OTO MMÜN ÜRT KERİ İ

DR. Arzu Didem YALÇINDR. Arzu Didem YALÇINAANTALYA ARAŞTIRMA VE EĞİTİM NTALYA ARAŞTIRMA VE EĞİTİM

HASTANESİHASTANESİÇ HASTALIKLARI İÇ HASTALIKLARI İ

MMÜNOLOJ VE İ İMMÜNOLOJ VE İ İ ALERJİK ALERJİK HASTALIKLAR UNİTESİHASTALIKLAR UNİTESİ

URTICAURTICAURENSURENS

Çevresinde eritem olan santral i likş ş

ÜRT KER PREVALANSIİÜRT KER PREVALANSIİ

ToplumunToplumun % % 15- 15- 25 25 yaşamlarının bir yaşamlarının bir döneminde döneminde etkilenmektedir.etkilenmektedir.

ÜÜrtirtikeker - r - AkAkut , ut , kkronironik,k,

in termit tanintermit tan

Olguların Olguların % 2% 2 55 ii kk ronironi k.k. ( > 6 hafta)( > 6 hafta) Strachan DD, et al. Emedicine 2002.

Krishnaswamy G, et al. Postgrad Med. 2001;109:107-123.

İmmünolojikİmmünolojik IgE bağımlı(Tip I)IgE bağımlı(Tip I) OtoimmünOtoimmün İmmün kom pleks İmmün kom pleks (( vasvas kükü litl i t )) Kontakt üKontakt ü rt irt i kerker kompleman bağımlı kompleman bağımlı (C1 esteraz inh)(C1 esteraz inh)

Non-İmmünNon-İmmün (Radyokontras, (Radyokontras, NSAID, ACEI)NSAID, ACEI)

FizikselFiziksel ü ü rtirt i kerker (Dermografizm, Basınç, vibratuar, akuajenik, (Dermografizm, Basınç, vibratuar, akuajenik, sıcak, soğuk, kolinerjik)sıcak, soğuk, kolinerjik)

İdiopatikİdiopatik

ÜRT KER N KL N K İ İ İ İKLAS F KASYONUİ İ

Greaves MW. N Engl J Med. 1995;332:17671772.

KRON Kİ ÜRT KER N İ İKLAS F KASYONUİ İ

Otoimmun

Pseudoalerjenik

İnfeksiyonilişkili

İdiopatik

Kronik ürtiker heterojen bir hastalık

Fiziksel Ürtiker

Ürtikerial Vaskülit Kontakt Ürtiker

Ürtiker

Plak ne kadar süredir var?

1-7 gün 1-2 saat

< 1 saat

1-24 saat

ÜRT KER-ANJ YOÖDEMİ İÜRT KER-ANJ YOÖDEMİ İ

Ürtiker& Anjioödem % 40

Ürtiker % 50

Anjioödem % 10

ÜRT KER-ANJ YOÖDEMİ İÜRT KER-ANJ YOÖDEMİ İ

ÜÜrtirt i kerker – s– s üüperfiperf i syalsyal dermis dermis AnAn jj ioio öö dem – dem – Derin Derin dermderm is ve is ve

subsub kk utanutan özöz dokudoku

FaFassiiyyal al bölgede bölgede periorbital periorbital tutulum ön plandatutulum ön planda

SıklıklaSıklıkla dudakdudak, , gözkapağı veyagözkapağı veya genital genital organlarda organlarda..

Kaşıntılı ve Kaşıntılı ve ağrılıdırağrılıdır..

KaybolmasıKaybolması 72 72 saat sürebilir. saat sürebilir.

Genellikle dil veya farenksde ödem olabilir. Genellikle dil veya farenksde ödem olabilir.

Larinks ödemi nadirdir.Larinks ödemi nadirdir.

Kaşınma ve yanma duyusuKaşınma ve yanma duyusuGünlük normal aktivite, uyku, Günlük normal aktivite, uyku, hareketlilik kısıtlanmaktadır.hareketlilik kısıtlanmaktadır.

Ağrının artmasıAğrının artması, so, sosyalsyal i izzolaolasyonsyon, , veve emo emosyonel syonel stresstres..

Kalp hastalarına benzer şekildeKalp hastalarına benzer şekilde yaşam kalitesinde azalmayaşam kalitesinde azalma..

O’Donnell BF, et al. Br J Dermatol. 1997;136:197-201.

ÜRT KER N YA AM KAL TES NE İ İ Ş İ İÜRT KER N YA AM KAL TES NE İ İ Ş İ İETK Sİ İETK Sİ İ

Otolog serum test Endurasyon (Wheal )% 30-50 kronik ürtikerde +

OTO MMUN İ ÜRT İKER

Grattan ilk defa tanımlamıştır

Br.J.Dermatol 1986,114,583-90

*** FcεRI ve IgEye karşı otoantikorlar ilk olarak 1993 de M.Greaves tarafından tanımlanmış

Br. Journal of Dermatology 2006;154:813–819Sabroe RA, Fiebiger E, Francis DM et al.Classification of anti-FcepsilonRI and anti-IgE autoantibodies in chronic idiopathic urticaria and correlation with disease severity. J Allergy Clin Immunol 2002; 110:492–9.

FceR1(yüksek affiniteli IgE res ) ye karşı IgG otoAb(insanlarda in-vitro basofil Degranulasyonuna )

IgE ye karşı IgG otoAb( mast hücrelerinde 2 IgE arasında çapraz bağlantı)

Anti-aIgG1 ve anti-a IgG 3 Hücre aktivasyonundan sorumludur.Bunlar

Westernblot ve ELISA i le gösteri lmiş. IgG 2 anti-a yalancı ?immunoblot

reaksiyonuna yol açar ve işlevsel değildir. (J.Clin.Invest .1998;101:243-

51).

HLA-DRB1*04(DR4) ve HLA-DQ8 (DQB1*0302) kişi lerde daha sık. (Clin.Exp.Allergy

1998;28:339-48)

Akut dönemde bazofi l ler lezyonlu bölgelere gider. (Clin.Exp Allergy 2003;33;337-41)

Mast hücrelerinde Önceden Üreti lmiş Mediatörler (primer)

*Histamin Kaşıntı, vazodilatasyon, damar geçirgenliği artışı, düz kas kasılması, müközsekresyon, lökosit toplanması, PG yapımı, gastrik asitsalınımı, immün regulasyon.

*Nötral proteazlar Triptaz C3 parçalanması, fibrinoliz, yüksek molekül ağırlıklı kininojen aktivasyonu Kimaz Tip 4 kollajenin oluşumu, Anjiotensin I inhibisyonu Karboksipeptidaz A Enzimsel dönüşüm *Heparin Antikoagülasyon, kompleman aktivasyonu *Eozinofi l kemotaktik faktör Eozinofil kemotaksisi *Nötrofi l kemotaktik faktör Nötrofil kemotaksisi *Asit hidrolazlar Enzimsel dönüºüm *Oksidatif enzimler Hücresel toksisite, LTC4 inaktivasyonu

Mast hücrelerinde Yeniden Üreti len (sekonder) mediatörler

*PGD2 Vazodilatasyon, damar geçirgenliği artışı, düz kas kasılması, trombosit agregasyon inhibisyonu

*Lökotrienler LTC4, D4, E4 Damar geçirgenliği artışı, düz kas kasılması, müköz sekresyon LTB4 Nötrofi l kemotaksisi, yapışması,aktivasyon ve degranülasyonu, damar geçirgenliği

*PAF (Platelet Aktive Edici faktör) Damar geçirgenliği, trombositagregasyonu, müköz sekresyon, düz kas kasılması, eozinofi l ve nötrofi l kemotaksisi ve aktivasyonu

*Tromboksan A2 Düz kas kasılması, trombosit agregasyonu

*Adenozin Düz kas kasılması

*Oksijen metabolit leri Hücresel sitotoksisite

*Bradikinin Bronkokonstrüksiyon, vazodilatasyon

C5aC5a

C3C3 C3bC3b

C5C5 C5bC5bC1C1 AAktive ktive C1C1

C4 + C2C4 + C2 C4b2aC4b2a C4b2a3bC4b2a3b

OTO MMÜN ÜRT KER N İ İ İ MOLEKÜLER MEKAN ZMASIİ

C5a, bazofil ile kimaz ve triptaz içeren mast hücrelerinden histamin salınımına; f-MPL (formyl-Met-Leu-Phe) bazofillerden histamin salınımına;(J.Aller. Clin.Immunol 1999;104;169-62., J.Aller. Clin.Immunol 2001;107;1056-62 )

Akciğer ve barsakta C5a reseptör olmadığı için reaksiyon olmaz. (J. Clin.Invest 1998;101;243-51) Trombin C5a yapımını indükleyen bir faktördür . (Toubi et al. J Clin Immuno 2000;20:371-378)

C5a

C5aC5a

C3C3 C3bC3b

C5C5 C5bC5bC1C1 AAktive ktive C1C1

C4 + C2C4 + C2 C4b2aC4b2a C4b2a3bC4b2a3b

C5a

anti-FceRI IgG

C5a Receptor

IgE Receptor

Hücre AktivasyonuMediyator salınımıHistaminLökotrienlerSitokinlerKemokinler

Antigen-Antibody (IgG) ComplexY Y

YY

HERED TER ANJ OÖDEM İ İHERED TER ANJ OÖDEM İ İ((C1 esterase inhC1 esterase inhibitör eksikli i)ğibitör eksikli i)ğ

Asero et al. Chroic urticaria; A disease at acrossroad between autoimmunity and coagulation, Autoimmunity reviews 2007(7);71-76

IgE den bağımsız geç faz IgE den bağımsız geç faz reaksiyonlarda Histamin reaksiyonlarda Histamin salınımına yol açan faktörlersalınımına yol açan faktörler

MCP-1=MCP-3MCP-1=MCP-3 RANTES=MCP-2RANTES=MCP-2 MIP -1aMIP -1a MIP-1MIP-1

Eosinofi l kemotaksi ve Eosinofi l kemotaksi ve aktivasyonunda önemli olan aktivasyonunda önemli olan faktörlerfaktörler

EOTAKSİNEOTAKSİN RANTESRANTES MCP-3MCP-3

Eosinofil apopitoz inhEosinofil apopitoz inh

B B veve T l T lenfositleri artmış enfositleri artmış bcl-2bcl-2 ekspresyonu ekspresyonu göstermektedir.göstermektedir.

Aktive T hücrelerden , CD40L artmış sunumu

Toubi et al. J Clin Immuno 2000;20:371-378

Kronik ürtikerdermatit

dermatit Kronik ürtiker

Venül ve kapiller dilatasyon

Dokuda ödem –yüzeyel ve orta dermis.

Predominant perivasküler hücre infiltrasyonu – mononukleer hücreler

OTO MMÜN ÜRT KERDE İ İH STOLOJ K BULGULARİ İ

80% T hücre, orta düzeyde mast hücre

•Antithyroglobulin Ab %8,

•Antimikrosomal Ab %5,

•% 5-10 Artmış/ azalmış t iroid Fonksiyonu ,

•Hashimato tiroidit i .

J.All. Clin. Immunol 1989;84;66-71

Dermatol 1999;40;229-32

URT KERLE B RL KTE OLAN İ İ İOTO MMÜN HASTALIKLARİ

Ayrıcı tanı

Gecikmiş basınç ürtikeri

Ürtikerle beraber olan sendromlar

Ürtikeryal vaskülit

Muckle-Wells sendromu•Familial –dominant geçen ürtiker

• Progressif sinirsel sağırlık

• Artirit

•Tekrarlayan Ateş

•Hipergamaglobulinemi

•Amiloidosis

URT KERLE B RL KTE OLAN İ İ İSENDROMLAR

Gleich's sendrom - Epizodik angioödem ve eosinofili

Schnitzler sendromu (SS), ilk olarak 1972de tanımlanmıştır, kronik, nonprüritik urtiker , tekrarlayan ateş, kemik ağrısı, artralji veya artirit, ve monoklonal immunoglobulin M (IgM) gammopati , IgM serum konsantrasyonu n 10 g/dL. Den daha azdır,

Ürtikeryal Vaskülit •Azalmı ş C4• Azalmı ş C1q•De i kenğ ş etyoloji, otoimmün hastalık•Medicine 1995 74; 24-41

ÖZELLİK KRONİK ÜRTİKER ÜRTİKERİAL VASKÜLİT

Plağın Özellikleri

Süresi(saat) <24 >24Purpura - +

Ağrı - +

Kaşıntı + + / -

Hiperpigmentasyon - +

Sistemik Bulgular

Artralji + / - +

Ateş - +

Karın Ağrısı + / - +

Nefrit - +

Hava Yolu Tıkanıklığı - +

Laboratuvar Bulgular

ESR artışı + / - +

Akut faz Proteinleri artışı + / - +

Düşük C3 - + / -

Serum İmmunkompleks - + /-

İmmun Flouresan Bulgular

C3 - +

İmmunoglobulin + / - +

Fibrin + / - +

Antihistamine Yanıt + + / -

ÜRTİKERYAL VASKÜLİT

OTOİMMÜN ÜRTİKER

KONTAKT ÜRTİKER

FİZİKSEL

Ürtikeryal sendromlar

ANJİOODEM

Immunol Allergy.Clin.N. Am.24(2004);103-181

ANAMNEZ- FİZİK MUAYENE•CBC, ESR, CRP

•TİROİD FONKSİYON TESTLERİ,-OTOANTİKORLAR

•İNFEKSİYON TARAMASI

BALGAM

KÜLTÜR

HEPATIT ANTIJENLERİ, HIV X-RAYS (SİNüS, AKCİĞER, DİŞ ….)

•IgE- TOTAL/ANTIjEN SPESIFIK

•Bazofi l Salınım Çalışmaları

• OTOLOG C LTİ TEST İ

TANI

OOtolotologg Serum Serum CiltCilt Test Testii

– 0.05 ml intrader0.05 ml intradermal injekte edilirmal injekte edilir– 30 30 dk sonra endurasyon çapı dk sonra endurasyon çapı

değerlendirilirdeğerlendirilir– PositiPositiff test test ;serum fizyolojik ;serum fizyolojik

çapından hastanın plazmasının çapından hastanın plazmasının 1.5 mm 1.5 mm daha fazla olmasıdaha fazla olması

HastalardaHastalarda positi positif derif deri test testin olmasıin olması histamin-histamin-salan salan FceRIFceRI o otoantitoantikor kor varlığını gösterir.varlığını gösterir.

Sabroe RA et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 494-9Sabroe RA et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 494-9

HASTADA ARA TIRILACAK D ERŞ İĞ

FAKTÖRLER

KOMPLEMAN

ANA

iMMÜN KOMPLEKS ARAŞTIRILMASI

BiYOPSİ

TEDAV İTEDAV İ1- Tetikleyen Faktörlerden Korunma

2-H1 res. Blökörleri

3-H2 res. Blökörleri

4-Mast h. Stabil izörleri

5-LT reseptör Antagonist leri6-Tiroksin (Dermatol 1999;40;229-32) ,Doksepin ,Nifedipin (j. Allergy. Clin. Immunol 2003; 111; 1133-6)

7-Steroidler

8-İmmün Modülatörler

9-Deneme aşamasındaki Gelecekteki Tedaviler

Immunol Allergy.Clin.N. Am.24(2004);103-181

TET KLEYEN FAKTÖRLERDEN İKORUNMA

Sıcak, psödoallerjenler

Stres, katkı maddeleri

Alkol, domates, çilek

Opiat , aromatik maddeler

Beyaz şarap

Salisilat, NSAID

Immunol Allergy.Clin.N. Am.24(2004);103-181

H1 reseptör antagonistleri

Immunol Allergy.Clin.N. Am.24(2004);103-181

1. Kuşak H 1 Antihistaminikler :Alkilamin(propilamin) Brompheniramin maleat Chlorpheniramin maleat Dexchloropheniramin

maleat Dexbrompheniramin maleat Triprolidine hidrokloridEtanolamin(aminoalkil eter) Klemastin fumorat Difenhidramin

hidroklorid Doksilamin süksinat

Etilendiamin Tripelenamine sitrat Tripelenamin hidroklorid Fenotiyazin Metdilazin Metdilazin hidroklorid Prometazin hidroklorid Trimeprazin tartratPiperidin Azatadin maleat Siproheptadin hidrokloridPiperazin Hidroksizin hidroklorid Hidroksizin pamoate

Vasodilatasyon, vasküler permeabiliteyi azaltır ve kaşıntıyı inhibe eder. substance P ve nörokininlere bağlı akson reflesini azaltır

H1 reseptör antagonistleri

Immunol Allergy.Clin.N. Am.24(2004);103-181

2. Kuşak H 1 Antihistaminikler :Piperidin Terfenadin Astemizol Loratadin 10 mg10 mg Feksofenadin 60 mg60 mg Desloratadin 5 mg5 mg Mizolastin Ebastin OksatomidPiperazin Setrizin 5-5- 10 mg10 mg

Alkilamin Akrivastin

H1 reseptör antagonist leri

H2 reseptör antagonist leri ( Simetidin, Ranitidin, Famotidin, Nizatidin)

Mast Hücre stabil izatörleri (Disodyum kromoglikat vekromalin sodyum mast hücre membranını stabilize ederek ve intrasellüler cAMP düzeylerinin stimulasyonu yolu ile histamin salınımını azaltmaktadırlar. Ketotifen ve oksatomidin, kromaline benzer etkilerinin yanı sıra H1 antihistaminik etkileri de bulunur)

Henderson LR, Fleischer BA, Feldman RS: Allergists and dermatologists have far more expert ise in caring for patients with urticaria than other specialists. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 1084-1091

41

LLöökotrienkotrien AntagonistAntagonist lerileri

Zafirlukast Zafirlukast ve ve montelukast montelukast çalışmalarda çalışmalarda plaplasseboebodan üstündür.dan üstündür.

Aspirin hipersensitivitesinde etkiliAspirin hipersensitivitesinde etkili Antihistaminiklerle karşılaştırmalı çalışma Antihistaminiklerle karşılaştırmalı çalışma

yokturyoktur Reseptör Antagonistleri Accolate 20 mg b.i.d. Singulair 10 mg günlük

Sentez Inhibitörler Zyflo 600 mg 2-4 günlük

J. Allergy Clin. Immunol. 1998;101;572

42

KKortiortikkosteroidosteroidlerler

0.5-1mg/kg/gün0.5-1mg/kg/gün H1 ve H2 reseptör blokörlerine ve LT res. H1 ve H2 reseptör blokörlerine ve LT res.

Antagonistlerine yanıtsız hastalarda tercih edilir.Antagonistlerine yanıtsız hastalarda tercih edilir. EEtkindir ancak yan etkileri gözardı edilmemelidir.tkindir ancak yan etkileri gözardı edilmemelidir. RelatiRelatiff KKontraontraendikasyonlar;Hiendikasyonlar;Hipertpertaansinsiyyon, on, DMDM, ,

osteoporoosteoporozz, , ÜÜllsser, obesiter, obesitee..

Mediatörler (LT’ler, histamin vs.)

Geç yanıt

SteroidlerLT res.antag

Mast hücre aktivasyonuMast hücre aktivasyonu HH 11 re re sseptept öö r r

antagonistantagonist lerileri

HH 22 re re sseptept öö r r antagonistantagonist lerileri

mast h. stabi l izatörlerimast h. stabi l izatörleri

KKort iort i kk osteroidosteroid ler ler

MMÜN MODÜLATÖRLERİMMÜN MODÜLATÖRLERİ

PlaPlazmaferez zmaferez (Ann. Allergy. Asthma. Immunol 2002;89; 212-4)(Ann. Allergy. Asthma. Immunol 2002;89; 212-4) INF alfa(3milyonX3/hft)Etkisi????INF alfa(3milyonX3/hft)Etkisi???? (J.Am. Acad Dermatol 1995;32;684-5) (J.Am. Acad Dermatol 1995;32;684-5) IntravenIntravenözöz gama glob gama globulin(2mg/kg/5gün) ulin(2mg/kg/5gün) (Br.j.Dermatol1998;138;1o1-6)(Br.j.Dermatol1998;138;1o1-6) Methotrexate 12.5 mg Methotrexate 12.5 mg haftalık(refrakter Ürtiker) haftalık(refrakter Ürtiker) (Br.j.Dermatol2001;145;340-3)(Br.j.Dermatol2001;145;340-3) HydroxychloroquinHydroxychloroquine(hipokomplementemik ürtikeryal vaskülit, C1 inhibitör eksikliği)e(hipokomplementemik ürtikeryal vaskülit, C1 inhibitör eksikliği) (j. (j.

Allergy. Clin. Immunol 1984;73; 600-6)Allergy. Clin. Immunol 1984;73; 600-6) Siklofosfomid(Tecrübe az ) Siklofosfomid(Tecrübe az ) (Ann. Allergy. Asthma. Immunol 2002;89; 212-4)(Ann. Allergy. Asthma. Immunol 2002;89; 212-4) DapsoneDapsone(ürtikeryal vaskülit) (ürtikeryal vaskülit) (J.Am. Acad Dermatol 1986;15;1137-42) (J.Am. Acad Dermatol 1986;15;1137-42) ColchicineColchicine (ürtikeryal vaskülit) (ürtikeryal vaskülit) ( Dermatologica 1986;172;36-42)( Dermatologica 1986;172;36-42) Sulphasalazıne (Sulphasalazıne (4gr/gün, Gecikmiş basınç ürtikeri) 4gr/gün, Gecikmiş basınç ürtikeri) (Ann. Allergy. Asthma. Immunol (Ann. Allergy. Asthma. Immunol

1995;74; 155-9)1995;74; 155-9) Cyclosporine 3-5 mg/kg Cyclosporine 3-5 mg/kg günlük 4 haftagünlük 4 hafta (Br.j.Dermatol 2000;143;365-72)(Br.j.Dermatol 2000;143;365-72)

Grattan CE, O-Donell BF, Francis DM, Niimi N, Barlow RJ, Seed PT, Kobza Black A, Greaves MW. Grattan CE, O-Donell BF, Francis DM, Niimi N, Barlow RJ, Seed PT, Kobza Black A, Greaves MW. Br J Dermatol 143:365-72, 2000Br J Dermatol 143:365-72, 2000 .(.( 19/29 cyclosporin19/29 cyclosporin e yanıte yanıt))

IL-2 geninin indüksiyonunu aktive eden Th reseptörlerini inhibe etmektedir.

Mast hücre degranulasyonunu inhibe eder, TGF-β expresyonunu situmule eder.

Çift kör randomize çalışmalarda sonuçlar oldukça başarılıdır.

Kan basıncı, BUN, kreatinin takibi.

SikSiklosporinlosporin

Di Gioacchino M, Di Stefano F, Caval lucci E, Verna N, Ramondo S, Paolini F, Caruso R, Di Gioacchino M, Di Stefano F, Caval lucci E, Verna N, Ramondo S, Paolini F, Caruso R, Schiavone C, Masci S, Santucci B, Paganell i R, Conti P. Allergy and Asthma Proc 24:285-Schiavone C, Masci S, Santucci B, Paganell i R, Conti P. Allergy and Asthma Proc 24:285-290, 2003290, 2003 .(.( 38/40 cyclosporin38/40 cyclosporin e yanıt)e yanıt)

DI ER TEDAV LERĞ İDI ER TEDAV LERĞ İ

PGE4 ANTAGONİSTLERİ :PGE4 ANTAGONİSTLERİ : Siklik adenosin Siklik adenosin monofosfat metabolize eden enzim inflamatuar durumlarda monofosfat metabolize eden enzim inflamatuar durumlarda artar.(Rolipram, foflumilast, cipamfylline)artar.(Rolipram, foflumilast, cipamfylline) (Br. j. Dermatol 2002;147;299-(Br. j. Dermatol 2002;147;299-307)307)

OMALIZUMABOMALIZUMAB