Regreso al futuro con Benzodiacepinas?

I N F O R M A C I O N C I E N T I F I C A G A D O R

O P T O G E N T I C A

PUBLICACION TRASLACIONAL

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Regreso al futuro con Benzodiacepinas?

SIMPOSIO GADOR

Bienvenidos a esta entrevista virtual, Prof. Luis Mara Zieher, Presidente acadmico del Simposio; Dra. Andrea Mrquez Lpez Mato, Presidente Cientfica y Profesores: Jorge Medina y Julio Moizeszowicz disertantes de lujo acadmico.

El ttulo del Simposio Gador que compartieron es: Regreso al futuro con Benzodiacepinas?

Este sugestivo ttulo origina mi primera pregunta a la Presidente. Por qu el ttulo del Simposio? Suena desafiante! -Es sin duda desafiante porque es real. La respues-ta es muy simple. Todos hemos utilizado benzodia-cepinas desde hace muchos aos y conocemos su accin ansioltica, sedativa, anticonvulsivante y miorrelajante, entre otras. Tambin con el tiempo

conocimos que con el uso indiscriminado se podran producir efectos colaterales sobre la esfera cognitiva y el riesgo de habituacin. Y entonces seguimos usndolas sin aceptarlo y discutirlo en reuniones acadmicas. Ahora el pndulo ha vuelto a su centro. Concordamos con que forman parte indispensable del arsenal teraputico pero debemos usarlas con indicacio-nes precisas sabiendo su mecanismo de accin, sus indicaciones, su tiempo de uso, su retiro y las diferencias entre las diferentes molculas de la familia.

Vamos a empezar por el principio y creo que ste fue el tema del Prof. Jorge Medina. (Investigador Superior del Conicet, Prof. Titular de Fisiologa, Facultad de Medicina, UBA)

Dnde actan las benzodiacepinas? -En el sistema gabargico principalmente. Es un sistema mucho ms complejo de lo que se crea.

Es tan importante el sistema gabargico?-Claro que lo es, ya que representa del 80 al 90% del control inhibitorio que tienen los circuitos cerebrales. Por ello, el 30% de toda la poblacin de sinapsis de nuestro cerebro es gabargica y no slo se remite a la conexin neuronal sino que hay vas largas que liberan GABA.

Y para qu sirve un sistema inhibitorio?-En este caso, el sistema inhibitorio gabargico, controla funciones vitales, entre ellas se destaca la regulacin del estado de ansiedad.

Nos lo puede ejemplificar?-Por supuesto, les voy a contar algunos ejemplos; la amgdala controla bidireccionalmente varios de los procesos que tienen que ver con la ansiedad. Dentro de la amgdala hay inter-neuronas gabargicas que controlan la expresin del miedo y/o la ansiedad. Si hay una fuerte activacin de estas neuronas se impide la salida de la informacin, es decir que bajan los niveles de ansiedad; por el contrario si son inhibidas suben los niveles de actividad y se genera un fuerte estado ansioso, esto se conoce desde hace aproxima-

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damente cinco aos. Pero ms recientemente se sabe que la informacin que sale desde la amgdala termina en un ncleo poco conocido llamado ncleo del lecho de la estra terminalis, es el ncleo central junto con la amgdala para el control de la ansiedad.

Estamos hablando de una doble respues-ta?-La informacin de la amgdala llega por una va excitatoria al ncleo de la estra terminalis. Este tiene dos regiones, la estimulacin de una de ellas provoca ansiedad y la otra regin tiene una fuerte inervacin gabargica que llega a varias estructuras cerebrales provocando ansilisis.

Cmo se ha logrado conocer acerca de estos mecanismos? Cmo se investiga?-Mediante una nueva tcnica denominada optogen-tica. La misma consiste en introducir en neuronas, protenas que son sensibles a la luz y que pueden estimularse mediante un haz de luz lser. Esta tcnica permite que puedan estimularse desde afuera slo el grupo de neuronas que uno quiere. Lo importante para resaltar es que mediante este procedimiento se demostr que en este ncleo las transmisiones son gabargicas; hay una va que va desde el ncleo del lecho de la estra terminalis al ncleo parabraqueal, que controla la respiracin y hay una va gabargica que controla al hipotlamo lateral que determina el alejamiento o acercamiento a situaciones que uno cree que son riesgosas. Tambin hay conexiones a una estructura muy conocida que es la VTA o rea tegmento-ventral, que como se sabe es la estructura de origen de las neuronas dopaminrgicas que han

sido implicadas en muchos procesos, desde la esquizofrenia hasta la adiccin. Lo importante aqu es que estas vas son gabargicas y por lo tanto es importante tambin modularlas para obtener ansilisis.

En el tegmento ventral, qu vas confluyen, entonces?-Adems de lo dicho, la VTA recibe modulacin excitatoria del ncleo de la estra terminalis. Es decir que si se estimula la va glutamatrgi-ca que nace en el ncleo de la estra y que proyecta a la VTA se produ-ce ansiedad y si por el contrario se estimulan las neuronas GABA del ncleo de la estra terminalis hay cada en los niveles de ansiedad. Hay un estudio que permite ver cmo cada grupo de neuronas tiene una funcin opuesta bidireccional en este ncleo, entonces decimos que el circuito cerebral de la ansiedad tiene dos componentes: la amgdala y el ncleo de la estra terminalis, ambos pueden estimular o inhibir la ansiedad, y el sistema gabargico en ambos es fundamen-tal.

Algo ms dentro de las novedades que nos brinda la optogentica?- S; se ha podido demostrar que la VTA dopaminrgica, recibe un control inhibitorio de la habnula lateral; (sta se ha convertido en una estrella de la neurociencia en los ltimos das), que en forma inhibitoria regula la informacin dopaminrgica que llega al accum-bens y tambin la informacin a la corteza prefrontal medial. As, se ha demostrado que esta va habnula lateral-VTA-corteza prefrontal medial es la responsable de la aversin, es decir que participa en el mecanismo de sensaciones aversivas o desagradables que un indivi-duo experimenta a lo largo de la vida.

Y el famoso accumbens?- Por el contrario el ncleo accumbens en general es visto como un sistema de recompensa. Pero el ncleo accumbens recibe informacin del hipocampo, de la amgdala y recibe una inhibicin gabargica de la VTA, es decir que la VTA no slo produce dopamina sino que tambin libera GABA. De este modo, hay un circui-to inhibitorio sobre las neuronas que a su vez son gabargicas en el ncleo accumbens. La utilidad de estos conocimientos, es saber que cualquiera de estas estructuras interviene fuertemente en el estado de ansiedad. La conclusin es que tenemos un grupo de circuitos bsicamente lmbicos pero tambin lmbico-corticales que estn relacionadas con los estados de ansiedad o no ansiedad.

Volviendo al principio, dnde actan las benzodiacepinas? En algn receptor GABA?- Recordemos que el GABA acta a travs de tres tipos de receptores: GABA A, GABA B y GABA C. El receptor que est relacionado con las benzodiacepinas es uno solo, el tipo central o tambin llamado receptor GABA A. Tambin existe un receptor perifrico presente en algunos rganos y en la neurogla y que reconoce a ciertas benzodiacepinas y ese reconocimiento ha sido relacionado con la sntesis de esteroides en el sistema nervioso. Para dar un ejemplo, se ha visto que en el momento del parto hay un aumento de los esteroides a nivel cerebral, lo que explicara el famoso fenmeno del maternity blue del posparto.

O sea que hay compuestos endgenos con afinidad por el receptor?- Ciertamente. Dentro de los compuestos endgenos, los neuroesteroides modulan al receptor GABA A; los endocanabinoides tambin reconocen al mismo receptor. Tambin, algunos fluidos cerebrales, la leche materna y el alimento poseen ciertas cantidades de benzodiacepinas naturales, es decir que se trata de molculas muy parecidas a las que se producen en la industria y muchas de ellas han demostrado su accin antes de la sntesis de benzodiacepinas exgenas.

Y en forma exgena, adems de las benzodiacepinas, hay otras?- Dentro de los compuestos exgenos que actan a nivel del receptor GABA A se encuentran no slo las benzodiacepinas; sino tambin los barbitricos, otras sustancias hipnticas e incluso algunos anestsicos. Hoy en da se duda sobre la posible accin del etanol sobre el receptor GABA A.

Resumimos entonces cmo es el receptor GABA A y sus ligandos?-En trminos generales este receptor es un ionforo, se trata de una protena que unida al neurotransmisor abre o cierra un canal que permite el ingreso de cloro, por lo tanto el interior celular se hiperpolariza, se negativiza. El sitio de accin del GABA est entre dos subunidades: alfa y beta. En cambio las benzodiacepi-nas tienen el sitio de accin entre alfa y gamma, y tienen el rol de modular la accin gabargica. Concre-tamente, si hay benzodiacepina sin GABA, sta no ejerce accin alguna.

Las BDZ son, entonces moduladores positivos?- Sin duda. GABA en ausencia de benzodiacepina tiene un efecto sinptico-medio. En presencia de benzodiacepinas ese efecto sinptico es mayor.

Y adems hay moduladores negativos?- S. Existen moduladores negativos y a stos se los llama agonistas inver-sos. Lo cual significa que, en presencia de GABA inhiben o disminuyen la respuesta gabargica. Entonces podemos decir que existe un sistema que se ocupa de ingresar cloro a la clula, ese es el sistema gabargico y exgena-mente puede mejorarse o empeorarse la transmisin gabargica. Para resumir, si se mejora, se acta sobre los circuitos involucrados en la ansie-dad.

Aunque seamos reiterativos, dnde est el receptor GABA A y dnde actan las benzodiacepinas?El receptor GABA A est inserto dentro de la membra-na celular. Tiene cada subunidad con cuatro dominios de transmembrana. Las benzodiacepinas actan en la superficie del receptor ayudando a que ingrese ms cloro. Sabemos que hay una gran cantidad de receptores para GABA, hay varias subunidades alfa, hay varias subunidades gamma y varias subunidades beta. Por esto, la posibilidad combinatoria puede ser muy grande. Sin embargo, el alfa 1 es el ms relacio-nado con la sedacin y con los efectos anticonvulsi-vantes, tiene una alta concentracin en cerebro; por el contrario el alfa 2 est relacionado con la cada en los niveles de ansiedad, y tiene que ver con la anti-hiper algesia, tiene efecto antidepresivo y miorrelajante. Los dems son menos frecuentes, el alfa 5 est en el bulbo olfatorio y en el hipocampo y se plantea que cumplan alguna funcin en la cognicin. Si ponemos como ejemplo a una clula piramidal de la corteza cerebral veremos que hay varias inter-neuronas que liberan GABA y tambin algunas de ellas liberan ppti-dos como por ejemplo CCK. El sistema gabargico tipo A se encuentra en muchas regiones cerebrales y cumple de esta manera funciones diversas.

En lo que nos atae, la modulacin gabargica es clave en la ansiedad?Esta modulacin gabargica de la ansiedad es clave y nadie lo discute; pero ms an, como ya dijimos, los estudios de optogentica han demostrado nuevos avances en los circuitos de ansiedad, depre-sin y adiccin. Destaquemos que la accin ansiol-tica de las benzodiacepinas acta mucho ms sobre subunidades alfa 2 mientras que los efectos sedati-vos son propios de las subunidades alfa 1.

Gracias Prof. Medina. Es notable su capacidad de hacer fcil lo difcil.

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Pasamos al segundo entrevistado. Nada menos que el Prof. Luis M. Zieher. (Ex Profesor Regular Titular de Farmacologa. Facultad de Medicina, UBA; Director y Profesor estable de la Maestra de Psiconeurofarmacologa de la Universidad Favaloro; Director del Curso Superior Universitario para la Formacin de Mdicos Especialistas en Farmacologa, Facultad de Medicina, UBA) El profesor de profesores.

Y si pasamos de las novedades de la trasmisin gabargica a otras patologas clnicas? -Como no. Las neuronas gabargicas regulan dentro y fuera de la corteza a las clulas piramidales. Son las llamadas verdaderos marcapasos del cerebro, porque sin ellas, la excitacin glutamatrgica sera como una corriente explosiva que quema todo; entonces hay que frenar esa corriente. Este freno ocurre a distintas frecuencias de alto ritmo, como las frecuencias de tipo gama; o puede haber freno en otro tipo de descargas como las descargas en salvas como sucede con las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral (VTA) sobre el ncleo accumbens.

Estos fenmenos dispares, dependen del tipo de neurona gabargi-ca? - Aclaremos. En la corteza cerebral hay 6 tipos de neuronas gabargicas que nacen y mueren en la corteza y regulan el funcionamiento de las clulas piramidales. Las 3 ms importantes son las neuronas que expresan parvalbmina, que es un regulador del calcio; reciben feedback que proviene de las clulas piramidales. La neurona parvalbmina positiva tiene proyecciones gabargicas sobre el segmento final de las dendritas, sobre el soma y sobre el segmento inicial del axn.

Nos puede hablar de las neuronas parvalbmina positiva y la esquizo-frenia? -Dijimos que estas neuronas gabargicas son las responsables de frenar la actividad de alta frecuencia en la cual operan las clulas piramidales y permitir que lleguen a una frecuencia menor. Sin embargo, estas neuronas parvalbmina positivas estn deficientes en la esquizofrenia, porque el receptor NMDA est disfuncional. Por esto, no se efecta la inhibicin correcta en el segmento inicial del axn lo que provoca que se altere la frecuen-cia y la working memory. Por ello, los receptores NMDA (secundariamente a que hay poco GABA en la esquizofrenia) estn up regulados en su subunidad alfa 2. Este es el blanco para tratar de modular la accin gabargica en la esquizofrenia.

Y de las neuronas gabargicas relaciona-das a somatostatina descubiertas reciente-mente, qu nos puede decir?- Son otro tipo de inter-neuronas gabargicas. Son las SOM que expresan somatostatina y actan regulando la entrada de la neurona piramidal, ms propiamente en la zona dendrtica donde se inicia el spike, es decir donde se inicia el potencial de accin, son gabargicas y relacionadas a somatostatina.

Hay algn otro grupo?-S. Un tercer grupo importante de inter-neuronas gabargicas, expresan el receptor 5-HT3A que intervie-nen en la regulacin top-down, de arriba hacia abajo, tienden a inhibir la parvalbmina y la somatostatina. Es decir, hay una regulacin serotoninrgica de la inerva-cin gabargica por las inter-neuronas de la corteza cerebral.

Entonces, la respuesta se relaciona con la cantidad y la co-accin de diferentes neurotrasmisores?-Aclaro esto. Aqu vemos el esquema de las dendritas y su accin segn los diferentes neurotransmisores. Cuando una dendrita recibe glutamato tiene un poten-cial de accin alto. Si recibe glutamato y GABA el potencial disminuye. Cuando dos neuronas coinciden sobre una espina dendrtica, una excitatoria y una inhibitoria, tienen una manera extraordinaria de cambiarse, por ejemplo una terminal gabargica puede cambiar en milisegundos y actuar en otra terminal, si la cabeza de la dendrita se hace ms grande tiende a generar ms potenciales porque la zona estrecha de la espina dendrtica es de alta resistencia elctrica.

Otra vez podemos relacionar esta disfun-cin neurofisiolgica con una enferme-dad?-Veamos. Hay ciertas enfermedades por ejemplo, el autismo y los TGD (Trastornos Generales del Desarro-llo), en las cuales se ven neuronas con espinas dendrticas pero sin cabeza, se las llama neuronas inmaduras que son incapaces de generar la actividad que tiene una espina dendrtica normal. Recordemos que cuando la espina dendrtica se activa, el glutama-to aumenta la concentracin de calcio en grandes cantidades, se activa la calmodulin-quinasa IIA y eso lleva a la formacin de LTP, potenciacin a largo plazo (LTP: Long-Term Potentiation), una intensificacin duradera en la transmisin de seales entre dos neuronas, y al alargamiento de la espina que se hace ms voluminosa; en cambio, cuando se libera gluta-mato y GABA aumenta menos la concentracin de calcio, se activa menos la calmodulin-quinasa IIA, se forma calcineurina, se achica la espina dendrtica y se activa el LTD, la depresin duradera (LTD: Long-Term Depression) que es de considerar tambin otra forma de expresin de plasticidad sinptica. Es decir que la inhibicin de las espinas dendrticas mediadas por GABA y la excitacin por glutamato por medio del calcio regulan la plasticidad sinptica (LTP y LTD) en la habnula lateral, de la cual nos hablaba Medina. Los terminales pre-sinpticos liberan juntos GABA y glutamato como co-transmisores que influen-cian la conducta en animales y son modulados por antidepresivos.

Muchas Gracias Profesor! Siempre nos deslumbra con sus actualizaciones.

Pasemos a la clnica para darle utilidad a lo que aprendimos. Creo que eso es el fundamento de la disertacin del Prof. Moizes-zowicz. (Ex Profesor Adjunto de Salud Mental, UBA; Autor de los Primeros Libros de Psicofarmacologa Prctica en la Argentina: Psicofarmacologa Psicodinmi-ca I, II, III y IV"; Psicofrmacos en Geriatra; Psicofarmacologa y Territorio Freudiano; Actualizaciones en Psicofarmacologa Psicodinmica IV; www.juliomoizeszowicz.com.ar)

Desde hace cunto se utilizan las benzodiacepinas? Las benzodiacepinas (BZ) se utilizan en Medicina desde 1960 cuando se comercializ el clordiazepxido (primera de las numerosas benzodiacepinas sintetizadas por Leo Sternbach, 1908-2005).

Siempre se afirm que las BZ son de utilidad para los snto-mas de la neurosis, sigue vigente esta aseveracin, despus de ms de 50 aos de su uso?Las benzodiacepinas se utilizan para tratamiento de la angustia y la ansiedad. Ambas son sntomas de las neurosis, definidas por Cullen en 1769 como aquellos trastornos sensoriales y motores causados por enfermedades del sistema nervioso. En 1889, Charcot llam Gran Neurosis a la Histeria, a la que defini como que en ciertas regiones cerebrales son sede de una actividad anormal y, determinados circuitos parecen encontrarse transitoriamente bloqueados por una especie de parlisis funcional.

Cul es la relacin entre la neurosis y la angustia o la ansiedad?Fue un discpulo de Charcot, Sigmund Freud (1895), quin acu los trminos (anxiety, angst, angoisse) para sealar que es la sensacin producida por la acumulacin de un estmulo endgeno diverso como excitacin no representada y seal en el circuito psquico que discrimina el peligro y favore-ce el uso de medidas apropiadas. La angustia es el principal sntoma de la neurosis, deriva del latn, que significa estrechez y pas al idioma alemn como Angst, que tiende a denotar estre-chez de garganta u opresin visceral. En ingls se utiliza el trmino anxiety, que denota un desasosiego psquico como estado de temor o amenaza respecto del cual no es posible precisar el objeto que lo provoca o con miedo dirigido a un objeto o causa que lo provoca, y con susto, que es el efecto producido por un peligro que no se conoca, y que por lo tanto encuentra al sujeto sin preparacin. El DSM-5 define la ansiedad como aprensiones y preocupaciones psquicas excesivas (anticipacin aprensiva) con dificultad para controlar la preocu-pacin. Puede estar acompaada de inquietud o sensacin de estar atrapa-do, fatiga, dificultad para concentrarse, irritabilidad, tensin muscular, alteraciones del sueo, etc.

Son sntomas siempre internos, produc-tos de nuestra mente o consecuencia de trastornos somticos?El DSM-5 agrupa los trastornos de ansiedad de acuer-do a los sntomas. Los mismos pueden ser producto de los pensamientos o de los estmulos somticos que se procesan a travs del aparato mental. Pnico (300.01) Ansiedad Generalizada (300.02) Ansiedad Social (300.23) Agorafobia (300.22) Trastornos de Sntomas Somticos (300.82); Trastornos de Ansiedad por Enfermedad (300.7); Trastornos de Conversin (300.11)

La angustia es por la preocupacin de futuros acontecimientos?Ese temor al futuro produce, por ejemplo, al hombre de accin que tiene excesiva ambicin, agresividad, impaciencia por lograr sus objetivos, con historia de enfermedades psicosomticas e impacto en la salud cardiovascular, llamadas Personalidad de tipo A; o aquellos/as con deseos de buscar nuevas sensaciones que conducen a conductas desinhibidas con riesgos innecesarios (ej. saltos al vaco, Sensation Seeking Behavior) o querer encontrar la bsqueda de emocio-nes sin riesgos para s o terceros (ej. compulsin al juego, Emotion Seeking Behavior).Las respuesta frente a los sntomas de angustia fueron y siguen siendo estudiadas por diferentes lneas de investigacin: 1) respuesta glucorticoidea (estrs, por Hans Selye); 2) cargas alostticas, que incluye al sndrome metablico, hipertensin arterial, etc. (esta-bilidad a travs del cambio, por Bruce McEwen) y los cambios adaptativos para retornar al nivel de vida anterior (resiliencia y memoria gentica, por Eric Kandel). El sistema lmbico, analiza a travs de diferentes estructuras cerebrales los estmulos externos o internos que se reciben. La Amgdala se caracteriza por responder a estmulos positivos y negativos y a las caras temerosas y el Ncleo Accumbens reacciona frente a la respuesta a las recompensas, como el dinero y las caras felices. Ambas transmiten ese

procesamiento a la corteza prefrontal para el anlisis de cada situacin en particular (a travs de la neuro-transmisin glutamatrgica excitatoria o inhibitoria serotoninrgica o gabargica).

Estos cambios de los trastornos de ansie-dad son observables con los nuevos mto-dos de estudio?En la actualidad, a travs de la Resonancia Magntica Nuclear Funcional (RMNf) es posible observar las reacciones emocionales a travs del comportamiento de ondas cerebrales en cada regin cerebral analizan-do sus frecuencias, amplitudes y fases. Cada regin cerebral responde con un patrn de ondas, para que otros lbulos cerebrales las integren generando otra secuencia de ondas. Luego de sincronizarse en otras reas cerebrales generan ondas diferentes que no son simplemente la sumatoria del anlisis de cada regin. As por ejemplo si se muestran a los pacientes diferen-tes expresiones faciales que denoten la neutralidad, la alegra o el temor y se exhiben a las mismas durante la realizacin de la RMNf a individuos que tienen antece-dentes familiares de depresin y se los compara con los que no presentan antecedentes depresivos la amgdala y el ncleo accumbens se activan slo en los que tiene antecedentes familiares de depresin. Ello confirma que el procesamiento a travs del aparato lmbico es de alguna forma inconsciente (automti-co?), para luego enviar la informacin a la corteza prefrontal que determinar la accin a desarrollar.

Estas imgenes pueden predecir la accin de los frmacos?Los estudios de investigacin han demostrado que cuando se activa la corteza cingulada existe una predisposicin favorable de obtener una buena respuesta a los psicofrmacos y la activacin de la amgdala y el cuerpo estriado pueden evidenciar una mala respuesta psicofarmacolgica. Sin embargo, es todava difcil tener un correlato para la clnica diaria.

Existe alguna evidencia actual del antiguo dicho te pods morir de un susto?Hasta hace poco tiempo atrs morirse de miedo era slo un dicho popular. En la actualidad se ha podido demostrar un sndrome de miocardiopata aquintica por emocin aguda (Takotsubo cardiomyopathy). Es una miocar-diopata por estrs, llamada tambin corazn roto. Se debe a una hipoquine-sia miocrdica que tiene similares caractersticas al del infarto. El 85% de los 19 pacientes estudiados present sntomas con carga alosttica, sin antece-dentes coronarios, pero el 50% de ellos, tenan, entre 1 y 12 hs. previas, un estrs por la prdida de un ser querido. Entonces hoy una noticia puede hacer morir de miedo.

Se alteran los neurotransmisores en pacientes panicosos?S, se ha podido demostrar que adems de alterarse los neurotransmisores cerebrales, existe en pacientes con pnico un aumento de adrenalina y noradrenalina miocrdica, lo cual justifican los sntomas de dolor coronario y esofgico y las sensaciones de opresin retroesternal.

Qu diferencias tienen las benzodiacepi-nas con los dems tranquilizantes?Las acciones de las BZ se producen por aumento del GABA que provocan efectos sedantes, ansiolticos, anticonvulsivos, miorrelajantes, hipnforos, amnsi-cos y desinhibidoras de conductas estresantes y acciones anti-agresivas. Cuando se compara las BZ con fenobarbital, se observa que las BZ, ya en peque-as dosis, se consiguen efectos anticonvulsivos y con bajos efectos txicos.

Es buena la combinacin de benzodiace-pinas y antidepresivos en los trastornos de ansiedad?Esta combinacin es muy frecuente. A travs del tiempo se comprob que la combinacin de antidepre-sivos IRSS IRSS-NA con benzodiacepinas dismi-nuan los efectos adversos de los antidepresivos, los abandonos del tratamiento y se obtena una notoria mejora, es decir en realidad las BZ funcionan como potenciadores de los antidepresivos. Esta combina-cin contina vigente en la actualidad an para los trastornos de ansiedad social resistente como lo

comprob un reciente estudio que abarc a 400 pacientes que evidenci que la combinacin era de mayor eficacia en los pacientes que no respondan a la sertralina o venlafaxina en forma individual.Los meta-anlisis demuestran que la terapia cognitivo conductual es un tratamiento ptimo para la reduccin de la ansiedad combinados con psicofrmacos. El alprazolam y el clonazepam son las benzodiacepinas ms usadas en los ltimos 50 aos.

Nos deja claro la indicacin, pero con la literatura sobre deterioro cognitivo, debe-ramos hacer un estudio especfico a los pacientes antes de administrarles benzo-diacepinas?No siempre es necesario, los ltimos estudios realiza-dos con pacientes en los que se administr BZ y se los sigui durante 10 aos con estudios neucognitivos, revelan pocas alteraciones sobre la memoria. De ser necesario en pacientes que muestren alteraciones de la memoria reciente con depresin y/o ansiedad podra estar indicado realizar un test neurocognitivo y de funciones corticales con o sin estudio de neuroimge-nes (ejemplo, la tomografa por emisin de fotn nico o SPECT), para evaluar si la administracin posterior de BZ tiene incidencia en ese paciente en particular.

Nos resume su opinin sobre la asocia-cin antidepresivos y benzodiacepinas?La asociacin de ambos es de uso habitual y a travs de los aos ha demostrado que las BZ son ansiolticos eficaces solos o combinados con antidepresivos; tienen un alto margen de seguridad; son bien conoci-das con una gran cantidad de datos clnicos y toxicol-gicos sin tener a largo plazo efectos negativos; en los casos del tratamiento a largo plazo la revisin peridi-ca del paciente es recomendable.

Se asocia a los trastornos de ansiedad con patologas leves y de buen pronstico, coincide?No es as. Los trastornos de ansiedad son crnicos con una baja tasa de recuperacin, altas probabilida-des de recurrencia; implicando las comorbilidades un incremento de su recurrencia. Por eso la ansiedad,

siempre debe ser tratada. Si bien la depresin mayor es la entidad psiquitrica que tiene ms recurrencia, le siguen muy de cerca el pnico con agorafobia y la ansiedad social.

Entonces las benzodiacepinas deben usarse en los trastornos de ansiedad?Obvio que s, las benzodiacepinas son tiles para tratar los trastornos de ansiedad. El uso combinado previene la aparicin de los efectos ansiognicos de los antide-presivos (fundamentalmente de los IRSS/IRSS-NA) y el tratamiento a largo plazo no implica adiccin, ya que no es necesario el aumento de las dosis para continuar con los efectos teraputicos alcanzados.

Alguna recomendacin?S, claro, como en todos los tratamientos; en adultos mayores se debe vigilar el consumo de alcohol y los niveles cognitivos, dado el efecto potenciador amnsi-co de las benzodiacepinas en especial con las de accin corta y con mayor frecuencia en el sexo femeni-no.

Gracias Dr. Moizeszowicz. Nos aclar perfecta-mente la indicacin y el uso de las benzodiace-pinas.

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Nos queda diferenciar el uso de algunas de ellas. Para esto tenemos la opinin de la Dra. Andrea Lpez Mato.(Prof. de Psiconeuroinmunoendocrinologa de UBA y Barcel y Directora del Instituto de Psiquiatra Biolgi-ca Integral -ipbi-)

Por qu este ttulo, otra vez provocativo?: Tan iguales tan distintas: diferencias y similitudes entre clonazepam y alprazolam. -Porque diferenciaremos algunos usos de ambas molculas. De acuerdo a su unin receptorial, ya explicada detenidamente por el Prof. Medina, en el receptor GABA A tipo 1, actan todas las molculas que tienen ms sedacin (en este caso el clonazepam) y en el tipo 2 las que se destacan por lograr ansilisis (acta aqu alprazolam a altas dosis y el clonazepam a bajas dosis).

Difieren tambin en la farmacocintica?- En cuanto a la vida media, el alprazolam es de vida media corta y el clonazepam de vida media larga. Respecto de la dosis, la dosis equivalente obviamente es la mitad de clonazepam que para alprazolam. En cuanto al pico de accin es muy similar para las dos drogas.

Pero a usted que le gusta la epistemologa y la filosofa mdica, evolutivamente qu es la ansiedad?-El Profesor Miguel Mrquez dice que ante la amenaza uno responde con miedo, pero que previamente, ante el alerta presentamos una reaccin de estrs. Explica que aparece ansiedad slo cuando hay conflicto, cuando hay que tomar decisiones. Decisiones tales como: me quedo o me voy. Por eso la ansiedad es propia del humano, no existe en el resto de los anima-les.

Y filosficamente qu es la ansiedad?-Es la actitud impensada ante la ambivalencia que nos produce el mundo lquido descripto en la actualidad por Zigmunt Bauman, o la inhibicin de la accin descripta hace bastante ms tiempo por Henri Laborit.

Parece interesante pero se nos complic. Nos explica algo ms? -El mundo lquido es un libro de Z. Bauman donde destaca la instantaneidad del mundo actual, lo efmero de las relaciones, de las decisiones, de los afectos. Esta instantaneidad genera ansiedad porque ninguna decisin parece permanente. Es el conflicto del cual nos hablaba Mrquez.

Y Henri Laborit, que mencion?-l dice claramente que la incapacidad de elegir entre la atraccin y la repulsin; entre la esperanza y el temor desemboca en la imposibilidad de actuar. Esto quiere decir que cuando hay conflicto nos inhibimos y eso sucede porque hay 3 modos endgenos de reaccionar: el epilptico, el histrico y el catatnico.

Nos da un ejemplo?-Como no. Laborit dice que cuando hay violencia en los nios y en los animales, hay tempestad de movimientos y aleteo. El objetivo ances-tral de esta actitud es que si hay berrinche en el nio, la madre deja de gritarle. Pero si el chico tiene un berrinche permanente, esa violencia aumenta en un intercambio de ida y vuelta. Si se llega a la depresin, pasado este momento ambivalente de ansiedad, no hay ms tempestad de movimientos, sino lo que Laborit llama inhibicin de la accin, es decir parlisis de toda actividad. De la ansiedad a la depresin. Esto equivale a lo que los conductivistas llaman indefen-sin. Cuando ya no se puede ni luchar ni huir, se paraliza el individuo. Volviendo a Laborit, l lo llama evitacin pasiva.

Sera el nico modo de defendernos?-A tal efecto Laborit dice que ante la agresividad hay un modo de defenderse depredador, un modo defensivo, y un modo competitivo. El modo depredador, en los humanos, es la agresividad de angustia o irritabilidad, es la resultante de la imposibilidad de huir o de luchar y las consecuencias son por ejemplo, la sumisin al dominante del sndrome de Estocolmo, la depresin y las alteraciones psicosomti-cas del trastorno de ansiedad.

Hay vulnerabilidad a desarrollar este tipo de conduc-tas?-Hace mucho se sabe que para que haya un fenotipo vulnerable, en este caso a la ansiedad, hay una predisposicin gentica que tiene que ser gatillada por eventos adversos tempranos (lo que Freud llamaba vivencias infantiles traumticas reales o fantaseadas).

Entonces no todo es gentico en la ansiedad?-No. Ni en la ansiedad ni en ninguna patologa psiquitrica. Sabemos que respondemos a la amenaza a veces genticamente y a veces culturalmente; estamos muy influenciados por la epigentica y el medio ambiente.

Volviendo al tema del simposio. Qu tiene que ver la inhibicin de la accin con las benzodiacepinas?-Las benzodiacepinas inhiben esta inhibicin. Zieher dice que cuando la respuesta adaptativa es insuficiente para alcanzar la homeostasis o resulta excesiva, los eventos que deberan llevar al estado normal se estabilizan en cambios plsticos desfavorables o mal adaptativos que conforman los diversos estados de sobrecarga alosttica. Es decir, el distrs y sus manifestaciones en el sistema nervioso central: ansie-dad y depresin, en el sistema inmune y endocrino y en el aparato cardiovascular que conforman los super-sistemas y sus componen-tes estructurales y funcionales.

Qu es la carga alosttica? -La carga alosttica es lo que queda del accionar excesivo de tratar de mantener la homeostasis.

Escuchamos del proyecto GEMA; mide los marcadores de carga alosttica y su respuesta a la administracin de alprazo-lam?-S ciertamente, el proyecto GEMA, es dirigido por el Prof. Carlos Soria. En el estudio se ha demostrado que el alprazolam disminuye a los 7 das los valores de MOPEG, y luego el cortisol. Estn en fase de observar si adems bajan los niveles de fibringeno, de hemo- globina y de testosterona. Ms all de la ansilisis, sera demostrar el logro de ansiolepsis como preventi-va de carga alosttica que podra llevar entre otras alteraciones al sndrome metablico.

En qu se basara esta accin?-Soria dice que estas molculas podran comportarse como modulares epigenticos. Por esto, introdujo el concepto de ansiolepsis, atribuido adicionalmente a la accin ansioltica del alprazolam, observando que en 7 das o ms (cuando acta en el CRH) disminuye el cortisol y la noradrenalina modificando el MOPEG. Por eso, siguindolo, digo que las benzodiacepinas son las ideales para modular la carga alosttica.

Muy interesante la hiptesis pero sera igual con clonazepam?-Probablemente. Quiero contar un ejemplo de equiva-lencia parcial de ambas benzodiacepinas. Se realiz un trabajo en 48 pacientes que tomaban alprazolam y estaban descontentos y los cambiaron a clonazepam. El resultado fue que el 82% refiri sentirse mejor con clonazepam. Influira probablemente la facilidad de una sola dosis diaria y la falta de ansiedad entre dosis que referan algunos pacientes con alprazolam. Este fenmeno es debido a la diferente vida media de ambas. Del total, 5 pacientes se sintieron igual con ambos frmacos y slo 2 pacientes dijeron que volve-ran a tomar alprazolam.

Volvamos a las diferencias entonces. Hay alguna en su funcin?- El clonazepam afecta menos al sistema inmune y vascular que el alprazolam, y la literatura avala mejor la respuesta al estrs con clonazepam.

Hay respuestas diferenciales en los pacientes?-Obvio que s. Cada frmaco, an dentro del mismo grupo qumico y teraputico tiene su indicacin especfica. Cada paciente tiene una respuesta singular no siempre condicionada por la farmacocintica. Cada paciente responde mejor a una droga que a otra, incluyendo en indicaciones no siempre avaladas por los entes regulatorios, pero utilizadas por consensos de expertos.

Estara avalando el uso off label de alguno de estos frmacos?No me sorprende su pregunta porque lo hacemos muchas veces. Cuando clonazepam tena indicacin como antiepilptico, muchos lo usaban como antirre-currencial y como ansioltico en bajas dosis.

Esto parece temerario. Es una opinin personal?No. Uno de los farmaclogos actuales ms importante, el Prof. Stephen Stahl dice que se pueden usar drogas off label siempre y cuando el profesional considere

que su uso es efectivo y est adecuadamente documentado. l mismo, criticando que la Medicina basada en la Evidencia puede estar contaminada por los por qu, los cundo y los cules de la necesidad de publicar de la industria farmacutica y de las universidades, dice que el tratamiento off label es medi-cina personalizada.

Alguna otra observacin personal?Sin evidencia clnica publicada, y slo desde mi observacin clnica emprica puedo decir (a riesgo de parecer una induccin parafrnica) que el alprazolam es endodrmico y el clonazepam es ectodrmico, porque cuando un paciente tiene muchas quejas somticas gastrointestinales, cardiovasculares y de somatizaciones gnito-urinarias va a estar mejor con alprazolam y en cambio cuando hay epilepsia, inquietud psicomotora y sndrome de piernas inquietas mejora con la administracin de clonazepam. Repito que, para m el alprazolam es endodrmico y el clonazepam es ectodrmico.

Como presidente, tiene una conclusin final?S. Estoy muy satisfecha con el transcurrir de la mesa. Hemos partido de la ciencia bsica de las geniales manos de los profesores Medina y Zieher y pasado por elucubraciones filosficas y evolutivas de mi mano con aplica-ciones clnicas y diferenciales tanto de quien les habla como del trascen-dente pionero Prof. Moizeszowicz.Todos usamos benzodiacepinas. Todos debemos hacer un uso racional pero no por ello restrictivo de las mismas.

Fue un honor para m presidir esta mesa. Buenos ingredientes y excelentes comensales.

Bauman Z. El amor lquido. Fondo de cultura. 2003Herman J, Rosenbaum J. Cambio de Alprazolam a Clonazepam en el Tratamiento del Trastorno de Angustia. Journal of Clinical Psychopharmacology 7, 1987.Laborit H. La agresin desviada. Ed Pennsula. 1975.Marquez M. La ansiedad y sus trastornos: ms all de la psicobiologa. En: Lopez Mato A. Psiconeuroinmunoendocrinologa II. Ed Polemos. 2004.Stahl S.M. Off-label prescribing: best practice or malpractice?. CNS Spectrum 2013; 18 (1): 1-4. Soria C, Remedi C, Nuez D, Roldan N. El proyecto GEMA. En: Mecanismos neurobiolgicos. Carga alosttica. Parte II. Informacin Cientfica Gador. Estrs.doc. 2008.Wikinsky G, Jufe G. El tratamiento farmacolgico en psiquiatra. Ed Panamericana. 2013

Impacto Clnico de la Modulacin

de las Vas Gabargicas en la

Psicofarmacologa de Hoy

Encuentro con Expertos

SIM

POSI

O G

ADO

R

Concordamos con que forman

parte indispensable del arsenal

teraputico pero debemos usarlas

con indicaciones precisas

sabiendo su mecanismo de

accin, sus indicaciones, su

tiempo de uso, su retiro y las

diferencias entre las diferentes

molculas de la familia.

Andrea M. Lpez Mato

La publicacin de esta entrevista a los integrantes del panel de expertos invitados, reproduce en forma coloquial los

conceptos ms destacados de este interesante Simposio Cientfico.

Gador agradece a todos los Profesores participantes del mismo y muy especialmente a su Presidencia por la

colaboracin brindada para la edicin del mismo.

En la actualidad, hay un reconocimiento general que, con

una evaluacin clnica cuidadosa para descartar problemas

de adiccin preexistentes y monitoreo estricto de los efectos

cognitivos y psicomotores, sobre todo en individuos

mayores, las benzodiacepinas son seguras y altamente

efectivas

PETER ROY-BYRNE, M.D. Tratamiento de pacientes con ansiedad social que no responden al tratamiento: Regreso al futuro con benzodiacepinas Am J Psychiatry Edicin Argentina, 2014 Vol. 5, Nro. 2

Presidencia Acadmica: Prof. Luis M. ZieherPresidencia Cientfica: Prof. Andrea M. Lpez Mato

Dr. Jorge Medina: "Modulacin Farmacolgica de la transmisin GABArgica".

Dr. Julio Moizeszowicz: "Historia del uso e indicaciones de las benzodiacepinas"

Dra. Andrea Mrquez Lpez Mato: Alprazolam vs Clonazepam: Tan iguales o tan distintas?

meta-analysis; J Obstet Gynaecol Can 2011; 33 (1): 46-48.Goddard J., et al: Early coadministration of clonazepam with sertraline for panic disorder, Archives G Psychiatry 2001, 58: 681-686. Moizeszowicz J., et al: Utilidad de la diferenciacin de benzodiace-pinas en el tratamiento de la ansiedad; Prensa Mdica Argentina 1976; 63: 339-342.Moizeszowicz J.: Tendencias del tratamiento del estrs en la vulnerabilidad actual: http://juliomoizeszowicz.com.ar/PDF-PUBLI-CACIONES/ 200310CongrPsiquiatriaAAPTenddelTratamientodelEs-tres.pdfMoizeszowicz J: Psicofarmacologa Psicodinmica IV. Estrategias teraputicas y psiconeurobiolgicas, Editorial Paids 1998; http://juliomoizeszowicz.com.ar/PDF/PSICOFARMACOLOGIA_PSI-CODINAMICA_IV.pdfOffidani E., et al: Efficacy and tolerability of benzodiazepines versus antidepressants in anxiety disorders: a systematic review and meta-analysis; Psychother Psychososm 2013; 82 (6): 355-362.Pollack M. H., et al: A Double-Blind randomized controlled trial of augmentation and switch strategies for refractory social anxiety disorder; American J Psychiatry 2014; 171: 44-53.Rodrguez M.L., et al: Enhancing a declarative memory in humans: the effect of clonazepam on reconsolidation; Neuropharmacology 2013; 64: 432-442.Sirdifield C., et al; General practitioners experiences and percep-tions of benzodiazepine prescribing: systematic review and meta- synthesis; BMC Fam Pract 2013; 14: 191.Smith A., et al: Short-term augmentation of fluoxetine with clonaze-pam in the treatment of depression: a double-blind study, American J Psychiatry 1998, 155:1339-1345.Weinstock M., et al: The long-term behavioral consequences of prenatal stress; Neuroscience and Behavioral Reviews 2008; 32: 1073-1086.Wilkinson R. et al: Sympathetic activity in patients with panic disorder; Archives G Psychiatry 1998; 55: 511-520Willems I.A.; et al: Tolerance to benzodiazepine among long-term users in primary care; Fam Pract 2013; 30 (4): 404-410.Wittstein T., et al; Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress; N England J Medicine 2005; 352: 539-548.

El ttulo del Simposio Gador que compartieron es: Regreso al futuro con Benzodiacepinas?

Este sugestivo ttulo origina mi primera pregunta a la Presidente. Por qu el ttulo del Simposio? Suena desafiante! -Es sin duda desafiante porque es real. La respues-ta es muy simple. Todos hemos utilizado benzodia-cepinas desde hace muchos aos y conocemos su accin ansioltica, sedativa, anticonvulsivante y miorrelajante, entre otras. Tambin con el tiempo

conocimos que con el uso indiscriminado se podran producir efectos colaterales sobre la esfera cognitiva y el riesgo de habituacin. Y entonces seguimos usndolas sin aceptarlo y discutirlo en reuniones acadmicas. Ahora el pndulo ha vuelto a su centro. Concordamos con que forman parte indispensable del arsenal teraputico pero debemos usarlas con indicacio-nes precisas sabiendo su mecanismo de accin, sus indicaciones, su tiempo de uso, su retiro y las diferencias entre las diferentes molculas de la familia.

Vamos a empezar por el principio y creo que ste fue el tema del Prof. Jorge Medina. (Investigador Superior del Conicet, Prof. Titular de Fisiologa, Facultad de Medicina, UBA)

Dnde actan las benzodiacepinas? -En el sistema gabargico principalmente. Es un sistema mucho ms complejo de lo que se crea.

Es tan importante el sistema gabargico?-Claro que lo es, ya que representa del 80 al 90% del control inhibitorio que tienen los circuitos cerebrales. Por ello, el 30% de toda la poblacin de sinapsis de nuestro cerebro es gabargica y no slo se remite a la conexin neuronal sino que hay vas largas que liberan GABA.

Y para qu sirve un sistema inhibitorio?-En este caso, el sistema inhibitorio gabargico, controla funciones vitales, entre ellas se destaca la regulacin del estado de ansiedad.

Nos lo puede ejemplificar?-Por supuesto, les voy a contar algunos ejemplos; la amgdala controla bidireccionalmente varios de los procesos que tienen que ver con la ansiedad. Dentro de la amgdala hay inter-neuronas gabargicas que controlan la expresin del miedo y/o la ansiedad. Si hay una fuerte activacin de estas neuronas se impide la salida de la informacin, es decir que bajan los niveles de ansiedad; por el contrario si son inhibidas suben los niveles de actividad y se genera un fuerte estado ansioso, esto se conoce desde hace aproxima-

EL SISTEMA GABARGICO

OPTOGENTICA

Es un sistema mucho ms complejo de

lo que se crea.

Dentro de la amgdala hay

inter-neuronas gabargicas que

controlan la expresin del miedo y/o la

ansiedad.

recientemente se sabe que la

informacin que sale desde la amgdala

termina en un ncleo casi desconocido

llamado ncleo del lecho de la estra

terminalis, es el ncleo central junto

con la amgdala para el control de la

ansiedad.

damente cinco aos. Pero ms recientemente se sabe que la informacin que sale desde la amgdala termina en un ncleo poco conocido llamado ncleo del lecho de la estra terminalis, es el ncleo central junto con la amgdala para el control de la ansiedad.

Estamos hablando de una doble respues-ta?-La informacin de la amgdala llega por una va excitatoria al ncleo de la estra terminalis. Este tiene dos regiones, la estimulacin de una de ellas provoca ansiedad y la otra regin tiene una fuerte inervacin gabargica que llega a varias estructuras cerebrales provocando ansilisis.

Cmo se ha logrado conocer acerca de estos mecanismos? Cmo se investiga?-Mediante una nueva tcnica denominada optogen-tica. La misma consiste en introducir en neuronas, protenas que son sensibles a la luz y que pueden estimularse mediante un haz de luz lser. Esta tcnica permite que puedan estimularse desde afuera slo el grupo de neuronas que uno quiere. Lo importante para resaltar es que mediante este procedimiento se demostr que en este ncleo las transmisiones son gabargicas; hay una va que va desde el ncleo del lecho de la estra terminalis al ncleo parabraqueal, que controla la respiracin y hay una va gabargica que controla al hipotlamo lateral que determina el alejamiento o acercamiento a situaciones que uno cree que son riesgosas. Tambin hay conexiones a una estructura muy conocida que es la VTA o rea tegmento-ventral, que como se sabe es la estructura de origen de las neuronas dopaminrgicas que han

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sido implicadas en muchos procesos, desde la esquizofrenia hasta la adiccin. Lo importante aqu es que estas vas son gabargicas y por lo tanto es importante tambin modularlas para obtener ansilisis.

En el tegmento ventral, qu vas confluyen, entonces?-Adems de lo dicho, la VTA recibe modulacin excitatoria del ncleo de la estra terminalis. Es decir que si se estimula la va glutamatrgi-ca que nace en el ncleo de la estra y que proyecta a la VTA se produ-ce ansiedad y si por el contrario se estimulan las neuronas GABA del ncleo de la estra terminalis hay cada en los niveles de ansiedad. Hay un estudio que permite ver cmo cada grupo de neuronas tiene una funcin opuesta bidireccional en este ncleo, entonces decimos que el circuito cerebral de la ansiedad tiene dos componentes: la amgdala y el ncleo de la estra terminalis, ambos pueden estimular o inhibir la ansiedad, y el sistema gabargico en ambos es fundamen-tal.

Algo ms dentro de las novedades que nos brinda la optogentica?- S; se ha podido demostrar que la VTA dopaminrgica, recibe un control inhibitorio de la habnula lateral; (sta se ha convertido en una estrella de la neurociencia en los ltimos das), que en forma inhibitoria regula la informacin dopaminrgica que llega al accum-bens y tambin la informacin a la corteza prefrontal medial. As, se ha demostrado que esta va habnula lateral-VTA-corteza prefrontal medial es la responsable de la aversin, es decir que participa en el mecanismo de sensaciones aversivas o desagradables que un indivi-duo experimenta a lo largo de la vida.

Lo importante para resaltar es que

mediante este procedimiento se

demostr que en este ncleo las

transmisiones son gabargicas; hay

una va que va desde el ncleo estriado

al ncleo parabraqueal, hay una va que

controla la respiracin y hay una va

gabargica que controla al hipotlamo

lateral que determina el alejamiento o

acercamiento a situaciones que uno

cree que son riesgosas.

el circuito cerebral de la ansiedad

tiene dos componentes: la amgdala y

el ncleo de la estra terminalis, ambos

pueden estimular o inhibir la ansiedad,

y el sistema gabargico en ambos es

fundamental.

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Y el famoso accumbens?- Por el contrario el ncleo accumbens en general es visto como un sistema de recompensa. Pero el ncleo accumbens recibe informacin del hipocampo, de la amgdala y recibe una inhibicin gabargica de la VTA, es decir que la VTA no slo produce dopamina sino que tambin libera GABA. De este modo, hay un circui-to inhibitorio sobre las neuronas que a su vez son gabargicas en el ncleo accumbens. La utilidad de estos conocimientos, es saber que cualquiera de estas estructuras interviene fuertemente en el estado de ansiedad. La conclusin es que tenemos un grupo de circuitos bsicamente lmbicos pero tambin lmbico-corticales que estn relacionadas con los estados de ansiedad o no ansiedad.

Volviendo al principio, dnde actan las benzodiacepinas? En algn receptor GABA?- Recordemos que el GABA acta a travs de tres tipos de receptores: GABA A, GABA B y GABA C. El receptor que est relacionado con las benzodiacepinas es uno solo, el tipo central o tambin llamado receptor GABA A. Tambin existe un receptor perifrico presente en algunos rganos y en la neurogla y que reconoce a ciertas benzodiacepinas y ese reconocimiento ha sido relacionado con la sntesis de esteroides en el sistema nervioso. Para dar un ejemplo, se ha visto que en el momento del parto hay un aumento de los esteroides a nivel cerebral, lo que explicara el famoso fenmeno del maternity blue del posparto.

O sea que hay compuestos endgenos con afinidad por el receptor?- Ciertamente. Dentro de los compuestos endgenos, los neuroesteroides modulan al receptor GABA A; los endocanabinoides tambin reconocen al mismo receptor. Tambin, algunos fluidos cerebrales, la leche materna y el alimento poseen ciertas cantidades de benzodiacepinas naturales, es decir que se trata de molculas muy parecidas a las que se producen en la industria y muchas de ellas han demostrado su accin antes de la sntesis de benzodiacepinas exgenas.

Y en forma exgena, adems de las benzodiacepinas, hay otras?- Dentro de los compuestos exgenos que actan a nivel del receptor GABA A se encuentran no slo las benzodiacepinas; sino tambin los barbitricos, otras sustancias hipnticas e incluso algunos anestsicos. Hoy en da se duda sobre la posible accin del etanol sobre el receptor GABA A.

Resumimos entonces cmo es el receptor GABA A y sus ligandos?-En trminos generales este receptor es un ionforo, se trata de una protena que unida al neurotransmisor abre o cierra un canal que permite el ingreso de cloro, por lo tanto el interior celular se hiperpolariza, se negativiza. El sitio de accin del GABA est entre dos subunidades: alfa y beta. En cambio las benzodiacepi-nas tienen el sitio de accin entre alfa y gamma, y tienen el rol de modular la accin gabargica. Concre-tamente, si hay benzodiacepina sin GABA, sta no ejerce accin alguna.

Las BDZ son, entonces moduladores positivos?- Sin duda. GABA en ausencia de benzodiacepina tiene un efecto sinptico-medio. En presencia de benzodiacepinas ese efecto sinptico es mayor.

Y adems hay moduladores negativos?- S. Existen moduladores negativos y a stos se los llama agonistas inver-sos. Lo cual significa que, en presencia de GABA inhiben o disminuyen la respuesta gabargica. Entonces podemos decir que existe un sistema que se ocupa de ingresar cloro a la clula, ese es el sistema gabargico y exgena-mente puede mejorarse o empeorarse la transmisin gabargica. Para resumir, si se mejora, se acta sobre los circuitos involucrados en la ansie-dad.

Aunque seamos reiterativos, dnde est el receptor GABA A y dnde actan las benzodiacepinas?El receptor GABA A est inserto dentro de la membra-na celular. Tiene cada subunidad con cuatro dominios de transmembrana. Las benzodiacepinas actan en la superficie del receptor ayudando a que ingrese ms cloro. Sabemos que hay una gran cantidad de receptores para GABA, hay varias subunidades alfa, hay varias subunidades gamma y varias subunidades beta. Por esto, la posibilidad combinatoria puede ser muy grande. Sin embargo, el alfa 1 es el ms relacio-nado con la sedacin y con los efectos anticonvulsi-vantes, tiene una alta concentracin en cerebro; por el contrario el alfa 2 est relacionado con la cada en los niveles de ansiedad, y tiene que ver con la anti-hiper algesia, tiene efecto antidepresivo y miorrelajante. Los dems son menos frecuentes, el alfa 5 est en el bulbo olfatorio y en el hipocampo y se plantea que cumplan alguna funcin en la cognicin. Si ponemos como ejemplo a una clula piramidal de la corteza cerebral veremos que hay varias inter-neuronas que liberan GABA y tambin algunas de ellas liberan ppti-dos como por ejemplo CCK. El sistema gabargico tipo A se encuentra en muchas regiones cerebrales y cumple de esta manera funciones diversas.

En lo que nos atae, la modulacin gabargica es clave en la ansiedad?Esta modulacin gabargica de la ansiedad es clave y nadie lo discute; pero ms an, como ya dijimos, los estudios de optogentica han demostrado nuevos avances en los circuitos de ansiedad, depre-sin y adiccin. Destaquemos que la accin ansiol-tica de las benzodiacepinas acta mucho ms sobre subunidades alfa 2 mientras que los efectos sedati-vos son propios de las subunidades alfa 1.

Gracias Prof. Medina. Es notable su capacidad de hacer fcil lo difcil.

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Pasamos al segundo entrevistado. Nada menos que el Prof. Luis M. Zieher. (Ex Profesor Regular Titular de Farmacologa. Facultad de Medicina, UBA; Director y Profesor estable de la Maestra de Psiconeurofarmacologa de la Universidad Favaloro; Director del Curso Superior Universitario para la Formacin de Mdicos Especialistas en Farmacologa, Facultad de Medicina, UBA) El profesor de profesores.

Y si pasamos de las novedades de la trasmisin gabargica a otras patologas clnicas? -Como no. Las neuronas gabargicas regulan dentro y fuera de la corteza a las clulas piramidales. Son las llamadas verdaderos marcapasos del cerebro, porque sin ellas, la excitacin glutamatrgica sera como una corriente explosiva que quema todo; entonces hay que frenar esa corriente. Este freno ocurre a distintas frecuencias de alto ritmo, como las frecuencias de tipo gama; o puede haber freno en otro tipo de descargas como las descargas en salvas como sucede con las neuronas dopaminrgicas del rea tegmental ventral (VTA) sobre el ncleo accumbens.

Estos fenmenos dispares, dependen del tipo de neurona gabargi-ca? - Aclaremos. En la corteza cerebral hay 6 tipos de neuronas gabargicas que nacen y mueren en la corteza y regulan el funcionamiento de las clulas piramidales. Las 3 ms importantes son las neuronas que expresan parvalbmina, que es un regulador del calcio; reciben feedback que proviene de las clulas piramidales. La neurona parvalbmina positiva tiene proyecciones gabargicas sobre el segmento final de las dendritas, sobre el soma y sobre el segmento inicial del axn.

Nos puede hablar de las neuronas parvalbmina positiva y la esquizo-frenia? -Dijimos que estas neuronas gabargicas son las responsables de frenar la actividad de alta frecuencia en la cual operan las clulas piramidales y permitir que lleguen a una frecuencia menor. Sin embargo, estas neuronas parvalbmina positivas estn deficientes en la esquizofrenia, porque el receptor NMDA est disfuncional. Por esto, no se efecta la inhibicin correcta en el segmento inicial del axn lo que provoca que se altere la frecuen-cia y la working memory. Por ello, los receptores NMDA (secundariamente a que hay poco GABA en la esquizofrenia) estn up regulados en su subunidad alfa 2. Este es el blanco para tratar de modular la accin gabargica en la esquizofrenia.

Y de las neuronas gabargicas relaciona-das a somatostatina descubiertas reciente-mente, qu nos puede decir?- Son otro tipo de inter-neuronas gabargicas. Son las SOM que expresan somatostatina y actan regulando la entrada de la neurona piramidal, ms propiamente en la zona dendrtica donde se inicia el spike, es decir donde se inicia el potencial de accin, son gabargicas y relacionadas a somatostatina.

Hay algn otro grupo?-S. Un tercer grupo importante de inter-neuronas gabargicas, expresan el receptor 5-HT3A que intervie-nen en la regulacin top-down, de arriba hacia abajo, tienden a inhibir la parvalbmina y la somatostatina. Es decir, hay una regulacin serotoninrgica de la inerva-cin gabargica por las inter-neuronas de la corteza cerebral.

Entonces, la respuesta se relaciona con la cantidad y la co-accin de diferentes neurotrasmisores?-Aclaro esto. Aqu vemos el esquema de las dendritas y su accin segn los diferentes neurotransmisores. Cuando una dendrita recibe glutamato tiene un poten-cial de accin alto. Si recibe glutamato y GABA el potencial disminuye. Cuando dos neuronas coinciden sobre una espina dendrtica, una excitatoria y una inhibitoria, tienen una manera extraordinaria de cambiarse, por ejemplo una terminal gabargica puede cambiar en milisegundos y actuar en otra terminal, si la cabeza de la dendrita se hace ms grande tiende a generar ms potenciales porque la zona estrecha de la espina dendrtica es de alta resistencia elctrica.

Otra vez podemos relacionar esta disfun-cin neurofisiolgica con una enferme-dad?-Veamos. Hay ciertas enfermedades por ejemplo, el autismo y los TGD (Trastornos Generales del Desarro-llo), en las cuales se ven neuronas con espinas dendrticas pero sin cabeza, se las llama neuronas inmaduras que son incapaces de generar la actividad que tiene una espina dendrtica normal. Recordemos que cuando la espina dendrtica se activa, el glutama-to aumenta la concentracin de calcio en grandes cantidades, se activa la calmodulin-quinasa IIA y eso lleva a la formacin de LTP, potenciacin a largo plazo (LTP: Long-Term Potentiation), una intensificacin duradera en la transmisin de seales entre dos neuronas, y al alargamiento de la espina que se hace ms voluminosa; en cambio, cuando se libera gluta-mato y GABA aumenta menos la concentracin de calcio, se activa menos la calmodulin-quinasa IIA, se forma calcineurina, se achica la espina dendrtica y se activa el LTD, la depresin duradera (LTD: Long-Term Depression) que es de considerar tambin otra forma de expresin de plasticidad sinptica. Es decir que la inhibicin de las espinas dendrticas mediadas por GABA y la excitacin por glutamato por medio del calcio regulan la plasticidad sinptica (LTP y LTD) en la habnula lateral, de la cual nos hablaba Medina. Los terminales pre-sinpticos liberan juntos GABA y glutamato como co-transmisores que influen-cian la conducta en animales y son modulados por antidepresivos.

Muchas Gracias Profesor! Siempre nos deslumbra con sus actualizaciones.

Pasemos a la clnica para darle utilidad a lo que aprendimos. Creo que eso es el fundamento de la disertacin del Prof. Moizes-zowicz. (Ex Profesor Adjunto de Salud Mental, UBA; Autor de los Primeros Libros de Psicofarmacologa Prctica en la Argentina: Psicofarmacologa Psicodinmi-ca I, II, III y IV"; Psicofrmacos en Geriatra; Psicofarmacologa y Territorio Freudiano; Actualizaciones en Psicofarmacologa Psicodinmica IV; www.juliomoizeszowicz.com.ar)

Desde hace cunto se utilizan las benzodiacepinas? Las benzodiacepinas (BZ) se utilizan en Medicina desde 1960 cuando se comercializ el clordiazepxido (primera de las numerosas benzodiacepinas sintetizadas por Leo Sternbach, 1908-2005).

Siempre se afirm que las BZ son de utilidad para los snto-mas de la neurosis, sigue vigente esta aseveracin, despus de ms de 50 aos de su uso?Las benzodiacepinas se utilizan para tratamiento de la angustia y la ansiedad. Ambas son sntomas de las neurosis, definidas por Cullen en 1769 como aquellos trastornos sensoriales y motores causados por enfermedades del sistema nervioso. En 1889, Charcot llam Gran Neurosis a la Histeria, a la que defini como que en ciertas regiones cerebrales son sede de una actividad anormal y, determinados circuitos parecen encontrarse transitoriamente bloqueados por una especie de parlisis funcional.

Cul es la relacin entre la neurosis y la angustia o la ansiedad?Fue un discpulo de Charcot, Sigmund Freud (1895), quin acu los trminos (anxiety, angst, angoisse) para sealar que es la sensacin producida por la acumulacin de un estmulo endgeno diverso como excitacin no representada y seal en el circuito psquico que discrimina el peligro y favore-ce el uso de medidas apropiadas. La angustia es el principal sntoma de la neurosis, deriva del latn, que significa estrechez y pas al idioma alemn como Angst, que tiende a denotar estre-chez de garganta u opresin visceral. En ingls se utiliza el trmino anxiety, que denota un desasosiego psquico como estado de temor o amenaza respecto del cual no es posible precisar el objeto que lo provoca o con miedo dirigido a un objeto o causa que lo provoca, y con susto, que es el efecto producido por un peligro que no se conoca, y que por lo tanto encuentra al sujeto sin preparacin. El DSM-5 define la ansiedad como aprensiones y preocupaciones psquicas excesivas (anticipacin aprensiva) con dificultad para controlar la preocu-pacin. Puede estar acompaada de inquietud o sensacin de estar atrapa-do, fatiga, dificultad para concentrarse, irritabilidad, tensin muscular, alteraciones del sueo, etc.

Son sntomas siempre internos, produc-tos de nuestra mente o consecuencia de trastornos somticos?El DSM-5 agrupa los trastornos de ansiedad de acuer-do a los sntomas. Los mismos pueden ser producto de los pensamientos o de los estmulos somticos que se procesan a travs del aparato mental. Pnico (300.01) Ansiedad Generalizada (300.02) Ansiedad Social (300.23) Agorafobia (300.22) Trastornos de Sntomas Somticos (300.82); Trastornos de Ansiedad por Enfermedad (300.7); Trastornos de Conversin (300.11)

La angustia es por la preocupacin de futuros acontecimientos?Ese temor al futuro produce, por ejemplo, al hombre de accin que tiene excesiva ambicin, agresividad, impaciencia por lograr sus objetivos, con historia de enfermedades psicosomticas e impacto en la salud cardiovascular, llamadas Personalidad de tipo A; o aquellos/as con deseos de buscar nuevas sensaciones que conducen a conductas desinhibidas con riesgos innecesarios (ej. saltos al vaco, Sensation Seeking Behavior) o querer encontrar la bsqueda de emocio-nes sin riesgos para s o terceros (ej. compulsin al juego, Emotion Seeking Behavior).Las respuesta frente a los sntomas de angustia fueron y siguen siendo estudiadas por diferentes lneas de investigacin: 1) respuesta glucorticoidea (estrs, por Hans Selye); 2) cargas alostticas, que incluye al sndrome metablico, hipertensin arterial, etc. (esta-bilidad a travs del cambio, por Bruce McEwen) y los cambios adaptativos para retornar al nivel de vida anterior (resiliencia y memoria gentica, por Eric Kandel). El sistema lmbico, analiza a travs de diferentes estructuras cerebrales los estmulos externos o internos que se reciben. La Amgdala se caracteriza por responder a estmulos positivos y negativos y a las caras temerosas y el Ncleo Accumbens reacciona frente a la respuesta a las recompensas, como el dinero y las caras felices. Ambas transmiten ese

procesamiento a la corteza prefrontal para el anlisis de cada situacin en particular (a travs de la neuro-transmisin glutamatrgica excitatoria o inhibitoria serotoninrgica o gabargica).

Estos cambios de los trastornos de ansie-dad son observables con los nuevos mto-dos de estudio?En la actualidad, a travs de la Resonancia Magntica Nuclear Funcional (RMNf) es posible observar las reacciones emocionales a travs del comportamiento de ondas cerebrales en cada regin cerebral analizan-do sus frecuencias, amplitudes y fases. Cada regin cerebral responde con un patrn de ondas, para que otros lbulos cerebrales las integren generando otra secuencia de ondas. Luego de sincronizarse en otras reas cerebrales generan ondas diferentes que no son simplemente la sumatoria del anlisis de cada regin. As por ejemplo si se muestran a los pacientes diferen-tes expresiones faciales que denoten la neutralidad, la alegra o el temor y se exhiben a las mismas durante la realizacin de la RMNf a individuos que tienen antece-dentes familiares de depresin y se los compara con los que no presentan antecedentes depresivos la amgdala y el ncleo accumbens se activan slo en los que tiene antecedentes familiares de depresin. Ello confirma que el procesamiento a travs del aparato lmbico es de alguna forma inconsciente (automti-co?), para luego enviar la informacin a la corteza prefrontal que determinar la accin a desarrollar.

Estas imgenes pueden predecir la accin de los frmacos?Los estudios de investigacin han demostrado que cuando se activa la corteza cingulada existe una predisposicin favorable de obtener una buena respuesta a los psicofrmacos y la activacin de la amgdala y el cuerpo estriado pueden evidenciar una mala respuesta psicofarmacolgica. Sin embargo, es todava difcil tener un correlato para la clnica diaria.

Existe alguna evidencia actual del antiguo dicho te pods morir de un susto?Hasta hace poco tiempo atrs morirse de miedo era slo un dicho popular. En la actualidad se ha podido demostrar un sndrome de miocardiopata aquintica por emocin aguda (Takotsubo cardiomyopathy). Es una miocar-diopata por estrs, llamada tambin corazn roto. Se debe a una hipoquine-sia miocrdica que tiene similares caractersticas al del infarto. El 85% de los 19 pacientes estudiados present sntomas con carga alosttica, sin antece-dentes coronarios, pero el 50% de ellos, tenan, entre 1 y 12 hs. previas, un estrs por la prdida de un ser querido. Entonces hoy una noticia puede hacer morir de miedo.

Se alteran los neurotransmisores en pacientes panicosos?S, se ha podido demostrar que adems de alterarse los neurotransmisores cerebrales, existe en pacientes con pnico un aumento de adrenalina y noradrenalina miocrdica, lo cual justifican los sntomas de dolor coronario y esofgico y las sensaciones de opresin retroesternal.

Qu diferencias tienen las benzodiacepi-nas con los dems tranquilizantes?Las acciones de las BZ se producen por aumento del GABA que provocan efectos sedantes, ansiolticos, anticonvulsivos, miorrelajantes, hipnforos, amnsi-cos y desinhibidoras de conductas estresantes y acciones anti-agresivas. Cuando se compara las BZ con fenobarbital, se observa que las BZ, ya en peque-as dosis, se consiguen efectos anticonvulsivos y con bajos efectos txicos.

Es buena la combinacin de benzodiace-pinas y antidepresivos en los trastornos de ansiedad?Esta combinacin es muy frecuente. A travs del tiempo se comprob que la combinacin de antidepre-sivos IRSS IRSS-NA con benzodiacepinas dismi-nuan los efectos adversos de los antidepresivos, los abandonos del tratamiento y se obtena una notoria mejora, es decir en realidad las BZ funcionan como potenciadores de los antidepresivos. Esta combina-cin contina vigente en la actualidad an para los trastornos de ansiedad social resistente como lo

comprob un reciente estudio que abarc a 400 pacientes que evidenci que la combinacin era de mayor eficacia en los pacientes que no respondan a la sertralina o venlafaxina en forma individual.Los meta-anlisis demuestran que la terapia cognitivo conductual es un tratamiento ptimo para la reduccin de la ansiedad combinados con psicofrmacos. El alprazolam y el clonazepam son las benzodiacepinas ms usadas en los ltimos 50 aos.

Nos deja claro la indicacin, pero con la literatura sobre deterioro cognitivo, debe-ramos hacer un estudio especfico a los pacientes antes de administrarles benzo-diacepinas?No siempre es necesario, los ltimos estudios realiza-dos con pacientes en los que se administr BZ y se los sigui durante 10 aos con estudios neucognitivos, revelan pocas alteraciones sobre la memoria. De ser necesario en pacientes que muestren alteraciones de la memoria reciente con depresin y/o ansiedad podra estar indicado realizar un test neurocognitivo y de funciones corticales con o sin estudio de neuroimge-nes (ejemplo, la tomografa por emisin de fotn nico o SPECT), para evaluar si la administracin posterior de BZ tiene incidencia en ese paciente en particular.

Nos resume su opinin sobre la asocia-cin antidepresivos y benzodiacepinas?La asociacin de ambos es de uso habitual y a travs de los aos ha demostrado que las BZ son ansiolticos eficaces solos o combinados con antidepresivos; tienen un alto margen de seguridad; son bien conoci-das con una gran cantidad de datos clnicos y toxicol-gicos sin tener a largo plazo efectos negativos; en los casos del tratamiento a largo plazo la revisin peridi-ca del paciente es recomendable.

Se asocia a los trastornos de ansiedad con patologas leves y de buen pronstico, coincide?No es as. Los trastornos de ansiedad son crnicos con una baja tasa de recuperacin, altas probabilida-des de recurrencia; implicando las comorbilidades un incremento de su recurrencia. Por eso la ansiedad,

siempre debe ser tratada. Si bien la depresin mayor es la entidad psiquitrica que tiene ms recurrencia, le siguen muy de cerca el pnico con agorafobia y la ansiedad social.

Entonces las benzodiacepinas deben usarse en los trastornos de ansiedad?Obvio que s, las benzodiacepinas son tiles para tratar los trastornos de ansiedad. El uso combinado previene la aparicin de los efectos ansiognicos de los antide-presivos (fundamentalmente de los IRSS/IRSS-NA) y el tratamiento a largo plazo no implica adiccin, ya que no es necesario el aumento de las dosis para continuar con los efectos teraputicos alcanzados.

Alguna recomendacin?S, claro, como en todos los tratamientos; en adultos mayores se debe vigilar el consumo de alcohol y los niveles cognitivos, dado el efecto potenciador amnsi-co de las benzodiacepinas en especial con las de accin corta y con mayor frecuencia en el sexo femeni-no.

Gracias Dr. Moizeszowicz. Nos aclar perfecta-mente la indicacin y el uso de las benzodiace-pinas.

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Circuitos de la ansiedad

Ansiedad

Patrn de Miedo

Estmulo de miedode larga duracin

Amgdalacentral media

Amgdalacentral lateral

BNSTLateral

PVT

PVT: ncleo paraventricular talmicoCRF: Factor liberador de corticotropinaBNST: ncleo dellecho de laestra terminalis

CRF

Corteza

AmigdalaBasolateral

Glutamato

Glutamato

BNST controla diversos aspectos de la ansiedad

VTA LH PB

PreferenciaSubjetiva

Evitacin delriesgo

Respiracin

adBNST

Ansiedad

ac

BLA

ovBNST

Ansiedad

CeA, SI, PB, mRT

ExcitatorioInhibitorioDesconocido

Nos queda diferenciar el uso de algunas de ellas. Para esto tenemos la opinin de la Dra. Andrea Lpez Mato.(Prof. de Psiconeuroinmunoendocrinologa de UBA y Barcel y Directora del Instituto de Psiquiatra Biolgi-ca Integral -ipbi-)

Por qu este ttulo, otra vez provocativo?: Tan iguales tan distintas: diferencias y similitudes entre clonazepam y alprazolam. -Porque diferenciaremos algunos usos de ambas molculas. De acuerdo a su unin receptorial, ya explicada detenidamente por el Prof. Medina, en el receptor GABA A tipo 1, actan todas las molculas que tienen ms sedacin (en este caso el clonazepam) y en el tipo 2 las que se destacan por lograr ansilisis (acta aqu alprazolam a altas dosis y el clonazepam a bajas dosis).

Difieren tambin en la farmacocintica?- En cuanto a la vida media, el alprazolam es de vida media corta y el clonazepam de vida media larga. Respecto de la dosis, la dosis equivalente obviamente es la mitad de clonazepam que para alprazolam. En cuanto al pico de accin es muy similar para las dos drogas.

Pero a usted que le gusta la epistemologa y la filosofa mdica, evolutivamente qu es la ansiedad?-El Profesor Miguel Mrquez dice que ante la amenaza uno responde con miedo, pero que previamente, ante el alerta presentamos una reaccin de estrs. Explica que aparece ansiedad slo cuando hay conflicto, cuando hay que tomar decisiones. Decisiones tales como: me quedo o me voy. Por eso la ansiedad es propia del humano, no existe en el resto de los anima-les.

Y filosficamente qu es la ansiedad?-Es la actitud impensada ante la ambivalencia que nos produce el mundo lquido descripto en la actualidad por Zigmunt Bauman, o la inhibicin de la accin descripta hace bastante ms tiempo por Henri Laborit.

Parece interesante pero se nos complic. Nos explica algo ms? -El mundo lquido es un libro de Z. Bauman donde destaca la instantaneidad del mundo actual, lo efmero de las relaciones, de las decisiones, de los afectos. Esta instantaneidad genera ansiedad porque ninguna decisin parece permanente. Es el conflicto del cual nos hablaba Mrquez.

Y Henri Laborit, que mencion?-l dice claramente que la incapacidad de elegir entre la atraccin y la repulsin; entre la esperanza y el temor desemboca en la imposibilidad de actuar. Esto quiere decir que cuando hay conflicto nos inhibimos y eso sucede porque hay 3 modos endgenos de reaccionar: el epilptico, el histrico y el catatnico.

Nos da un ejemplo?-Como no. Laborit dice que cuando hay violencia en los nios y en los animales, hay tempestad de movimientos y aleteo. El objetivo ances-tral de esta actitud es que si hay berrinche en el nio, la madre deja de gritarle. Pero si el chico tiene un berrinche permanente, esa violencia aumenta en un intercambio de ida y vuelta. Si se llega a la depresin, pasado este momento ambivalente de ansiedad, no hay ms tempestad de movimientos, sino lo que Laborit llama inhibicin de la accin, es decir parlisis de toda actividad. De la ansiedad a la depresin. Esto equivale a lo que los conductivistas llaman indefen-sin. Cuando ya no se puede ni luchar ni huir, se paraliza el individuo. Volviendo a Laborit, l lo llama evitacin pasiva.

Sera el nico modo de defendernos?-A tal efecto Laborit dice que ante la agresividad hay un modo de defenderse depredador, un modo defensivo, y un modo competitivo. El modo depredador, en los humanos, es la agresividad de angustia o irritabilidad, es la resultante de la imposibilidad de huir o de luchar y las consecuencias son por ejemplo, la sumisin al dominante del sndrome de Estocolmo, la depresin y las alteraciones psicosomti-cas del trastorno de ansiedad.

Hay vulnerabilidad a desarrollar este tipo de conduc-tas?-Hace mucho se sabe que para que haya un fenotipo vulnerable, en este caso a la ansiedad, hay una predisposicin gentica que tiene que ser gatillada por eventos adversos tempranos (lo que Freud llamaba vivencias infantiles traumticas reales o fantaseadas).

Entonces no todo es gentico en la ansiedad?-No. Ni en la ansiedad ni en ninguna patologa psiquitrica. Sabemos que respondemos a la amenaza a veces genticamente y a veces culturalmente; estamos muy influenciados por la epigentica y el medio ambiente.

Volviendo al tema del simposio. Qu tiene que ver la inhibicin de la accin con las benzodiacepinas?-Las benzodiacepinas inhiben esta inhibicin. Zieher dice que cuando la respuesta adaptativa es insuficiente para alcanzar la homeostasis o resulta excesiva, los eventos que deberan llevar al estado normal se estabilizan en cambios plsticos desfavorables o mal adaptativos que conforman los diversos estados de sobrecarga alosttica. Es decir, el distrs y sus manifestaciones en el sistema nervioso central: ansie-dad y depresin, en el sistema inmune y endocrino y en el aparato cardiovascular que conforman los super-sistemas y sus componen-tes estructurales y funcionales.

Qu es la carga alosttica? -La carga alosttica es lo que queda del accionar excesivo de tratar de mantener la homeostasis.

Escuchamos del proyecto GEMA; mide los marcadores de carga alosttica y su respuesta a la administracin de alprazo-lam?-S ciertamente, el proyecto GEMA, es dirigido por el Prof. Carlos Soria. En el estudio se ha demostrado que el alprazolam disminuye a los 7 das los valores de MOPEG, y luego el cortisol. Estn en fase de observar si adems bajan los niveles de fibringeno, de hemo- globina y de testosterona. Ms all de la ansilisis, sera demostrar el logro de ansiolepsis como preventi-va de carga alosttica que podra llevar entre otras alteraciones al sndrome metablico.

En qu se basara esta accin?-Soria dice que estas molculas podran comportarse como modulares epigenticos. Por esto, introdujo el concepto de ansiolepsis, atribuido adicionalmente a la accin ansioltica del alprazolam, observando que en 7 das o ms (cuando acta en el CRH) disminuye el cortisol y la noradrenalina modificando el MOPEG. Por eso, siguindolo, digo que las benzodiacepinas son las ideales para modular la carga alosttica.

Muy interesante la hiptesis pero sera igual con clonazepam?-Probablemente. Quiero contar un ejemplo de equiva-lencia parcial de ambas benzodiacepinas. Se realiz un trabajo en 48 pacientes que tomaban alprazolam y estaban descontentos y los cambiaron a clonazepam. El resultado fue que el 82% refiri sentirse mejor con clonazepam. Influira probablemente la facilidad de una sola dosis diaria y la falta de ansiedad entre dosis que referan algunos pacientes con alprazolam. Este fenmeno es debido a la diferente vida media de ambas. Del total, 5 pacientes se sintieron igual con ambos frmacos y slo 2 pacientes dijeron que volve-ran a tomar alprazolam.

Volvamos a las diferencias entonces. Hay alguna en su funcin?- El clonazepam afecta menos al sistema inmune y vascular que el alprazolam, y la literatura avala mejor la respuesta al estrs con clonazepam.

Hay respuestas diferenciales en los pacientes?-Obvio que s. Cada frmaco, an dentro del mismo grupo qumico y teraputico tiene su indicacin especfica. Cada paciente tiene una respuesta singular no siempre condicionada por la farmacocintica. Cada paciente responde mejor a una droga que a otra, incluyendo en indicaciones no siempre avaladas por los entes regulatorios, pero utilizadas por consensos de expertos.

Estara avalando el uso off label de alguno de estos frmacos?No me sorprende su pregunta porque lo hacemos muchas veces. Cuando clonazepam tena indicacin como antiepilptico, muchos lo usaban como antirre-currencial y como ansioltico en bajas dosis.

Esto parece temerario. Es una opinin personal?No. Uno de los farmaclogos actuales ms importante, el Prof. Stephen Stahl dice que se pueden usar drogas off label siempre y cuando el profesional considere

que su uso es efectivo y est adecuadamente documentado. l mismo, criticando que la Medicina basada en la Evidencia puede estar contaminada por los por qu, los cundo y los cules de la necesidad de publicar de la industria farmacutica y de las universidades, dice que el tratamiento off label es medi-cina personalizada.

Alguna otra observacin personal?Sin evidencia clnica publicada, y slo desde mi observacin clnica emprica puedo decir (a riesgo de parecer una induccin parafrnica) que el alprazolam es endodrmico y el clonazepam es ectodrmico, porque cuando un paciente tiene muchas quejas somticas gastrointestinales, cardiovasculares y de somatizaciones gnito-urinarias va a estar mejor con alprazolam y en cambio cuando hay epilepsia, inquietud psicomotora y sndrome de piernas inquietas mejora con la administracin de clonazepam. Repito que, para m el alprazolam es endodrmico y el clonazepam es ectodrmico.

Como presidente, tiene una conclusin final?S. Estoy muy satisfecha con el transcurrir de la mesa. Hemos partido de la ciencia bsica de las geniales manos de los profesores Medina y Zieher y pasado por elucubraciones filosficas y evolutivas de mi mano con aplica-ciones clnicas y diferenciales tanto de quien les habla como del trascen-dente pionero Prof. Moizeszowicz.Todos usamos benzodiacepinas. Todos debemos hacer un uso racional pero no por ello restrictivo de las mismas.

Fue un honor para m presidir esta mesa. Buenos ingredientes y excelentes comensales.

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Dnde actan las benzodiacepinas? -En el sistema gabargico principalmente. Es un sistema mucho ms complejo de lo que se crea.

Es tan importante el sistema gabargico?-Claro que lo es, ya que representa del 80 al 90% del control inhibitorio que tienen los circuitos cerebrales. Por ello, el 30% de toda la poblacin de sinapsis de nuestro cerebro es gabargica y no slo se remite a la conexin neuronal sino que hay vas largas que liberan GABA.

Y para qu sirve un sistema inhibitorio?-En este caso, el sistema inhibitorio gabargico, controla funciones vitales, entre ellas se destaca la regulacin del estado de ansiedad.

Nos lo puede ejemplificar?-Por supuesto, les voy a contar algunos ejemplos; la amgdala controla bidirec-cionalmente varios de los procesos que tienen que ver con la ansiedad. Dentro de la amgdala hay inter-neuronas gabargicas que controlan la expresin del miedo y/o la ansiedad. Si hay una fuerte activacin de estas neuronas se impide la salida de la informacin, es decir que bajan los niveles de ansiedad; por el contrario si son inhibidas suben los niveles de actividad y se genera un fuerte estado ansioso, esto se conoce desde hace aproximadamente cinco aos. Pero ms recientemente se sabe que la informacin que sale desde la amgdala termi-na en un ncleo poco conocido llamado ncleo del lecho de la estra termina-lis, es el ncleo central junto con la amgdala para el control de la ansiedad.

Estamos hablando de una doble respuesta?-La informacin de la amgdala llega por una va excitatoria al ncleo de la estra terminalis. Este tiene dos regiones, la estimulacin de una de ellas provoca ansiedad y la otra regin tiene una fuerte inervacin gabargica que llega a varias estructuras cerebrales provocando ansilisis.

Cmo se ha logrado conocer acerca de stos mecanismos? Cmo se investiga?-Mediante una nueva tcnica denominada optogentica. La misma consiste en introducir en neuronas, protenas que son sensibles a la luz y que pueden estimularse mediante un haz de luz lser. Esta tcnica permite que puedan estimularse desde afuera slo el grupo de neuronas que uno quiere. Lo importante para resaltar es que mediante este procedimiento se demostr que en este ncleo las transmisiones son gabargicas; hay una va que va desde el ncleo del lecho de la estra terminalis al ncleo parabraqueal, que controla la respiracin y hay una va gabargica que controla al hipotlamo lateral que determina el alejamiento o acercamiento a situaciones que uno cree que son riesgosas. Tambin hay conexiones a una estructura muy cono-cida que es la VTA o rea tegmento-ventral, que como se sabe es la estructu-ra de origen de las neuronas dopaminrgicas que han sido implicadas en muchos procesos, desde la esquizofrenia hasta la adiccin. Lo importante aqu es que estas vas son gabargicas y por lo tanto es importante tambin modularlas para obtener ansilisis.

En el tegmento ventral, qu vas confluyen, entonces?-Adems de lo dicho, la VTA recibe modulacin excitatoria del ncleo de la estra terminalis. Es decir que si se estimula la va glutamatrgica que nace en el ncleo de la estra y que proyecta a la VTA se produce ansiedad y si por el contrario se estimulan las neuronas GABA del ncleo de la estra terminalis hay cada en los niveles de ansiedad. Hay un estudio que permite ver cmo cada grupo de neuronas tiene una funcin opuesta bidireccional en este ncleo, entonces decimos que el circuito cerebral de la ansiedad tiene dos componentes: la amgdala y el ncleo de la estra terminalis, ambos pueden estimular o inhibir la ansiedad, y el sistema gabargico en ambos es funda-mental.

O P T O G E N T I C A

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