Otoimmün Lenfoproliferatif SendromDr. Barış Malbora

Tepecik Eğitim ve Araştırma HastanesiÇocuk Hematolojisi ve Onkolojisi, İzmir

barismalbora@gmail.com

ALPS‐Tanım

• FAS ilişkili apopitozda defekt nedeniyle gelişen bir immün sistem bozukluğu

• İnsidans/prevalans ?– > 300 aile – > 500 hasta 

• Irk/etnik köken farkı yok• E/K: 1.6‐2.2

Rao, Blood, 2011Neven, Blood, 2011Price, Blood, 2014

FAS

• CD95/APO‐1– TNFR süper ailesinin üyesi (TNFRSM6)– Aktive B ve T hücrelerinde, hepatositlerde…– Membran bağlayıcı bir molekül – Lenfosit homeostazı– Otoimmünitenin sağlanması

Oehm, J Biol Chem, 1992Cohen, Annul Rev Immunol, 1991Siegel, Science, 2000

ALPS‐FASLG

ALPS‐FAS

ALPS‐sFAS

ALPS‐U

N‐RAS

ALPS‐CASP10

19671967 19921992 19951995 19961996 19991999

Canale ve SmithLAP/SM + Otoimmün 

sitopeni (n=5)

Canale ve SmithLAP/SM + Otoimmün 

sitopeni (n=5)

SnellerALPS fare modeli (DNT hücre artışı)

SnellerALPS fare modeli (DNT hücre artışı)

Watanabe‐Fukunagalpr farelerde hücre yüzeyinde Fas eksikliği, homozigot FAS, 

FASLG mut.

Watanabe‐Fukunagalpr farelerde hücre yüzeyinde Fas eksikliği, homozigot FAS, 

FASLG mut.

Lenfosit apopitozdefekti

Lenfosit apopitozdefekti

FASLFASL

CASP10CASP10

Tanı kriterleriTanı 

kriterleri

20042004

sFASsFAS

20092009

OliveiraRevize Tanı Kriterleri

OliveiraRevize Tanı Kriterleri

19971997

Benkerrouİlk KİT

Benkerrouİlk KİT

Genetik

Price, Blood, 2014

Mutasyonlar %60Mutasyonlar %60

Genetik

Rao, Blood, 2011

ALPS sınıflama Eski sınıflama Kromozom Patoloji Görülme sıklığı (%)

ALPS‐FAS (O.D.)

0Ia

10q23.31 FAS germlinemut. 65‐70

ALPS‐sFAS Im FAS somatik mut. 15‐20

ALPS‐CASP10 IIa 2q33.1 CASPASE 10 3‐6

ALPS‐FASLG Ib 1q24.3 FAS ligand <1

ALPS‐U III ‐ ‐

Genetik defekt 2/3’ünde 

Genotip‐fenotip ilişkisi

LenfomalarFas‐ilişkili apopitoz daha az bozuk

Klinik fenotip

Bleesing, Blood, 2001

=

Penetrans

• Tanım• Özelliğin fenotipte görülme oranı

• Hücresel feno p    ≠   Klinik feno p penetransı(Defektif FAS‐ilişkili apopitozis) 

• Hücresel fenotip penetransı %100• Heterozigot  germline ALPS mutasyonu olan her bireyin in 

vitro apopitozu defektif• Klinik fenotip penetransı daha • Heterozigot akrabaların büyük çoğunluğu ALPS klinik 

bulgularına sahip değil

Penetrans

• Klinik penetransı belirleyen faktörler ??– Mutasyonun tipi ve lokasyonu 

Jackson, Am J Hum Genet, 1999Rieux‐Laucat, Blood, 1999Neven, Blood, 2011

Mutasyon tipi Penetrans (%)

Missense ICD 90

Trunkasyon ICD 70

ECD 30

Mutasyon tipi Penetrans (%)

İndeks vaka Akrabalar

ICD‐DD 73 56

ICD 63 40

ECD 52 28

Klinik Bulgular

• Başlangıç yaşı (median) 2.7‐3 yıl • Hastalık sıklıkla LP ile başlar 

İU 36. hfİU 36. hf PN 3. hfPN 3. hf GebelikGebelik 50 yaş50 yaş

Geç başlangıçlı olgularda başlangıç  Otoimmün hastalık Hansford, Haematologica, 2013Desai, J Postgrad Med, 2011Neven, Blood, 2011

Klinik bulgular

• ALPS‐FAS = ALPS‐sFAS  Klinik benzer

– ALPS‐sFAS daha ileri yaşta– SM daha – Neoplastik hastalıklar görülmez

Dowdell, Blood, 2010

Klinik özelliklerÖzellik %

LAP 96

SM 95

HM 72

Splenektomi 49

OİHA 29

İTP 23

OİN 19

Karaciğer disfonksiyonu 5

İnfiltratif akciğer lezyonları 4

Glomerülonefrit 1

Göz lezyonları (üveit, iridosiklit) 0.7

Guillain Barre sendromu <1Sneller, Curr Opin Rheumotol, 2003

Kronik non‐malign lenfoproliferasyon

• Lenfoid dokuda apopitoz ile elimine olamayan lenfosit populasyonunun genişlemesi 

• LP sıklıkla yaşamın ilk yıllarında• LAP • SM (±hipersplenizm)• HM ()

– LAP, 2. dekadda – SM gerilemez

• LAP gerilese bile periferal kanda lenfosit subgrupları gerilemiyor

• LP’un büyümesi ve küçülmesinin nedeni ??

– Araya giren enfeksiyonlar 

• Enfeksiyon?? altta yatan hastalığın etkisi??

Sneller, Blood, 1997Bleesing, Blood, 2001

Otoimmünite

• ALPS’de sık • E>K • Tanı esnasında veya LP’un aşırı olduğu dönemde görülmeyebilir 

• Sekonder patojenik faktörlerin yaşla birlikte edinilmesi• Erken çocukluk çağında enfeksiyöz ajanlara sık maruziyet 

• Bir çok olguda otoimmün hastalık ortaya çıkmadan otoantikorlar tespit edilebilir

Lenfoproliferasyon Otoimmünite2‐3 yıl

Neven, Blood, 2011Price, Blood, 2014

Otoimmünite

• Sitopeni kombinasyonları eş zamanlı veya ardışık• En sık görülen kombinasyon

• OİHA ve ITP • Kombine sitopeniler  Evans sendromu • Fransız 

– Otoimmün sitopeniler  %52– Diğer otoimmün hastalıklar  %61– <30 yaş, toplam otoimmün hastalık gelişme riski  %72 

• NIH– Hastaların ≈ %62’si en az bir otoimmün sitopeni atağı

Madkaikar, Eur J Haematol, 2011Teachey, Blood, 2005

Lenfoma

• HL (x51) ve NHL (x14) riski • FAS’ın rolü (tümör süpresör gen)• Sıklıkla B hücre kökenli

• Nadiren T hücre

• EBV ile ilişkili değil• Biyopsilerde EBV gösterilememiş

Straus, Blood, 2001

Lenfoma

• Her yaşta • Median tanı yaşı: 18• <30 yaş, kümülatif lenfoma gelişme riski %15 

• E/K = 3.5• Hastaların çoğu Fas’ın dead domaininde mutasyon

Price, Blood, 2014

*

Lenfoma 

• Benign LAP ve SM sıklıkla eş zamanlı görülür• Lenf nodunun ‘iyi’ ‐ ‘kötü’ ayırdı güç

• ‘B semptomları’ önemli ipucu• PET lenfoid dokunun ‘iyi’ veya ‘kötü’ karekterde olduğunu 

göstermede faydalı • Malign dokuda metabolik aktivite 

Rao, Am J Hematol, 2006

Non‐malign LAP Lenfoma

SıcakSoğuk

Laboratuvar

• Çoğu hasta lenfositoz ile birlikte Th2 sitokin profili• İL‐10, İL‐18, vitamin B12 ve sFas ligand 

• Anemi• Hipersplenizm, OİHA ve demir eksikliği kombinasyonu

• Trombositopeni • Hipersplenizm veya ITP 

• Nötropeni• Splenomegali• Bazı olgularda granülositoz

Caminha, J Allergy Clin Immunol 2010Oliveira, Blood, 2010

Laboratuvar

• Bir çok hastada eozinofili 

• Mekanizma  ?• Ortalama %7 (3‐32) • Hastaların periferik kanında lökositleri de • Eozinofili olanlarda mortalite 

Kim, Am J Hematol, 2007

Akım‐sitometri

• Periferik kan ve doku örneklerinde • α/β double negative T (DNT) h.• Terminal‐farklılaşmış in vivo aktif T hücreler 

• Normalde lenfosit havuzunun < %2

• Diğer immün (lenfoproliferatif) bozukluklarda • SLE• Mikst konnektif doku hastalığı• Juvenil idiyopatik artrit

• Lenfopenik durumlarda  DNT hücre artışında yalancı negatiflikTarbox, J Clin Immunol, 2014Teachey, Br J Haematol, 2009

Diğer laboratuvar bulgular

•Plazma B12 vit.  •İL‐10 •İL‐18 •FAS ligand  

• B12 vitamini   ALPS’ye özgü değil •Dissemine neoplaziler•Miyeloproliferatif hastalıklar•Hipereozinofilik sendrom•Renal yetmezlik•Karaciğer bozuklukları

• B12‐Haptocorrin Werba, Ped Blood Cancer, 2007Ermens, Clin Biochem, 2003Carmel, Clin Lab Hematol, 2001Caminha, J Allergy Clin Immunol, 2010Bowen, Clin Biochem, 2012

(ALPS biyobelirteçleri)

Biyobelirteçlerin kombinasyonu • Fas mutasyonu varlığının güçlü bir göstergesi• Bu belirteçler somatik Fas mutasyonu olan hastaların tanımlanmasında da duyarlı 

Caminha, J Allergy Clin Immunol, 2010Oliveira, Curr Opin Pediatr, 2013Bowen, Clin Biochem, 2012

> %95 FAS mutasyonu (+) > %95 FAS mutasyonu (+) 

DNT h. >%4  

B12 >1500 ng/L

İL‐10 >40 pg/mL

İL‐18 >500 ng/mL

sFASL >300 pg/mL

< %10 FAS mutasyonu (+)

DNT h. <%2

B12 < 1000 ng/mL

İL‐10 < 20 pg/mL 

İL‐18 < 500 ng/mL  

Diğer laboratuvar bulgular

• İgG, İgA ve İgE • İgM N / 

Moraitis, J Clin Lipidol, 2015

• D./ ind. Coombs• Anti‐platelet• Anti‐nötrofil• Anti‐fosfolipid • ANA• RF 

• Otoantikorlar sıklıkla İgG subtipinde ve yüksek afinitede• Düşük afinitede olanlar İgM tipinde• HDL 

• Neden  İL‐10 düzeyinde 

A. Lenfositlerle genişlemiş parakorteksB. Germinal merkezin progresif transformasyonuC. Parakortekste lenfosit, plazma hücreleri ve immünoblast infiltrasyonu  

A. Dalakta beyaz pulpanın folliküler hiperplazisiB. Dalakta kırmızı pulpanın lenfosit, plazma hücreleri ve immünoblastlarla infiltrasyonu

Patoloji•Lenf nodu biyopsisi 

•ALPS tanısını koymada  •Malignitenin dışlanmasında

yararlı

Lim, Am J Pathol, 1998

•Kesin tanı  İki ‘gerekli’ + bir ‘primer aksesuvar’

•Olası tanı  İki ‘gerekli’ kriter + bir ‘sekonder aksesuvar’Oliveira, Blood, 2010

Tanı kriterleri

1. Kronik, non‐malign, non‐enfektif LAP ve/veya SM2. DNT hücre 3. Biyobelirteçlerde anormallik (Vit. B12, İL‐10,  İL‐18, FAS ligand)

Ayrıştırılmamış hücrelerde FAS mutasyonu?

Ayrıştırılmış DNT hücrelerde FAS mutasyonu?

Ayrıştırılmamış hücrelerde CASP10 mutasyonu?

Ayrıştırılmamış hücrelerde FASLG mutasyonu?

Defektif FAS ilişkili apopitoz?

Farklı tanıları düşünİmmsüpr. alıyor mu?

ALPS‐FAS

ALPS‐sFAS

ALPS‐CASP10

ALPS‐FASLG

ALPS‐U

Farklı tanıları düşünİmmsüpr. alıyor mu?

EVET

HAYIR

HAYIR

HAYIR

HAYIR

HAYIR

HAYIR

EVET

EVET

EVET

EVET

EVET

Somatik CASP10‐FASLG mut.?

Tedavinin testler üzerine etkisi

• Prednizon – DNT hücre kompartmanını ve biyomarkerları değiştirmez 

• Sirolimus ve MMF – Labotratuvar değerleri büyük oranda normalleştirir – Fas ilişkili apopitoz ölçümlerini etkiler 

Klinik, immünsüpresifi kesmeye izin veriyor mu?

Tanısal testler ertelenmeli FAS sekans analizi 

EVET HAYIR

Fas‐ilişkili apopitoz

• Sadece mutasyon analizinin (‐) olduğu durumlarda yapılmalı– Kompleks ve zor bir yöntem – Her merkezde yapılamıyor– Kültür işlemi  Birkaç hafta

• Yeni bir apopitoz ölçüm yöntemi– Bir iki günde sonuç alınabiliyor– Güvenilirliği doğrulanırsa;– Tanısal değerlendirmede genetik testlerden önce yapılabilir

Lo, J Clin Immunol, 2013

Prenatal tanı

• Riskli gebeliklerde– Amniyosentez  1‐18. hf – Koryonik villus 10‐12. hf

• Prenatal test öncesi etkilenmiş aile bireylerinin alelleri mutlaka tanımlanmalı

Ayırıcı tanıLAP/SM Sitopeni Lenfom

a

DNT İgler Apopit. Enfeksiyon Diğer

ALPS + + + G

DALD + + -

Evans +

CVID + + + Enf. yatkınlık, Aşı yanıtsızlığı

HiperIgM + + AGEM Otit, sinüzit Solid tm

X-LP + + Disgamaglob

.

Solid tm

WAS + + Otit, sinüzit

CHAI + + +

CASP8 + - - Rek. Sinopulm ve cilt HSV

enf.FADD - İnv. Pnömok. Enf.

R-ALD +(SM

belirgin)

+ - (bazen

)

N* Rek. hafif ASYE, ÜSYE Otoab+, PNL ve

Monos

PKCδ + Erken yaş rck. otit sinüzit

LRBA mut. +

İL12RB1 + Mikobakteri enf

Tedavi ‐ Temel prensipler

• Tedaviye başlamadan önce LP ve otoimmünitenin varlığı/boyutu tanımlanmalı

• İmmünsüpresif alması gereken hastalarda immün sistemin durumu araştırılmalı

• DNT hücre sayısı ve biyomarkerlar – Hastalığın aktivitesi – Tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde de kullanılır

• Tedaviye başlanmazsa düzenli takip

Lenfoproliferasyon

• Uzun süreli tedavide mümkün olan en düşük doz başlanılmalı

• İmmünsüpresifler kesilince LAP, SM ve/veya HM geri döner– LP’da immünsüpresif kullanma endikasyonları

• LP’un ciddi komplikasyonlarında– Havayolu obstrüksiyonu– SM ile birlikte ciddi hipersplenizm

• Eşlik eden otoimmün bulgularda 

Teachey, Br J Haematol, 2010Teachey, Br J Haematol, 2009

Kronik Refrakter Sitopenide Başlangıç TedavisiOral prednizon (1‐2 mg/kg/gün; 1 hf), sonra 8‐12 hf boyunca azalt ± IVIG

Yanıt yokİV m. prednizolon (5‐10 mg/kg/gün) x 3 gün± IVIGArdından oral prednizon (1‐2 mg/kg/gün; 1 hf), 

sonra 8‐12 hf boyunca azalt 

Steroid azaltılırken sitopeni gelişirse(Hb<8, ANC<500,PLT<50.000)

Oral prednizonu başlangıç dozuna çıkar (1‐2 mg/kg/gün; 1 hf), 

sonra 8‐12 hf boyunca azalt VE

Oral MMF ekle (1200 mg/m2/gün; 2 doz)Uzun süre MMF vermeyi planla

Steroid azaltılırken sitopeni gelişirse(Hb<8, ANC<500,PLT<50.000)

Oral prednizonu başlangıç dozuna çıkar (1‐2 mg/kg/gün; 1 hf), 

sonra 8‐12 hf boyunca azalt VE

Oral MMF ekle (1200 mg/m2/gün; 2 doz)Uzun süre MMF vermeyi planla

MMF’e yanıt yokSirolimus veya diğer KT ve immünsüpr* düşün

Yanıt yokRituksimab düşün

Yanıt yokSplenektomi açısından değerlendir

Eğer hipersplenizm sitopeninin major nedeni ise

MMF yanıt sırasında sitopeni gelişirseKısa süreli pulse steroid düşünOral prednizon 1‐2 mg/kg/gün; 

sitopeninin şiddetine göre 5 mg/kg/gün’e kadar çıkMMF’e devam et

MMF’e yanıt devam etmiyorsaSirolimus veya diğer KT ve immünsüpr* düşün

Splenektomi

• Önerilmez...– Terapötik fayda – Postsplenektomi sepsis • Postsplenektomi relaps• Fransa %50 

• NIH– 4. yılda %30– 20. yılda >%70

• Trombositopeni   en sık relaps yapan sitopeni

Price, Blood, 2014

Diğer tedavi seçenekleri• Pentostatin 

– Dirençli sitopenisi olan hastaların tedavisinde – Ardından KİT yapmış

• Plazmaferez + bortezomib kombinasyonunu – Ciddi inatçı sitopeniler veya diğer potansiyel hayatı tehtid eden otoimmün 

olaylar

• Anti‐İL‐17 antikoru– Fas‐ilişkili hücre ölümünü in vitro  inhibe ediyor

• İL‐17 nötralizasyonu ALPS’li lenfosit apopitozunu düzeltiyor

– ALPS’li fare modellerinde anti‐İL‐17A antikorları• Otoimmün bulguları• Lenfoproliferatif fenotipi düzeltiyor • Farelerin yaşam sürelerini uzatıyor 

Bajwa, Pediatr Blood Cancer, 2011Khandelwal, Biol BMT, 2014Boggio, Blood, 2013

Küratif tedavi

• Tek küratif tedavi HKHT

• Hastaların çoğunda gerekmez

• Azaltılmış yoğunluklu hazırlama rejimleri miyeloablatif rejimlere göre morbidite ve mortalitesi 

Benkerrou, Eur J Immunol, 1997Sleight, BMT, 1998Naumann‐Barthsch, Pediatrics, 2010Dimopoulou, BMT, 2007 

Transplantasyon endikasyonları

• Lenfoma gelişen hastalar– Tedaviden sonra relaps gelişme riski fazla 

• Ağır ve inatçı otoimmün sitopeniler• Ciddi immünyetmezlik gelişen hastalar• ‘Ağır hastalık’ fenotipi

– Homozigot ve ikili heterozigot FAS defektleri 

• Kompleks genotipe sahip hastalar – İlave genetik defektler tedaviyi komplikeleştirir

• Proflaksi ve aşılamaya rağmen splenektomi sonrası tekrarlayıcı enfeksiyonu olan hastalar

Neven, Blood, 2014

Prognoz• Çoğunlukla iyi• İmmünsüpresif tedavi ile LAP ve otoimmün bozukluklar geriler veya düşük 

miktarda immünsüpresif ile kontrol altına alınır

• ECD FAS mutasyonları– Daha hafif hastalık– Daha az lenfoma gelişme riski– Özellikle bu mutasyonlar haployetmezlik (dominant negatif etkileşimden 

ziyade) nedeniyle gelişmişse

• Homozigot veya ikili heterozigot FAS mutasyonu  kötü prognoz– Sıklıkla allojeneik KİT’na gereksinim gösterir

Magerus‐Chatinet, J Clin Invest, 2011

Teşekkür ederim…