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RESUMEN

La hipertensión arterial (HTA) es extremadamentefrecuente después del trasplante renal y presenta unaclara relación con la nefropatía crónica del injerto y lamorbimortalidad cardiovascular, ambas circunstanciasprincipales responsables de la pérdida de los injertosrenales a partir del primer año post-trasplante. En suetiopatogenia participan numerosos factores, dentro delos cuales la propia medicación inmunosupresora, enconcreto los inhibidores de la calcineurina, juegan unpapel fundamental. De hecho, protocolos de inmuno-supresion no-nefrotóxica (incluyendo micofenolatomofetil y rapamicina) muestran una menor prevalen-cia de HTA y un mejor control de la misma. La HTApost-trasplante ha de ser tratada enérgicamente con me-didas higiénico-dietéticas y farmacológicas. La elec-ción del fármaco antihipertensivo ha de realizarse demanera individualizada. Probablemente, los calcioan-tagonistas sean los fármacos de primera línea, salvo enaquellos pacientes con proteinuria, en los que sería pre-ferible utilizar un inhibidor del enzima convertidor deangiotensina o un antagonista de los receptores de an-giotensina II. El advenimiento de nuevos fármacos in-munosupresores sin capacidad nefrotóxica, ni prohi-pertensiva, facilitará en un futuro el desarrollo de nue-vos protocolos de inmunosupresión que permitirán mi-nimizar la nefrotoxicidad, con el consiguiente impac-to en la HTA post-trasplante.

INTRODUCCIÓN

La hipertensión arterial (HTA) de desarrollo en elperiodo post-trasplante renal constituye un problemade gran magnitud, no sólo por su elevada prevalencia,

sino también porque está claramente demostrado quees un factor de riesgo independiente para la pérdidadel injerto y de mortalidad cardiovascular. Con su apa-rición a principios de la década de los 80, ciclospori-na y posteriormente tacrolimus han conseguido me-jorar de manera espectacular la supervivencia del in-jerto en el primer año del trasplante (1,2). Sin embar-go, la supervivencia del injerto renal a largo plazo ape-nas se ha modificado, produciéndose la pérdida de losinjertos renales por dos motivos fundamentales: la ne-fropatía crónica del injerto y la muerte del paciente(3), fundamentalmente por eventos cardiovasculares,circunstancias ambas favorecidas por la HTA post-trasplante.

La nefropatía crónica del injerto es una entidad clí-nico-patológica en cuya patogenia intervienen nume-rosos factores clasificables en aloantígeno-dependien-tes y aloantígeno-independientes. En el momento ac-tual, en el que los nuevos fármacos inmunosupresoreshan conseguido disminuir la tasa de rechazo agudo pordebajo del 20%, los factores aloantígeno-independienteshan cobrado una especial relevancia en la patogeniade la nefropatía crónica del injerto, fundamentalmen-te la nefrotoxicidad por ciclosporina y tacrolimus y laHTA, entre otros. De hecho, la HTA es considerada unfactor claramente determinante de la función y la su-pervivencia del injerto renal. Frei y cols. (4) analiza-ron la función del injerto renal a largo plazo. Ademásde las incompatibilidades HLA y de los episodios derechazo agudo, la HTA estaba fuertemente relaciona-da con el desarrollo de una disfunción crónica progre-siva del injerto. Mange y cols. (5) también demuestranen un reciente estudio, que la tensión arterial sistólica,diastólica y media al año del trasplante son fuertes pre-dictores de la supervivencia del injerto. A su vez, los

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Hipertensión arterial y trasplante renal

Hipertensión arterial y trasplante - Ponencia

José María Morales, Beatriz Domínguez-GilHospital 12 de Octubre. Madrid

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Aula sobreTrasplantes de Órganos Sólidos

datos del Collaborative Transplant Study (6) demos-traron una correlación altamente significativa entre latensión arterial y el fallo crónico tardío del injerto. Es-ta correlación también se mantenía en pacientes convalores normales de creatinina sérica y sin episodiosde rechazo agudo. Además, el efecto negativo de latensión arterial se demostró incluso para valores den-tro del rango de la normotensión.

Muchos estudios en la población general han de-mostrado que la HTA se relaciona con la enfermedadcardiovascular y que su detección y tratamiento pue-de disminuir la morbimortalidad de este origen (7). Apesar de la escasez de estudios sobre el comportamientode la HTA post-trasplante como factor de riesgo parala enfermedad cardiovascular, parece lógico extenderesta afirmación a la población de pacientes trasplanta-dos renales y resulta evidente la importancia de estaasociación cuando se analizan las principales causasde muerte en este grupo poblacional. En los primerosaños del trasplante, la patología infecciosa constituíala principal causa de muerte en los pacientes trasplan-tados renales, probable consecuencia de la inexpe-riencia en el manejo de la medicación inmunosupre-sora y la existencia de gérmenes resistentes a los anti-microbianos disponibles entonces. Sin embargo, en laactualidad, las enfermedades cardiovasculares han sur-gido como una causa más importante de muerte quelas enfermedades infecciosas. Aunque el porcentaje demuertes debidas a patología cardiovascular entre lospacientes trasplantados renales varía según las series,éste es muy superior al de la población general cuan-do se estratifica por edad, sexo y raza (8). El riesgo re-lativo de muerte por un evento cardiovascular en untrasplantado renal de 25 a 34 años es diez veces ma-yor que el de una persona de la misma edad y sexo sinenfermedad renal (9).

DEFINICIÓN

Aunque no hay un consenso universal, la HTAen los pacientes receptores de un trasplante renal seha definido clásicamente como “la existencia de ci-fras de tensión arterial sistólica (140 mm Hg y/o ten-sión arterial diastólica (90 mm Hg y/o tratamientocon drogas hipotensoras” (10), no considerándosecomo tal en algunos estudios el tratamiento diuréti-co aislado.

PREVALENCIA

Después del trasplante renal, el 67-90% de los pa-cientes inmunosuprimidos con ciclosporina desarro-llan HTA, frente a un 45-55% de los trasplantados re-nales de la era preciclosporina (10,11), dato epide-miológico que ya nos introduce en el importante pa-pel de los inhibidores de la calcineurina en la patoge-nia de la HTA post-trasplante. La prevalencia e inci-dencia de HTA post-trasplante no sólo varía en fun-ción del tipo de inmunosupresión utilizado, sino quetambién se modifica según el tiempo de evolución des-de el trasplante, como se demostró en el Estudio Ame-ricano Tacrolimus vs. Ciclosporina (12). En el estudioque recientemente se ha realizado en España sobre losfactores de riesgo de la nefropatía crónica del injertodurante la última década en una cohorte de 3.365 pa-cientes, se ha objetivado una prevalencia de HTA alaño entre el 73% y 80%, siendo los factores de riesgoel género del receptor, la edad del donante, la funciónrenal, el año del trasplante y el tratamiento inmunosu-presor, en concreto el uso de ciclosporina (13).

ETIOPATOGENIA

La HTA post-trasplante renal es un problema de ori-gen multifactorial. Se han involucrado factores talescomo la propia medicación inmunosupresora (inhibi-dores de la calcineurina, corticoides), la disfunción delinjerto renal, la HTA primaria del donante o del re-ceptor del injerto, la eventual existencia de una este-nosis de la arteria renal del injerto y, en casos selec-cionados, la actividad presora de los riñones nativos(3,10) (Tabla I).

Inhibidores de la calcineurina

(ciclosporina, tacrolimus)

Desde su introducción dentro del arsenal inmuno-supresor a principios de la década de los 80, ciclospo-rina ha mejorado de manera evidente la supervivenciadel injerto renal al año del trasplante. Actualmente, di-cha supervivencia se aproxima al 90%, mientras quese encontraba en torno al 60% en 1980, antes del ad-venimiento de ciclosporina (1,3,10). Sin embargo, losefectos colaterales de esta medicación siguen consti-tuyendo hoy un problema que consigue tener un im-

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pacto claro en la supervivencia a largo plazo del in-jerto y del propio paciente.

Ciclosporina es capaz de inducir HTAen los pacientesreceptores de un trasplante renal, cardiaco, hepático o demédula ósea, incluso en la ausencia de tratamiento simul-táneo con corticoides. Su efecto inductor de HTAtambiénha sido observado en pacientes tratados con ciclosporinapor patologías diferentes al trasplante, como la artritis reu-matoide, la uveítis, la psoriasis y la miastenia gravis (3, 8).

El efecto inmunosupresor de ciclosporina se basaen su capacidad para inhibir la calcineurina, una fos-fasa serin-treonina calcio-dependiente, con capacidadreguladora de varios genes. La inhibición de la calci-neurina juega un papel fundamental en la prevenciónde la activación de las células T (1). El descubrimien-to de la presencia de calcineurina a nivel renal, en elsistema nervioso y en el músculo liso vascular, todostejidos diana de ciclosporina, hace intuir el papel de lacalcineurina, no sólo en el efecto inmunosupresor deciclosporina, sino también en su efecto nefrotóxico ysu capacidad para inducir HTA (14,15).

Ciclosporina y tacrolimus inducen el aumento de lasresistencias vasculares y renales a través de su acción

vasoconstrictora, causando nefrotoxicidad aguda y cró-nica, así como hipertensión arterial. Dicha vasocons-tricción parece mediada por el aumento en la síntesis oliberación de endotelina 1, el desencadenamiento de undisbalance entre las prostaglandinas vasoconstrictoras(tromboxano) y vasodilatadoras (prostaciclina), la inhi-bición de la óxido nítrico sintasa, el aumento del tonosimpático y la alteración a nivel local del sistema reni-na-angiotensina (16). Es importante destacar que la ad-ministración experimental de un antagonista del recep-tor de endotelina controla la HTA inducida por ciclos-porina, hecho que sugiere que la endotelina puede ejer-cer un papel patogénico fundamental en el desarrollo dela HTA post-trasplante en enfermos tratados con ci-closporina (14-16).

Ciclosporina induce, además, dicha vasoconstric-ción a nivel de la arteriola aferente, con la consiguientedisminución en el flujo sanguíneo renal y en el filtra-do glomerular (1,10,11). Esta capacidad nefrotóxicabien conocida de ciclosporina también se asocia conla génesis de HTA a través de la retención de sodio yexpansión del volumen extracelular. Existen dos tiposde nefrotoxicidad asociada al uso de ciclosporina. Una

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1.- Tratamiento inmunosupresor- Corticoides- Ciclosporina- Tacrolimus

2.- Disfunción del injerto- Rechazo agudo- Nefropatía crónica del injerto- Nefrotoxicidad aguda o crónica por inhibidores de la calcineurina- Uropatía obstructiva- Procesos glomerulares de novo- Enfermedades renales recurrentes

3.- HTA primaria del receptor (HTA pre-trasplante)

4.- HTA primaria del donante

5.- Estenosis de la arteria renal del injerto

6.- Efector presor de los riñones nativos

7.- Otros: obesidad, hipercalcemia, fístula arteriovenosa postbiopsia, etc.

TABLA IMecanismos patógenicos implicados en la HTA post-trasplante


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forma aguda, funcional, dosis-dependiente y reversi-ble, condicionada por la propia vasoconstricción y unaforma crónica con lesiones estructurales instauradas anivel del parénquima renal. Esta última forma se ca-racteriza a nivel histopatológico por la presencia dehialinosis arteriolar, fibrosis intersticial parcheada yatrofia tubular. Clínicamente, se presenta como una in-suficiencia renal de carácter progresivo y habitualmenteacompañada de proteinuria y de HTA (16). La pato-genia de esta entidad no se conoce con exactitud pero,presumiblemente, sea el resultado de episodios reite-rados de isquemia renal (17). En todo caso, ciclospo-rina es un fármaco capaz de inducir HTA y dicho efec-to parece íntimamente imbricado con el efecto nefro-tóxico de dicho inmunosupresor. En la Figura 1 tra-tamos de explicar los mecanismos patogénicos antesexplicados.

Tacrolimus vs. ciclosporinaFK506 o tacrolimus ejerce su efecto inmunosu-

presor por el mismo mecanismo que ciclosporina, esdecir, a través de la inhibición de la calcineurina, pe-

ro se une a una distinta inmunofilina intracitoplasmá-tica (2,12). Tacrolimus se considera tan nefrotóxicocomo ciclosporina (2,18), si bien parece inducir me-nos vasoconstricción sistémica y menos HTA que ci-closporina en los pacientes con trasplante hepático(19). En los más importantes estudios europeos (2) yamericanos (12) que comparan ciclosporina y tacro-limus en pacientes trasplantados renales, los tratadoscon tacrolimus muestran una creatinina sérica simi-lar, pero presentan una menor tendencia a la HTA. Así,en el estudio americano Tacrolimus vs. Ciclosporina,al año del trasplante un 39,4% de los pacientes con ta-crolimus y un 30% con ciclosporina estaban libres detratamiento hipotensor. A los cinco años, una menorproporción de pacientes con tacrolimus recibía hipo-tensores (81% vs. 91,3%, p: 0,04). Además, en aque-llos pacientes que fueron convertidos de ciclosporinaa tacrolimus se ha observado una mejoría en el con-trol de la tensión arterial. En el estudio español antesmencionado, la incidencia de HTA y el número de dro-gas hipotensoras en los dos primeros años post-tras-plante fueron significativamente menores en los pa-

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CICLOSPORINA

HIPERTENSIÓN ARTERIAL

↓SUSTANCIAS VASODILATADORAS- Disminución en los niveles de prostaciclina- Producción disminuida de óxido nítrico

↑RVS ↓FSR Y ↓FG

↑GC

↑Retención de sodio y agua

↑SUSTANCIAS VASOCONSTRICTORAS- Activación sistema renina-angiotensina- Aumento en la actividad simpática- Aumento de la producción y liberación de endotelina 1- Aumento en los niveles de tromboxano

Figura 1. Mecanismos implicados en la HTA inducida por ciclosporina. El disbalance entre las sustancias vasoconstrictoras y vaso-dilatadoras a favor de la vasoconstricción, genera un aumento en las resistencias vasculares sistémicas (RVS) y en la resistencia vas-cular renal. Este último efecto implica una disminución en el flujo sanguíneo renal (FSR) y en el filtrado glomerular (FG), lo que a suvez condiciona un aumento en el gasto cardiaco (GC) a través de la retención de sodio y agua.

VASOCONSTRICCIÓN SISTÉMICA Y RENAL

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cientes con tacrolimus comparados con los tratadoscon ciclosporina (13).

En un estudio en el que 17 trasplantados renalescon función renal estable fueron convertidos tempo-ralmente de ciclosporina a tacrolimus, se observó unareducción significativa de la tensión arterial sistólicay diastólica, diurna y nocturna. Cuando los pacientesvolvieron a recibir ciclosporina, las cifras de tensiónarterial regresaron a sus valores previos (20). En otroestudio en el que 47 trasplantados renales se convir-tieron de ciclosporina a tacrolimus, la tensión arterialmedia pasó de 119 ± 18 a 106 ± 12 mm Hg a los 24meses de la conversión (18). Todos estos datos sugie-ren que los pacientes con trasplante renal tratados contacrolimus tienen menos HTA y necesitan menos dro-gas hipotensoras que los que reciben ciclosporina.

Corticoides

La HTA está claramente condicionada por el tipode inmunosupresión utilizado en el post-trasplante. Loscorticoides pueden agravar la HTA a través de la re-tención de sodio y de un incremento en el volumenplasmático por otros mecanismos (3,10). Varios estu-dios han puesto de manifiesto que la dosis diaria de es-teroides y la dosis acumulada de esteroides se corre-lacionan con la tensión arterial (3,10). Sin embargo, esdestacable el hecho de que bajas dosis de metilpred-nisolona no tienen un efecto claro en la tensión arte-rial (21). Otro dato que apoya la relación esteroides eHTA en el trasplante, es el hecho de que los protoco-los de inmunosupresión que permiten llevar a cabo unaretirada del tratamiento esteroideo ponen de manifies-to una mejoría evidente en el control de las cifras ten-sionales (18).

Disfunción del injerto renal

La disfunción del injerto renal con insuficiencia re-nal de grado variable es frecuente en el paciente por-tador de un trasplante renal, existiendo un acuerdo ge-neral en que tal disfunción representa una importantecausa de HTA (10,22). En la patogenia de la HTA dela insuficiencia renal es fundamental un componentederivado de la retención de agua y sal, con una ex-pansión del volumen plasmático, si bien también co-laboran otros mecanismos como una activación ina-

propiada del sistema renina-angiotensina y un aumen-to en la actividad simpática. Es probable que estos mis-mos mecanismos contribuyan a la HTA en el contex-to de un injerto, disfuncionante. Dicha disfunción pue-de aparecer en el seno de diversas patologías del in-jerto, justificando por sí misma la presencia de HTA.El rechazo agudo, la nefropatía crónica del injerto, lanefrotoxicidad aguda o crónica por inhibidores de lacalcineurina, la uropatía obstructiva, procesos glome-rulares de novo o enfermedades renales recurrentes enel injerto renal pueden condicionar la presencia de in-suficiencia renal y, por ende, de HTA.

Zeier y cols. (10) presentaron un estudio en el queincluían 45 pacientes trasplantados renales en el quecorrelacionaban el número de clases de fármacos an-tihipertensivos requeridos con la función renal del in-jerto expresada en términos de creatinina sérica. Si lacreatinina sérica era normal (<1,3 mg/dl), el númeromedio de fármacos antihipertensivos requeridos en 26de los 45 pacientes era de dos. Con valores de creati-nina de 1,3-2 mg/dl, el número medio de fármacos erade 4 en 13 pacientes. Un mayor deterioro en la funciónrenal con creatininas superiores a 2 mg/dl no se acom-pañó de un aumento en el número medio de fármacos,que seguía siendo de cuatro.

HTA pre-trasplante

La presencia de HTA antes del trasplante se ha con-siderado como un factor de riesgo para el desarrollode HTA en el periodo posterior. Pérez Fontán y cols.(23) han analizado recientemente los factores de ries-go para el desarrollo de HTA post-trasplante en 680pacientes trasplantados renales tratados con ciclospo-rina. La HTA pre-trasplante se comportó como un fac-tor predictivo del desarrollo de HTA post-trasplante alos tres y a los doce meses. Del mismo modo, de losfactores analizados por Budde y cols. (24) en 409 pa-cientes trasplantados, la HTA pre-trasplante fue el fac-tor de riesgo más importante para el desarrollo de HTAdespués del trasplante.

HTA del donante

Si la HTA del receptor presente ya antes del tras-plante está relacionada con una mayor probabilidad dedesarrollar HTA posterior, un dato llamativo es el he-

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cho de que los pacientes que reciben el injerto de undonante perteneciente a una familia de hipertensos tie-ne mayor probabilidad de desarrollar HTA que si lo re-cibe de un miembro de una familia normotensa (25).De hecho, en estudios experimentales, Rettig y cols.(26) demostraron que al trasplantar riñones de ratas es-pontáneamente hipertensas en receptores animales his-tocompatibles, no hipertensos, estos últimos se con-vertían en animales hipertensos, es decir, la hiperten-sión era trasplantada con el riñón. No está claro cuá-les son los mecanismos moleculares implicados en es-te fenómeno.

Estenosis de la arteria renal del injerto

La estenosis de la arteria renal del injerto es unacausa poco frecuente de HTA post-trasplante. Se esti-ma que esta complicación se desarrolla en un 2 a un10% de los pacientes trasplantados renales según lasdistintas series (27-29). La incidencia varía en funciónde los pacientes seleccionados para screening. De es-te modo, en un estudio en el que se practicaba rutina-riamente la arteriografía en pacientes hipertensos, laincidencia fue del 11,6% (27). La incidencia parece sermayor entre receptores de trasplante renal de cadáverfrente a receptores de donante vivo (28) y en los niños,con una incidencia de hasta el 15% (3). La estenosisarterial renal puede desarrollarse a tres niveles: a ni-vel de la anastomosis, probablemente como conse-cuencia de la técnica quirúrgica, distal a la anastomo-sis vascular, localización de causa pobremente defini-da, y a nivel de las ramas arteriales distales, con múl-tiples estenosis, probable expresión de una nefropatíacrónica del injerto (10). Además de estas tres locali-zaciones y con el cada vez más frecuente trasplante enreceptores añosos, cabe destacar la posible localiza-ción de una estenosis de origen arterioesclerótico a ni-vel de la arteria ilíaca, circunstancia que funcional-mente se puede comportar como una estenosis de laarteria renal principal del injerto (10).

La estenosis arterial del injerto debe sospecharse enpacientes con HTA severa, de difícil control, que nor-malmente se acompaña de cierta disfunción del injer-to y de un inapropiado manejo de volumen, con ten-dencia al desarrollo de edemas e incluso de insuficien-cia cardiaca (3,10). En la exploración, es posible evi-denciar un soplo a nivel del injerto. Desde el punto de

vista diagnóstico, tiene una especial relevancia el im-pacto que determinadas terapias pueden ejercer sobrela función del injerto con una estenosis arterial renal.De este modo, los inhibidores del enzima convertidorde angiotensina (IECA) y los actuales antagonistas delos receptores de angiotensina II (ARA II) pueden de-terminar un deterioro de función renal, habitualmentereversible. Asimismo, el uso de diuréticos en estos pa-cientes, normalmente en un intento de forzar un balan-ce hídrico negativo en un paciente clínicamente ex-pandido de volumen, suele también acompañarse de unincremento en los niveles de creatinina sérica.

La ecografía-doppler del injerto y el test de capto-pril constituyen herramientas diagnósticas de gran uti-lidad (27), así como nuevas técnicas tales como la an-gio-resonancia (28) y la TC helicoidal (27,28). Datosrecientes sugieren que la angioresonancia parece serla mejor prueba de screening. Sin embargo, el diag-nóstico definitivo se sigue realizando a través de la ar-teriografía. Este procedimiento permite además la pues-ta en marcha de medidas correctoras de una estenosisarterial renal detectada, por medio de la angioplastiatransluminal percutánea con o sin colocación de stent.La arteriografía es un método invasivo no exento deriesgos. Además de las complicaciones que puedenaparecer a nivel de la zona de punción, se han descri-to casos de trombosis de la arteria renal del injerto eincluso casos de ateroembolismo de colesterol en pa-cientes trasplantados renales sometidos a una arterio-grafía (3,10).

Efecto presor de los riñones nativos

Otra causa de HTA post-trasplante es la actividadpresora de los riñones nativos con una hipersecreciónde renina y un incremento en la actividad simpática(30). Esta observación llevaba en el pasado a reco-mendar la nefrectomía bilateral en pacientes con HTAsevera con vistas a mejorar el control tensional en elpost-trasplante (3,10). Sin embargo, el impacto que di-cha actitud terapéutica agresiva tenía en el control pos-terior de las cifras tensionales era cuanto menos cues-tionable, lo cual parece lógico teniendo en cuenta losmúltiples mecanismos implicados en la génesis de laHTA post-trasplante. Además, se ha descrito que a me-nudo la HTA post-trasplante cursa con bajos nivelesde renina, indicando que la secreción de renina por par-

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te de los riñones nativos tiene escasa importancia eneste contexto clínico (3,10).

Midtvedt y cols. (31) analizaron la evolución de158 pacientes trasplantados renales de vivo, de los cua-les a 76 se les realizó una nefrectomía bilateral en elmomento del trasplante. A los tres meses del trasplan-te, no existían diferencias en el número de fármacosantihipertensivos utilizados por este grupo de pacien-tes cuando se comparaban con los 82 restantes no ne-frectomizados. Sin embargo, el tiempo de hospitaliza-ción fue más prolongado y hubo mayores necesidadestrasfusionales en el grupo de estudio. Analizando pos-teriormente un subgrupo de 31 pacientes hipertensosque habían sido nefrectomizados y comparándolos conun grupo control apareado por número de fármacos an-tihipertensivos en el momento del trasplante, encon-traron idénticos resultados.

Hoy en día, con los modernos fármacos antihiper-tensivos y el dudoso impacto que la nefrectomía bila-teral tiene en el control posterior de las cifras tensio-nales, no parece recomendable plantear este tipo deprocedimientos.

Otros factores

Existen otras variables que se asocian con un ma-yor riesgo de HTA post-trasplante. En el ya mencio-nado estudio de Pérez Fontán y cols. (23), además dela HTA en el momento del trasplante, el trasplante delriñón derecho del donante, la función renal retardadadel injerto, el tiempo de isquemia fría y caliente y eldonante mayor y de sexo femenino, fueron variablestambién correlacionadas con un mayor riesgo de HTAen el periodo post-trasplante. Sin embargo, con la ex-cepción de las trasfusiones pre-trasplante, los marca-dores inmunológicos no parecieron relacionarse conun riesgo mayor de HTA después del trasplante. Asi-mismo, Budde y cols. (24) siguen considerando laHTA pre-trasplante como el factor de riesgo más im-portante, pero también incluyen factores tales comoel sobrepeso, el consumo de alcohol y la historia fa-miliar de HTA.

Una causa poco frecuente de HTA post-trasplantees el desarrollo de una fístula arteriovenosa despuésde una biopsia renal del injerto, lo cual genera isque-mia local e HTA condicionada por hipersecreción derenina (3,10).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

La HTA post-trasplante presenta una serie de pe-culiaridades clínicas que resulta interesante comentar.La tensión arterial se eleva modestamente, pero de ma-nera universal poco después de iniciar el tratamientocon ciclosporina, lo que subraya de nuevo el papel pa-togénico de este fármaco inmunosupresor.

En los pacientes trasplantados es habitual la HTAnocturna y la ausencia de descenso en las cifras ten-sionales durante la noche (14,15). El seguimiento depacientes trasplantados cardiacos ha sugerido que es-ta alteración puede relacionarse con el desarrollo rá-pido de lesión en órganos diana, como la hipertrofiaventricular izquierda (3). Con el tiempo, muchos pa-cientes recuperan el descenso nocturno habitual de lascifras tensionales, pero hasta el 50% de los pacientesno lo recuperan (3).

Ocasionalmente, la HTA post-trasplante se presen-ta como HTA acelerada, con daño vascular rápido ysevero, incluyendo anemia hemolítica microangiopá-tica, encefalopatía y convulsiones (3,10). En estos ca-sos, resulta difícil diferenciar si el daño vascular es in-ducido por la propia HTA o por el tratamiento con ci-closporina o tacrolimus. La HTA en pacientes tratadoscon ciclosporina es habitual que coexista con un cier-to grado de disfunción renal, disfunción que se agra-va en casos de HTA acelerada. Además, es frecuenteque se asocie a otros factores de riesgo cardiovascu-lar, muchos de ellos también determinados en parte porel propio tratamiento inmunosupresor.

TRATAMIENTO DE LA HTAPOST-TRASPLANTE

El abordaje terapéutico de la HTA post-trasplanteincluye varias líneas de actuación: el tratamiento deotros factores de riesgo cardiovascular concomitantes,medidas higiénico-dietéticas, uso de fármacos antihi-pertensivos y actuación sobre factores etiopatogénicosmodificables (32,33) (Tabla II). Las recientes Euro-pean Best Practice Guidelines (34) incluyen una seriede recomendaciones para el tratamiento de la HTA des-pués del trasplante renal que abordan los aspectos co-mentados.

Es discutible cuál es la tensión arterial óptima pa-ra pacientes trasplantados renales. De manera similar

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a lo que ocurre con los nefrópatas no trasplantados, esposible que la tensión arterial en el rango superior dela normotensión no sea la idónea para el mantenimientode la función del injerto a largo plazo. La National Kid-ney Foundation Task Force en enfermedad cardiovas-cular ha sugerido que el objetivo para la terapia anti-hipertensiva debería ser probablemente una tensión ar-terial inferior o igual a 135/85 mm Hg para los tras-plantados renales sin proteinuria, e inferior o igual a125/75 mm Hg para aquellos con proteinuria (32).

Tratamiento de otros factores de riesgo

cardiovascular

El trasplante renal y la medicación inmunosupre-sora condicionan la confluencia de otros factores deriesgo cardiovascular además de la HTA que deben sertratados enérgicamente: diabetes mellitus, hiperlipide-

mia, hiperhomocisteinemia, hiperuricemia, obesidady otros (32,33).

Medidas higiénico-dietéticas

En todo paciente trasplantado renal se deben poneren marcha medidas no farmacológicas para controlarla HTA. Estas medidas incluyen: evitar una gananciaexcesiva de peso, restricción de sodio en la dieta, die-ta baja en grasas, realización de ejercicio físico y aban-dono del hábito tabáquico. Como los corticoides y, almenos en parte, los inhibidores de la calcineurina in-ducen una HTA sal y volumen-dependiente, la restric-ción de sodio en la dieta parece una medida razonablea instaurar en el trasplantado renal con HTA. Sin em-bargo, hay que tener en cuenta que una restricción de-masiado severa, sobre todo si se asocia a tratamientodiurético concomitante, puede inducir una caída en el

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1.- Modificación de otros factores de riesgo cardiovascular: diabetes mellitus, hiperlipidemia, hiperhomocisteinemia, hiperuricemia, obesidad, tabaquismo

2.- Medidas higiénico-dietéticas- Dieta sosa- Evitar el sobrepeso- Ejercicio físico

3.- Tratamiento farmacológico- Diuréticos- Calcioantagonistas- IECA/ARA II- Beta-bloqueantes- Alfa-bloqueantes- Otros

4.- Actuación sobre mecanismos patogénicos implicados modificables- Minimizar corticoides en pacientes seleccionados de bajo riesgo inmunológico (primeros trasplantes, no hiperinmunizados, no antecedentes de rechazo agudo)- Evitar o disminuir nefrotoxicidad: reducción o supresión de inhibidores de la calcineurina mediante el uso de micofenolato mofetil o rapamicina- Plantear conversión de ciclosporina a tacrolimus en casos seleccionados- Reparación de estenosis arterial renal- Embolización de fístula arteriovenosa renal

TABLA IITratamiento de la HTA post-trasplante

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filtrado glomerular por incapacidad de adaptación he-modinámica del riñón trasplantado (3,10).

Medicación antihipertensiva

Prácticamente todos los tipos de medicación anti-hipertensiva se han utilizado en el post-trasplante y esdifícil determinar si un grupo de fármacos es mejor

que otro. Probablemente, la selección del fármaco an-tihipertensivo deba hacerse de manera individualiza-da, basándose en la existencia de patología concomi-tante, en la ausencia o presencia de proteinuria y en latolerancia del paciente (34-36). En la Tabla III se ex-ponen las ventajas e inconvenientes del uso de los dis-tintos fármacos antihipertensivos en el paciente tras-plantado renal.

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FÁRMACO VENTAJAS INCONVENIENTES

Diuréticos - Efecto sobre el componente de HTA - Eventual deterioro de función renal volumen-dependiente - Agravan la hiperuricemia y- Potencian el efecto antihipertensivo la hipomagnesemia de otros fármacos - Ahorradores de potasio: exacerbación

de hiperpotasemia por ciclosporina

Calcioantagonistas - Cuestionable protección frente - Edema a nefrotoxicidad (vasodilatación - Cefalea de la arteriola aferente) - Potencian la hiperplasia gingival

inducida por ciclosporina- No dihidropiridínicos: interfieren con (aumentan) los niveles de ciclosporina y tacrolimus

IECA - Posible efecto renoprotector/ - Eventual deterioro de función renal, antiproteinúrico incluso en ausencia de estenosis- Efecto cardioprotector arterial renal

- Tos- Anemia- Hiperpotasemia

ARA II - Posible efecto renoprotector - Deterioro eventual de función renal,- Ausencia de efectos secundarios incluso en ausencia de estenosis mediados por cininas de IECA arterial renal

- Anemia- Hiperpotasemia

Beta-bloqueantes - Ventajas habituales en enfermos - Posible empeoramiento de otros coronarios factores de riesgo cardiovascular

(diabetes mellitus, hiperlipidemia)- Bradicardia- Broncoespasmo

Alfa-bloqueantes - Bien tolerados - Hipotensión ortostática

TABLA IIIVentajas e inconvenientes de los distintos fármacos antihipertensivos

en el trasplante renal

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Como, al menos en parte, la HTA post-trasplantedepende de una expansión del volumen extracelular alproducirse un aumento en la retención renal de sodio,el tratamiento diurético parece atractivo a priori. Noobstante, su uso suele estar limitado por un posible des-censo en el filtrado glomerular asociado a su utiliza-ción (36). Los diuréticos ahorradores de potasio hande utilizarse con precaución pues ciclosporina y ta-crolimus pueden dar lugar a una acidosis tubular tipoIV, con el consiguiente riesgo de desarrollar hiperpo-tasemia. Se debería restringir su uso a los pacientescon insuficiencia cardiaca o edemas periféricos (3,13).

Los calcioantagonistas fueron considerados los fár-macos antihipertensivos de elección en la HTA post-trasplante a finales de la década de los 80 y principiosde los 90 (36-39). Su efecto vasodilatador en una ar-teriola aferente sometida a la vasoconstricción por ci-closporina, hacía intuir además del efecto antihiper-tensivo, un efecto protector frente a la nefrotoxicidadinducida por este fármaco. Sin embargo, no ha podi-do demostrarse un efecto beneficioso de estos fárma-cos frente a placebo o lisinopril en cuanto a la conse-cución de una mejor función renal o una mayor su-pervivencia del injerto a largo plazo (36). Incluso esposible especular que el tratamiento a largo plazo concalcioantagonistas pueda inducir daño renal al aumentarla presión intraglomerular y la proteinuria. Este grupode fármacos condiciona con frecuencia efectos cola-terales de relevancia clínica. Es habitual la apariciónde edemas, la exacerbación de la hiperplasia gingivalinducida por ciclosporina y la interacción con los ni-veles de ciclosporina y tacrolimus cuando se utilizancalcioantagonistas no dihidropiridínicos (37). A pesarde estos inconvenientes, los calcioantagonistas siguensiendo los hipotensores más frecuentemente utilizadosen el paciente con trasplante renal.

Los IECA son fármacos tan eficaces como los cal-cioantagonistas en el control de la tensión arterial en eltrasplante renal (40). Este grupo de fármacos ha demos-trado tener una serie de efectos en la población no tras-plantada que pueden ser también deseables en los pa-cientes trasplantados renales. De este modo, los IECAreducen la mortalidad tras el infarto agudo de miocar-dio, mejoran los síntomas y prolongan la supervivenciaen pacientes con insuficiencia cardiaca (63), disminuyenel desarrollo de insuficiencia cardiaca en pacientes condisfunción ventricular izquierda y revierten la hipertro-

fia ventricular izquierda en pacientes con HTA esencial(3). Por otro lado, teóricamente, podrían prevenir el desa-rrollo de la nefropatía crónica del injerto al interferir conla formación de angiotensina II, reducir la presión intra-glomerular, disminuir la excreción urinaria de proteínase inhibir la producción de matriz proteica y de TGFβ1(36,40). Por ello, están especialmente indicados en lospacientes hipertensos con proteinuria.

Un problema que aparece con frecuencia en los pa-cientes trasplantados renales que se someten a trata-miento con un IECA es el deterioro de la función re-nal, incluso en ausencia de una estenosis arterial delinjerto (41). Zeier y cols. (10) recomiendan reducir ointerrumpir el tratamiento simultáneo con diuréticosen aquellos pacientes que van a recibir un IECA y co-menzar con dosis bajas del fármaco. Asimismo, en ca-so de pérdidas hidroelectrolíticas extrarrenales, reco-miendan reducir o suspender temporalmente el trata-miento con este grupo de fármacos. Otros efectos ad-versos descritos con la terapia con IECA son la hiper-potasemia, la tos seca y la anemia.

Recientemente, ha aparecido una nueva generaciónde fármacos hipotensores que actúan bloqueando losreceptores tipo I de angiotensina II (antagonistas ATII)(ARA). Como ventaja adicional respecto a los IECA,los ARA bloquean únicamente los receptores AT1, de-jando libres los AT2, con lo cual la angiotensina II pue-de unirse a estos receptores AT2 desarrollando efectosantiproliferativos. Por otro lado, los ARA no inhibenel metabolismo de la bradikinina, con lo cual no pre-sentan los efectos secundarios característicos de losIECA, especialmente la tos. Respecto a su efecto so-bre la hemodinámica glomerular, probablemente tie-ne un efecto más selectivo que los IECA sobre la ar-teriola eferente, por lo cual disminuyen más la presiónintraglomerular y la presión de filtración glomerular,controlando mejor el síndrome de hiperfiltración glo-merular. Los ARA II han demostrado ser fármacos efi-caces y seguros en el tratamiento de la HTA post-tras-plante (42), disminuyendo además la proteinuria. Es-tos fármacos son además capaces de disminuir los ni-veles de TGFβ1 y endotelina en pacientes con nefro-patía crónica del injerto (43), por lo que su utilizaciónpodría prevenir o minimizar la aparición de este tipode nefropatía. Su tolerancia es en general excelente,con mínimos efectos secundarios: hiperkaliemia, ane-mia y discreto deterioro de la función renal.

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Los beta-bloqueantes han sido considerados por al-gunos, fármacos de primera línea en el tratamiento dela hipertensión de pacientes trasplantados renales conenfermedad coronaria concomitante, debido a su ca-pacidad para disminuir la morbimortalidad después delinfarto agudo de miocardio (36). No obstante, pareceque el tratamiento con estos fármacos puede empeo-rar otros factores de riesgo cardiovascular post-tras-plante, como la hiperlipidemia y la diabetes mellitus.A pesar de ello, su uso en los pacientes trasplantadoses un opción válida y segura.

Los alfa-bloqueantes (doxazosina) representan otrafamilia de fármacos antihipertensivos de amplia utili-zación, con la ventaja añadida de su efecto beneficio-so sobre la hipertrofia de próstata. Su utilización en eltrasplantado renal no plantea demasiados problemasde tolerancia ni de interacciones medicamentosas, pe-ro tiene la limitación de su efectividad como fármacohipotensor por su tolerancia al fármaco, lo que obligaa aumentar progresivamente la dosis. La hipotensiónortostática es el efecto secundario mas importante (33).

En ocasiones, es necesaria la asociación de variosfármacos antihipertensivos para el adecuado controlde las cifras tensionales. Además de los fármacos yamencionados, se pueden utilizar con relativa seguri-dad fármacos tales como los simpaticolíticos y el po-tente minoxidilo.

En resumen, el tratamiento de la HTA en el pacientecon trasplante renal está poco estandarizado. Proba-blemente, los dos grupos terapéuticos principales ensu tratamiento son: los calcioantagonistas por su se-guridad y eficacia, y los IECA/ARA por sus caracte-rísticas farmacológicas, mecanismo de acción, meca-nismo de acción, tolerancia clínica y efecto antipro-teinúrico y antiproliferativo (33). La elección de unprimer fármaco antihipertensivo dependerá de las ca-racterísticas clínicas del paciente, del momento de evo-lución del trasplante y del tratamiento inmunosupre-sor de base. La presencia de HTA severa sin repercu-sión en la función renal y sin proteinuria podría ser in-dicación de calcioantagonistas, mientras que la pre-sencia de afectación renal en forma de proteinuria jus-tificaría la utilización de IECA/ARA. En el caso deutilizar IECA/ARA, se recomienda iniciar el trata-miento con dosis bajas e ir incrementando las dosis deforma progresiva según necesidades y tolerancia delpaciente. En caso de no controlar correctamente la ten-

sión arterial con un solo fármaco, la mejor asociaciónes la de un calcioantagonista con un IECA/ARA, engeneral con buena tolerancia y respuesta. En caso denecesitar un tercer fármaco, lo ideal es utilizar un alfao beta-bloqueante, asociado a calcioantagonistas másIECA/ARA. El cuarto escalón en el tratamiento de laHTA en el trasplantado renal serían los diuréticos. Enocasiones se pueden asociar IECA y ARA en los pa-cientes con proteinuria permanente, siendo la toleran-cia y la eficacia, en general, buenas.

Por último, es importante reseñar que en los pa-cientes que presentan HTA mal controlada y/o dete-rioro de la función renal, a pesar de las medidas antesmencionadas, se deben descartar otras causas de HTA,especialmente la estenosis de arteria renal (33,34).

Intervención específica sobre factores

patogénicos de la HTA post-trasplante

Dado el carácter multifactorial de la HTA post-tras-plante, dentro de la actuación terapéutica se ha de in-cluir la intervención sobre aquellos factores patogéni-cos potencialmente modificables.

Una estrategia terapéutica en la HTA post-trasplantese basaría en intentar reducir la nefrotoxicidad secun-daria al tratamiento con inhibidores de la calcineuri-na. En este sentido, se han ensayado distintos agentessin mucho éxito, como los calcioantagonistas, el acei-te de pescado, la pentoxifilina y los inhibidores de lasíntesis de tromboxano.

Con el desarrollo de nuevos fármacos inmunosu-presores sin efecto nefrotóxico demostrado, como mi-cofenolato mofetil (MMF) y rapamicina (sirolimus),es posible el desarrollo de nuevos protocolos de in-munosupresión que permitan reducir o incluso sus-pender con seguridad ciclosporina y tacrolimus. Enuna revisión reciente se han analizado en profundidadestos hallazgos (18), mostrando en las combinacionesque incluyen MMF en regímenes de triple terapia conCyA y esteroides, que la retirada de esteroides o la re-ducción/eliminación de la CyA reduce la incidenciade HTA. En los protocolos en los que se utiliza siro-limus como inmunosupresor básico, la incidencia deHTA parece menor en comparación con los protoco-los con ciclosporina (28% vs. 40%). Además, en losregímenes con esteroides, ciclosporina y sirolimus, latensión arterial es más baja en los pacientes en los que

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se retira la ciclosporina. Datos preliminares en proto-colos con esteroides, tacrolimus y sirolimus tambiénparecen mejorar la tensión arterial al suspender ta-crolimus en comparación con los que permanencenen esteroides, tacrolimus y sirolimus. Por lo tanto, losnuevos regímenes con MMF y sirolimus permitiránnuevas combinaciones inmunosupresoras que mejo-raran la incidencia y el impacto clínico de la HTA post-trasplante renal.

La modificación del protocolo inmunosupresorutilizado puede emplearse en algún momento comoestrategia para lograr un mejor control tensional. Apar-te del ya mencionado desarrollo de terapias que per-mitan reducir o incluso suprimir con seguridad el tra-tamiento con inhibidores de la calcineurina, el desa-rrollo de estos nuevos fármacos podría permitirnostambién en pacientes seleccionados la reducción/eli-minación e incluso evitar los esteroides. Con ello,también podría reducirse sustancialmente el efectode otros factores de riesgo cardiovascular asociadosal tratamiento esteroideo. Por otro lado, en estudiosya mencionados se ha objetivado un descenso en lascifras tensionales al realizar la conversión de ciclos-porina a tacrolimus.

A menos que la HTA sea severa y/o que la funcióndel injerto se encuentre comprometida, no parece ló-gico buscar de manera rutinaria una estenosis de la ar-teria renal del injerto, ni tomar actitudes terapéuticas.En caso de decidir actuar, la angioplastia transluminalpercutánea ha de constituir la primera aproximación.En caso de recurrencia, la angioplastia asociada a lacolocación de stent ha sido utilizada con éxito (28). Larevascularización quirúrgica se asocia con peores re-sultados, habiéndose descrito casos de pérdida del in-jerto, por lo que debe considerarse siempre como se-gunda opción (3,10).

En caso de HTA relacionada con el desarrollo deuna fístula arteriovenosa en el injerto, la embolizaciónconstituye una opción resolutiva (3,10).

CONCLUSIONES

La HTA post-trasplante es extremadamente fre-cuente y tiene un impacto claro en los resultados ac-tuales del trasplante renal por participar en la patoge-nia de la nefropatía crónica del injerto y por compor-tarse como factor de riesgo para la enfermedad car-

diovascular, principal causa de muerte de los pacien-tes trasplantados renales.

La etiopatogenia de la HTA desarrollada despuésdel trasplante renal es multifactorial, jugando los fár-macos inmunosupresores un papel fundamental. LaHTA inducida por ciclosporina depende de su capa-cidad vasoconstrictora a nivel sistémico y renal, cir-cunstancia que estriba en el aumento de las resisten-cias vasculares sistémicas y en la génesis de nefroto-xicidad. Tacrolimus parece inducir menos HTA queciclosporina.

La selección del fármaco antihipertensivo utiliza-do en el tratamiento de la HTA post-trasplante ha derealizarse de manera individualizada. Probablemente,en pacientes trasplantados renales con proteinuria seapreferible intentar el tratamiento con IECA o con ARAII, frente al tratamiento con calcioantagonistas, siem-pre con una estricta vigilancia de la función renal y trasdescartar la existencia de una estenosis arterial renal.En casos de HTA más severa, se puede valorar la aso-ciación de ambos grupos farmacológicos.

El advenimiento de nuevos y potentes fármacos in-munosupresores sin capacidad nefrotóxica, ni induc-tora de HTA, es probable que permita diseñar proto-colos de inmunosupresión con una reducción, e inclu-so suspensión, segura del tratamiento con inhibidoresde la calcineurina.

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PresentaciónJosé María Morales, Beatriz Domínguez-Gil

Hipertensión arterial y trasplante - Presentación

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