y se asocian con un fenotipo marcador especfico. Sndromes de reparacin defectiva del ADN: tienen un patrn de herencia generalmente autosmico recesivo, pero est incluido el CCNPH, una enfermedad autosmica dominante causada por inactivacin de un gen de reparacin de los errores de emparejamiento del ADN. EL CCNPH es el sndrome de predisposicin al cncer ms frecuente, incrementando la susceptibilidad al cncer de colon, intestino delgado, endometrio y ovario. Cnceres familiares: los rasgos caractersticos incluyen edad precoz de inicio, tumores que se originan en dos o ms familiares cercanos del caso ndice y, en ocasiones, tumores mltiples o bilaterales. Se han identificado dos genes de susceptibilidad al cncer de mama, denominados BRCA1 y BRCA2, igual que en los melanomas familiares, en los que se ha identificado una mutacin del gen supresor tumoral p 16 (este porcentaje de mutaciones es pequeo por lo que sugiere que en la predisposicin familiar estn implicados otros factores). Interacciones entre factores genticos y no genticos: es difcil separar la base hereditaria y adquirida de un tumor, porque estos factores a menudo interaccionan en forma cercana. Las variaciones hereditarias de enzimas que metabolizan los procarcingenos hasta sus formas cancergenas activas pueden influir en la susceptibilidad del cncer.Enfermedades predisponentes no hereditarias Inflamacin crnica y cncer: en el seno de una inflamacin crnica no resuelta la respuesta inmunitaria puede hacerse maladaptativa promoviendo la oncogenia. TABLA 7-5 PAG 277 Enfermedades precancerosas: ciertos trastornos no neoplsicos, como la gastritis atrfica crnica de la anemia perniciosa, la queratosis solar de la piel, la colitis ulcerosa crnica y la leucoplasia de la cavidad oral, vulva y pene, tienen una asociacin tan bien definida con el cncer que se han denominado enfermedades precancerosas. Base molecular del cncer En la base de la carcinogenia subyace un dao gentico no letal. Un tumor se forma por la expansin clonal de una nica clula precursora que ha sufrido dao gentico (los tumores son monoclonales). El mtodo ms frecuentemente utilizado para determinar la clonalidad tumoral implica el anlisis de los patrones de metilacin adyacentes al locus muy polimrfico del gen del receptor de andrgenos humano, AR. Las principales dianas del dao gentico son cuatro clases de genes reguladores normales: los protooncogenes, promotores del crecimiento, los genes que regulan la muerte celular (los genes supresores tumorales y los inhibidores del crecimiento) y los genes implicados en la reparacin del ADN. La carcinogenia es un proceso en mltiples pasos, tanto a nivel fenotpico como gentico, resultante de la acumulacin de mutaciones mltiples. La mayora de los tumores malignos son de origen monoclonal, pero en el momento que se hacen clnicamente evidentes sus clulas constituyentes son extremadamente heterogneas.Alteraciones esenciales para la transformacin maligna Genes relacionados con el cncer en el contexto de siete cambios fundamentales de la fisiologa celular que juntos determinan el fenotipo maligno. Los siete cambios claves son los siguientes:1) Autosuficiencia en las seales de crecimiento: los tumores tienen la capacidad de proliferar sin estmulos externos generalmente como consecuencia de la activacin de oncogenes. 2) Insensibilidad a las seales inhibitorias del crecimiento3) Evasin de la apoptosis: pueden ser resistentes a la muerte programada como consecuencia de la inactivacin de p53 o de la activacin de genes antiapoptticos.4) Potencial replicativo ilimitado5) Angiogenia mantenida6) Capacidad de invadir y metastatizar7) Defectos de la reparacin del ADNAutosuficiencia en las seales de crecimiento: oncogenes Oncogenes: genes que promueven el crecimiento celular autnomo en las clulas cancerosas. Se crean mediante mutaciones de protooncogenes y se caracterizan por promover el crecimiento celular en ausencia de seales promotoras del crecimiento. Sus oncoprotenas estn desprovistas de elementos reguladores internos importantes y su produccin en las clulas transformadas no depende de factores de crecimiento ni de otras seales externas. En condiciones fisiolgicas, la proliferacin celular puede determinarse fcilmente en los siguientes pasos: La unin de un factor de crecimiento especfico. Activacin transitoria y limitada del receptor de factores de crecimiento que, a su vez, activa varias protenas transductoras de la seal en la capa interna de la membrana plasmtica. Transmisin de la seal traducida a travs del citosol hasta el ncleo mediante mensajeros secundarios o por una cascada de molculas de transduccin de la seal. Induccin y activacin de factores reguladores nucleares que inician la transcripcin del ADN. Entrada y progresin de la clula al ciclo celular, dando lugar finalmente a la divisin celular. Protooncogenes, oncogenes y oncoprotenas: Las mutaciones convierten los protooncogenes en oncogenes celulares activos de forma constitutiva, que estn implicados en el desarrollo tumoral, porque las oncoprotenas que codifican dotan a la clula de autosuficiencia en el crecimiento. Factores de crecimiento: la mayor parte de los factores de crecimiento solubles formados por un tipo celular actan sobre una clula vecina para estimular la proliferacin (accin paracrina). Muchas clulas cancerosas adquieren la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que responden, generando un ciclo autocrino. Receptores de factor de crecimiento: una clase importante de receptores de factor de crecimiento son las protenas transmembrana con un dominio externo de unin al ligando y un dominio citoplasmtico para la tirosina cinasa. Las versiones oncgenas de estos receptores se asocian con la dimerizacin y la activacin constitutiva sin unin al factor de crecimiento (liberan seales mitgenas continuas a la clula, incluso en ausencia de factor de crecimiento). Los receptores de factor de crecimiento pueden activarse constitutivamente en los tumores mediante mltiples mecanismos diferentes, incluyendo mutaciones, redistribuciones gnicas y sobreexpresin. Ms del 90% de los tumores de estroma gastrointestinal tienen una mutacin activadora constitutiva en el receptor c-KIT o PDGF. Protenas transductoras de la seal: hay varios ejemplos de oncoprotenas que imitan la funcin de las protenas transductoras de seal citoplasmticas normales. El ejemplo mejor estudiado de una oncoprotena transductora de seal es la familia RAS de protenas que se unen a la guanosina trifosfato (GTP) (protenas G). Las GAP actan como freno que evitan la actividad RAS incontrolada. Alteraciones de la tirosina cinasa sin receptor: Igual que sucede con la tirosina cinasas ligadas a receptor, en algunos casos las mutaciones se deben a translocaciones o reordenamientos cromosmicos que dan lugar a genes de fusin que codifican tirosina cinasas activas de forma constitutiva. En otros casos, las tirosina cinasas no asociadas a receptor se activan mediante mutaciones puntuales que anulan la funcin de dominios reguladores negativos que normalmente mantienen la actividad enzimtica bajo control. Factores de transcripcin: la autonoma del crecimiento puede producirse como consecuencia de mutaciones que afectan a los genes que regulan la transcripcin. El oncogn MYC: est implicado en la carcinogenia mediante genes activadores que estn implicados en la proliferacin. Su sobreexpresin puede dirigir la activacin de ms orgenes de los necesarios para la divisin celular normal, o puentear puntos de control implicados en la replicacin, conduciendo a dao genmico y acumulacin de mutaciones. Ciclinas y cinasas dependientes de ciclina: las mutaciones que alteran la regulacin de la actividad de las Ciclinas y las CDK favorecen la proliferacin celular. Existen dos puntos de control principales del ciclo celular, uno en la transicin G1/S (p53, que induce el inhibidor del ciclo celular p21) y el otro en G2/M (mecanismos dependientes de p53 como independientes). La fase S es la fase de no retorno del ciclo celular.

Insensibilidad a la inhibicin del crecimiento y evasin de la senescencia: genes supresores tumorales

Los productos de los genes supresores tumorales aplican freno a la proliferacin celular RB primer gen supresor tumoral descubierto. Knudson propuso su ahora cannica hiptesis de la oncogenia en dos golpes. Se requiere dos mutaciones que afectan a ambos alelos de RB en el locus cromosmico 13q14 El retinoblastoma familiar se hereda como rasgo autosmico dominante El cncer se desarrolla cuando la clula se convierte en homocigota para el alelo mutante o, dicho de otra forma, cuando la clula pierde la heterocigosidad para el gen RB normal (un trastorno conocido como LOH, por la prdida de heterocigosidad). Si RB est ausente o su capacidad para regular los factores de transcripcin E2F est descarrilada, se liberan los frenos moleculares del ciclo celular y la clula se desplaza a travs del ciclo. p53 (guardin del genoma): poco ms del 50% de los tumores humanos contienen mutaciones de este gen. En la mayora de los casos, las mutaciones inactivadoras afectan ambos alelos p53 y son adquiridas en clulas somticas. Con menos frecuencia, algunos individuos heredan un alelo p53 mutante. Aproximadamente el 80% de las mutaciones puntuales de p53 presentes en canceres humanos se localiza en el dominio de unin al ADN de la protena. Algunas protenas transformadoras de virus pueden unirse a p53 y degradarlo. En algunos casos la va de p53 est bloqueada por una mutacin de otro gen que regula su funcin (sobreexpresin de MDM2 y MSMX). Con la prdida de funcin del p53, el dao del ADN queda sin reparar, las mutaciones de acumulan en las clulas en divisin y la clula camina a lo largo de un callejn sin salida que conduce a la transformacin maligna. Va de la APC/-catenina: Deben perderse ambas copias del gen APC para que se produzca el tumor La inactivacin del gen APC altera el complejo de destruccin, la -catenina sobrevive y se transloca al ncleo, donde puede activar la transcripcin cooperando con TCF. Otros genes que funcionan como supresores tumorales: INK4a/ARF La va TGF- PTEN NF1 VHL WT1 Patched (PTCH)Evasin de la apoptosis Las caspasas pueden ser inhibidas por unas protenas inhibidoras de la apoptosis (IAP) La funcin mejor establecida es la de BCL2 en la proteccin de las clulas tumorales de la apoptosis. Genes protectores contra la apoptosis BCL2/BCL-XL La maquinaria apopttica en el cncer puede frustrarse por mutaciones que afectan directamente a las protenas componentes, as como por la prdida de detectores de la integridad genmica, como p53.Potencial replicativo limitado: telomerasa En las clulas en las que los puntos de control estn inutilizados por mutaciones de genes de p53 o RB1, se activa la va de unin de extremos no homlogos como un esfuerzo desesperado para que la clula sobreviva y se da una catstrofe mittica caracterizada por una muerte celular masiva. Se sigue que para que los tumores crezcan indefinitivamente, la prdida de limitaciones del crecimiento no es suficiente. Las clulas tumorales tambin deben desarrollar formas de evitar tanto la senescencia celular como la catstrofe mittica. Pocos tumores utilizan otros mecanismos, denominados alargamiento alternativo de los telmeros, que probablemente dependen de recombinacin del ADN.Angiogenia Los tumores slidos no pueden crecer ms de 1 a 2 mm de dimetro a menos que estn vascularizados. Las clulas cancerosas pueden estimular la neoangiogenia (brotan nuevos vasos de capilares ya existentes) o vasculogenia (reclutan clulas de la mdula sea). La neovascularizacin tiene un efecto doble sobre el crecimiento tumoral: la perfusin cubre las necesidades de nutrientes y oxgeno, y las clulas endoteliales neoformadas estimulan el crecimiento de las clulas tumorales adyacentes mediante la secrecin de factores de crecimiento similares a la insulina, PDGF y factor estimulante de colonias de granulocitosis-macrfago. La Angiogenia es un correlato biolgico para la malignidad. Se produce cuando hay un desequilibrio entre los factores angiognicos y antiangiognicos. Potentes inhibidores de la angiogenia: angiostatina, endostatina, trombospondina-1 y vasculostatina La falta de oxgeno estimula la H1F1, que activa una diversidad de citosinas proangiognicas (VEGF y bFGF y va Notch).Invasin y metstasis: Para que las clulas tumorales se liberen de una masa primaria, entren en los vasos sanguneos o los linfticos y produzcan un crecimiento secundario en una localizacin distante, deben administrar una serie de pasos. (FIG 7-36 PAG 298) La cascada metastsica se dividir en dos fases: invasin de la matriz extracelular y diseminacin vascular, alojamiento de las clulas tumorales y colonizacin. Invasin de la matriz extracelular: Las clulas tumorales deben interaccionar con la MEC en varias fases de la cascada metastsica. Primero se debe romper la membrana basal subyacente, despus atravesar el tejido conjuntivo intersticial y finalmente acceso a la circulacin penetrando a la membrana basal. La invasin de la MEC inicia la cascada metastsica, tiene pasos: Cambios en las interacciones clula-clula del tumor Degradacin de la MEC Fijacin a nuevos componentes de la MEC Migracin de las clulas tumorales Diseminacin vascular y alojamiento de las clulas tumorales Las clulas tumorales son vulnerables a la destruccin por diversos mecanismos, incluyendo tensin mecnica de corte, apoptosis estimulada por la prdida de adhesin (anoikis) y defensas inmunitarias innatas y adaptativas. La formacin de agregados plaquetarios-tumorales puede intensificar la supervivencia y la capacidad de implantacin de las clulas tumorales. Las clulas tumorales tambin pueden unirse a factores de coagulacin y activarlos, formando mbolos. El lugar en que las clulas tumorales circulantes salen de los capilares para formar depsitos secundarios est relacionado, en parte, con la localizacin anatmica del tumor primario y la mayora de las metstasis aparecen en el primer lecho capilar disponible para el tumor. Gentica molecular del desarrollo de las metstasis El modelo de evolucin clonal sugiere que, a medida que las mutaciones se acumulan en las clulas cancerosas genticamente inestables y el tumor se hace heterogneo, un subgrupo de subclones celulares tumorales desarrolla la combinacin correcta de productos gnicos para completar todos los pasos implicados en las metstasis. Otra hiptesis alternativa sostiene que la metstasis es el resultado de mltiples anomalas que ocurren en muchas, quiz en la mayora, clulas de un tumor primario y quizs precozmente en el desarrollo del tumor. Estas anomalas dan como resultado la predisposicin general para las metstasis, a menudo llamadas la firma de la metstasis. Una tercera hiptesis sostiene que la variacin gentica de base y la variacin resultante en la expresin gnica, contribuyen a la generacin de metstasis en la poblacin humana. La cuarta hiptesis es un corolario de la hiptesis de la clula madre tumoral, que sugiere que si los tumores derivan de clulas madres tumorales raras, las metstasis requieren la diseminacin de las propias clulas madres tumorales. Entre los candidatos a oncogenes de metstasis estn SNAIL y TWIST, que codifican factores de transcripcin cuya funcin principal es promover un proceso llamado transicin epitelial a mesenquimatoso.Inestabilidad genmica: facilitador de la malignidad Los individuos nacidos con defectos hereditarios de las protenas de reparacin del ADN tiene un riesgo muy aumentado de desarrollar cncer. A los diferentes tipos de cnceres contribuyen los defectos en tres tipos de sistemas de reparacin del ADN: reparacin de errores de emparejamiento, reparacin de la escisin de nucletidos y reparacin de la recombinacin. Ejemplos: Sndrome de cncer de colon no polipsico hereditario (CCNPH) Xerodermia pigmentosa Trastornos con defectos de la reparacin del ADN por recombinacin homloga.Microambiente estromal y carcinogenia Los tumores comprenden una serie de mezcla compleja de clulas de numerosas estirpes, incluyendo las propias clulas tumorales, clulas inmunitarias innatas y adaptativas, fibroblastos, clulas endoteliales y otras. Los fibroblastos secretan la matriz que da lugar que da lugar a la respuesta desmoplsica de los tumores.Alteraciones metablicas: el efecto warburg (gluclisis aerobia) Es tan frecuente en tumores que algunos la llamaran el octavo marcador del cncer. La relacin causal entre la gluclisis aerobia y la progresin tumoral no es totalmente clara, ni la agresin inicial que conduce a estos cambios metablicos. Una hiptesis sugiere que el metabolismo alterado confiere una ventaja para el crecimiento en el microambiente tumoral hipxico. Los cambios metablicos que sufren las clulas tumorales incrementan su capacidad para sintetizar los bloques de construccin que necesitan para la divisin celular. Las clulas tumorales a menudo parecen ser capaces de crecer bajo condiciones ambientales marginales sin desencadenar autofagia, lo que sugiere que las vas que inducen a autofagia estn trastornadas. En algunos casos la autofagia puede ser una forma de mantener a clula latente, es por eso que se puede comportar como una amiga o como una enemiga dependiendo de cmo estn conectadas las vas de seal.Desregulacin del cncer genes asociados El dao gentico puede ser sutil o puede afectar segmentos de cromosomas lo suficientemente grandes para ser detectado en un cariotipo rutinario.

Cambios cromosmicos: se han sugerido que la aneuploida y la inestabilidad cromosmica pueden ser los fenmenos iniciadores del crecimiento tumoral. Translocaciones y delecionesAmplificacin genticaCambios epigenticos Cambios reversibles, hereditarios en la expresin gnica, que se producen sin mutacin.ARNmi y cncer Los ARNmi controlan el crecimiento celular, la diferenciacin y la supervivencia celular. Los ARNmi pueden participar en la transformacin neoplsica incrementando la expresin de oncogenes o bien reduciendo la expresin de genes supresores tumorales.Base molecular de la carcinogenia en mltiples pasos FIG 7-40 PAG 308Agentes carcingenos y sus interacciones celulares Pasos implicados en la carcinogenia qumica Iniciacin: resulta de la exposicin de las clulas a una dosis suficiente de un agente cancergeno. La iniciacin sola no es suficiente para la formacin del tumor. Es rpida e irreversible y tiene memoria. Los promotores pueden inducir tumores en clulas iniciadas, pero no son oncogenes por s mismos. Esto indica que, en contraste con los efectos de los iniciadores los cambios celular resultantes de la aplicacin de los promotores no afectan directamente al ADN, son reversibles. Las sustancias qumicas que pueden causar iniciacin de la carcinogenia pueden clasificarse en dos grupos: de accin directa y de accin indirecta. Agentes de accin directa: no requieren conversin metablica para hacerse cancergenos. (frmacos quimioterpicos: sustancias alquilantes) Agentes de accin indirecta: Requieren conversin metablica a un carcingeno final antes de hacerse activos. La potencia cancergena de una sustancia qumica est determinada no slo por la reactividad inherente de su derivado electroflico, sino tambin por el equilibrio entre la activacin metablica y las reacciones de inactivacin. La mayor parte de los carcingenos conocidos son metabolizados por las monooxigenasas dependientes de citocromo P-450. Dianas moleculares de los carcingenos qumicos El ADN es la diana principal para los carcingenos qumicos Iniciacin y promocin de la carcinogenia qumica Para que se produzca la iniciacin, las clulas alteradas por el carcingeno deben sufrir al menos un ciclo de proliferacin para que el cambio en el ADN se haga fijo. Los agentes que no causan mutacin, pero que, en cambio, estimulan la divisin de las clulas mutadas se conocen como promotores. Carcinogenia por radiacin Rayos ultravioleta: UVB responsable de la induccin de cnceres cutneos, la carcinogenicidad se atribuye a su formacin de dmeros de pirimidina en el ADN. (Xerodermia pigmentosa) Radiacin ionizante: Los cnceres ms comunes leucemia mieloide aguda y crnica.Carcinogenia microbiana Virus ARN oncogenes: Virus de leucemia de clulas T humano tipo 1 (HTLV-1) Virus ADN oncogenes: Virus del papiloma humano: su efecto potencial oncgeno puede relacionarse con dos productos de dos genes vricos E6 y E7. Virus de Epstein-Barr Virus de la hepatitis B y C Helicobacter pyloriDefensa del anfitrin contra los tumores: inmunidad tumoral Antgenos tumorales: la clasificacin moderna de los antgenos tumorales se basa en su estructura molecular y su origen. Principales clases de antgenos tumorales: Productos de genes mutados Sobreexpresin o expresin aberrante de protenas celulares Antgenos tumorales producidos por virus oncgenos Antgenos oncofetales Glucolpidos y glucoprotenas de superficie celular alterados Antgenos de diferenciacin especficos del tipo celular Mecanismos efectores tumorales: Linfocitos T citotxicos: papel protector contra neoplasias asociadas a virus Clulas NK: primera lnea de defensa contra clulas tumorales (no necesitan sensibilizacin previa) Macrfagos: citotoxicidad contra clulas tumorales in vitro Anticuerpos: no existe evidencia de los efectos protectores Vigilancia y evasin inmunitaria: El argumento ms potente para la existencia de vigilancia inmunitaria es el aumento de frecuencia de cnceres en anfitriones inmunodeprimidos. Las clulas tumorales deben desarrollar mecanismos para escapar o evadir el sistema inmunitario en anfitriones inmunocompetentes. Pueden ser operativos varios de estos mecanismos: Sobrecrecimiento selectivo de variantes antgeno-negativas Prdida o reduccin de la expresin de molculas CPH Falta de coestimulacin Inmunosupresin Enmascaramiento del antgeno Apoptosis de las clulas T citotxicasAspectos clnicos de la neoplasia Tanto los tumores malignos como benignos pueden causar problemas debido a: La localizacin y la compresin de las estructuras adyacentes Actividad funcional (sntesis de hormonas o desarrollo de sndromes paraneoplsicos) Hemorragias e infecciones cuando el tumor ulcera las superficies adyacentes Sntomas que derivan de rotura o infarto Caquexia o consuncin Efectos locales y hormonales Los tumores no endocrinos pueden elaborar hormonas o productos similares a hormonas y dar lugar a sndromes paraneoplsicos Caquexia cancerosa La caquexia no est causada por las demandas nutricionales del tumor En personas con cncer, el metabolismo basal est aumentado La caquexia probablemente deriva de la accin de factores solubles, como las citosinas Se sospecha el TNF producida por los macrfagos en respuesta a las clulas tumorales o por las propias clulas tumorales median la caquexia. Estos factores reducen la sntesis de protenas. Sndromes paraneoplsicos Complejos sintomticos en los individuos portadores de cncer que no pueden explicarse fcilmente por la extensin local o diseminacin a distancia del tumor o bien por la elaboracin de hormonas autctonas del tejido en el que se origina el tumor. Pueden presentar la manifestacin ms precoz de una neoplasia oculta En pacientes afectados, pueden suponer un problema clnico significativo e incluso resultar mortales. Pueden imitar una enfermedad metastsica y, por ello, confundir el tratamiento. Hipercalcemia sndrome paraneoplsico ms comn, hay una protena relacionada con la hormona paratiroidea (PTHRP) Endocrinopatas Sndromes paraneoplsicos neuromiopticos Acantosis nigricans Manifestaciones vasculares y hematolgicas Gradacin y estadificacin de los tumores La gradacin de un cncer se basa en el grado de diferenciacin de las clulas tumorales y, en algunos cnceres, en el nmero de mitosis o las caractersticas arquitecturales. La estadificacin de los cnceres se basa en el tamao de la lesin primaria, su amplitud de diseminacin a los ganglios linfticos regionales y la presencia o ausencia de metstasis sanguneas. Unin Americana de Estadificacin del Cncer: sistema TNM: T (tumor primario), N (node) afectacin de los ganglios linfticos regionales y M (metstasis). T0 = lesin in situ, T1-T4: tamao progresivo, N0: ausencia de afectacin ganglionar, N1 a N3 afectacin de un nmero y una variedad creciente de ganglios. M0: ausencia de metstasis a distancia, M1 o M2 presencia de metstasis.Diagnstico de laboratorio del cncer Mtodos histolgicos y citolgicos Puncin-aspiracin con aguja fina Triple toma cervical Inmunohistoqumica Clasificacin de los tumores malignos indiferenciados Determinacin del lugar de origen de los tumores metastsicos: Citometra de flujo Diagnstico molecular Diagnstico de neoplasias malignas PCR Inmunoglobulinas FISH Cariotipado espectral Pronstico de neoplasias malignas Deteccin de enfermedad residual mnima Diagnstico de la predisposicin hereditaria del cncer Perfiles moleculares de los tumores Tecnologa de micromatriz de ADN Protemica Marcadores tumorales PSA uno de los marcadores ms utilizados y ms exitosos en la prctica clnica.TABLA 7-12 PAG 327