RRANDOMIZED ANDOMIZED EEVALUATION OF VALUATION OF

LLONG-TERM ANTICOAGULATION ONG-TERM ANTICOAGULATION THERAPTHERAPYY

ANA GARCÍA CAMPOS29 octubre 2009

ANA GARCÍA CAMPOS29 octubre 2009

RE-LYRE-LY

Stuart J Connolly et al.

ANA GARCÍA CAMPOS. MIR IV CardiologíaComplejo Hospitalario Universitario A Coruña

DABIGATRÁN ETEXILATODABIGATRÁN ETEXILATOPROFÁRMACO

(inactivo)

DABIGATRÁNDABIGATRÁNFÁRMACO(activo)

•Inhibidor de la Trombina directo, no peptídico, potente, competitivo y reversible.

ESTERAESTERASA SA

SÉRICASÉRICA

DABIGATRÁNDABIGATRÁN

•Pico plasmático: 0,5-2 horas•Vida media: 12-17 horas•Excreción renal 80%•Biodisponibilidad 6,5%

•DOSIS FIJA•SIN MONITORIZACIÓN

FIBRILACIÓN AURICULAR

•MUY FRECUENTE•Frecuencia aumenta con edad

•Asociada con ICTUS•Mortalidad•2/3 prevención con AC

ESTABLECER LA NO INFERIORIDAD DE

DABIGATRÁN FRENTE A

WARFARINA

Ensayo clínico aleatorizado, en fase 3, abierto, prospectivo, multicéntrico

(951 centros en 44 países), con evaluación ciega de todos los objetivos.

18.113 pacientes

INCLUSIÓN• FA documentada (6 meses previos)

• Y al menos uno de los siguientes:– Ictus, AIT o embolismo sistémico previo– FEVI <40%– Síntomas de IC– Edad ≥ 75 años– Edad ≥ 65 años y uno de los siguientes:

• DM a tratamiento• Enf arterial coronaria documentada• HTA a tratamiento médico

• Edad >18 años y Consentimiento escrito

• CARDIOPATÍA previa:– Valvulopatía significativa– Prótesis valvular mecánica…

• Situaciones con riesgo elevado de sangrado• Contraindicación para Warfarina• Necesidad de anticoagulación (no FA)• Ictus en los 14 días previos• Insuficiencia renal grave (Cl Crea <30ml/min)

• Embarazo• Edocarditis infecciosas• Hepatopatía activa• Anemia o trombocitopenia

EXCLUSIÓN

FA con ≥ 1 factor de riesgoAusencia de contraindicaciones

R

Warfarina1 mg, 3 mg, 5 mg

(INR 2.0-3.0)N=6022

Dabigatran etexilato 110 mg / 12h

N=6015

Dabigatran etexilate 150 mg / 12h

N=6076

ABIERTO

ABIERTO

CIEGOCIEGO

18113 pacientes

22/12/05 – 15/12/07

18113 pacientes

22/12/05 – 15/12/07

- Mínimo: 1 año- Máximo: 3 años- Medio: 2 años

• Visitas de seguimiento:– A los 14 días– Al mes– A los 3 meses y cada 3 meses durante el 1º

año– Cada 4 meses hasta el final

• PRUEBAS DE FUNCIÓN HEPÁTICA:– Cada mes el primer año – Tras 6 meses se decidió sólo visitas programadas.

Última visita: 15/12/08 – 15/03/09

Última visita: 15/12/08 – 15/03/09

SEGUIMIENTO

• OBJETIVO PRIMARIO Ictus o embolismo sistémico.

• OBJETIVO PRIMARIO DE SEGURIDAD Hemorragia mayor

• BENEFICIO CLÍNICO NETO Combinación de ictus, embolismo sistémico, embolismo pulmonar, infarto de miocardio, muerte y hemorragia mayor.

• OBJETIVOS SECUNDARIOS ictus, embolismo sistémico y muerte

• OTROS OBJETIVOS Infarto de miocardio, embolismo pulmonar, ataque isquémico transitorio y hospitalización

OBJETIVOS

Grupos1) Dabigatran

110 mg2) Dabigatran

150 mg3) Warfarina

  Media SD Media SD Media SD

n 6015   6076   6022  Edad (años) 71,4 8,6 71,5 8,8 71,6 8,6Peso (kg) 82,9 19,9 82,5 19,4 82,7 19,7Tensión Arterial Sistólica (mmHg) 130,8 17,5 131,0 17,6 131,2 17,4Tensión Arterial Diastólica (mmHg) 77,0 10,6 77,0 10,6 77,1 10,4CHADS2 score 2,1 1,1 2,2 1,2 2,1 1,1

CARACTERÍSTICAS BASALES

Grupos1) Dabigatran 110

mg2) Dabigatran 150

mg3) Warfarina

  n % n % n %

n 6015   6076   6022  

Sexo masculino 3865 64,3% 3840 63,2% 3809 63,3%Ictus o AIT previo 1195 19,9% 1233 20,3% 1195 19,8%Infarto de miocardio previo 1008 16,8% 1029 16,9% 968 16,1%Insuficiencia cardiaca 1937 32,2% 1934 31,8% 1922 31,9%Diabetes mellitus 1409 23,4% 1402 23,1% 1410 23,4%Hipertensión arterial 4738 78,8% 4795 78,9% 4750 78,9%Uso prolongado de antagonisas vit K previo 3011 50,1% 3049 50,2% 2929 48,6%Tipo de fibrilación auricular n = 6011 n = 6075 n = 6021 Persistente 1950 32,4% 1909 31,4% 1930 32,1% Paroxística 1929 32,1% 1978 32,6% 2036 33,8% Permanente 2132 35,5% 2188 36,0% 2055 34,1%CHADS2 score n = 6014 n = 6076 n = 6022 0 ó 1 1958 32,6% 1958 32,2% 1859 30,9% 2 2088 34,7% 2137 35,2% 2230 37,0% 3 - 6 1968 32,7% 1981 32,6% 1933 32,1%Tratamientos en uso al inicio del estudio n = 6013 n = 6075 n = 6017 Aspirina 2404 40,0% 2352 38,7% 2442 40,6% ARA2 o IECA 3987 66,3% 4053 66,7% 3939 65,5% Betabloqueantes 3784 62,9% 3872 63,7% 3719 61,8% Amiodarona 624 10,4% 665 10,9% 644 10,7% Estatinas 2698 44,9% 2667 43,9% 2673 44,4% Inhibidores de la bomba de protones 812 13,5% 847 13,9% 832 13,8% Antagonistas receptor H2 225 3,7% 241 4,0% 256 4,3%

CARACTERÍSTICAS BASALES

DABIGATRAN 110 mg vs WARFARINA

Grupos

Dabigatran 110 mg

(n=6015)

Dabigatran 150 mg

(n=6076)

Warfarina (n=6022)

 

Eventos n %/año n %/año n %/año

RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P)

RA (IF-IP)

RRR (IF-IP/IP)

Ictus o embolismo sistémico182 1,53% 134 1,11% 199 1,69% 0,91

(0,74-1,11)

<0,001 noinferioridad

; 0,34625 -0,2% -9,5%

Ictus 1711,44%

1221,01%

1851,57%

0,92(0,74-1,13) 0,41

769 -0,1% -8,3%

- Hemorrágico 140,12%

120,10%

450,38%

0,31(0,17-0,56) <0,001

385 -0,3% -68,4%

- Isquémico o no especificado 1591,34%

1110,92%

1421,20%

1,11(0,89-1,40) 0,35

714 0,1% 11,7%

- No incapacitante 600,50%

440,37%

690,58%

0,86(0,61-1,22) 0,40

1250 -0,1% -13,8%

- Incapacitante 1120,94%

800,66%

1181,00%

0,94(0,73-1,22) 0,65

1667 -0,1% -6,0%

Infarto de miocardio 860,72%

890,74%

630,53%

1,35(0,98-1,87) 0,07

526 0,2% 35,8%

Embolismo pulmonar 140,12%

180,15%

110,09%

1,26(0,57-2,78) 0,56

3333 0,0% 33,3%

Hospitalización 231119,40

% 243020,20%

245820,80

% 0,92(0,87-0,97) 0,003

71 -1,4% -6,7%

Muerte de causa vascular 2892,43%

2742,28%

3172,69%

0,90(0,77-1,06) 0,21

385 -0,3% -9,7%

Muerte de cualquier causa 4463,75%

4383,64%

4854,13%

0,91(0,80-1,03) 0,13

263 -0,4% -9,2%

OBJETIVOS DE EFICACIA

Grupos

Dabigatran 110 mg

(n=6015)

Dabigatran 150 mg

(n=6076)

Warfarina (n=6022)

 

Eventos n %/año n %/año n %/año

RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P)

RA (IF-IP)

RRR (IF-IP/IP)

Ictus o embolismo sistémico

182 1,53% 134 1,11% 199 1,69%0,6

6(0,53-0,82)

<0,001 noinferioridad; <0,001

172 -0,6% -34,3%

Ictus 1711,44%

1221,01%

1851,57%

0,64

(0,51-0,81) <0,001

179 -0,6% -35,7%

- Hemorrágico 140,12%

120,10%

450,38%

0,26

(0,14-0,49) <0,001

357 -0,3% -73,7%

- Isquémico o no especificado 159

1,34%111

0,92%142

1,20%0,7

6(0,60-0,98) 0,03

357 -0,3% -23,3%

- No incapacitante 600,50%

440,37%

690,58%

0,62

(0,43-0,91) 0,01

476 -0,2% -36,2%

- Incapacitante 1120,94%

800,66%

1181,00%

0,66

(0,50-0,88) 0,005

294 -0,3% -34,0%

Infarto de miocardio 860,72%

890,74%

630,53%

1,38

(1,00-1,91) 0,048

476 0,2% 39,6%

Embolismo pulmonar 140,12%

180,15%

110,09%

1,61

(0,76-3,42) 0,21

1667 0,1% 66,7%

Hospitalización 231119,40

% 243020,20

% 245820,80

%0,9

7(0,92-1,03) 0,34

167 -0,6% -2,9%

Muerte de causa vascular 2892,43%

2742,28%

3172,69%

0,85

(0,72-0,99) 0,04

244 -0,4% -15,2%

Muerte de cualquier causa 4463,75%

4383,64%

4854,13%

0,88

(0,77-1,00) 0,051

204 -0,5% -11,9%

Dabigatran 150 mg vs WarfarinaDabigatran 150 mg vs Warfarina

OBJETIVOS DE EFICACIA

DABIGATRAN 150 mg vs DABIGATRAN 110 mg

Grupos

Dabigatran 110 mg

(n=6015)

Dabigatran 150 mg

(n=6076)

Warfarina (n=6022)

 

Eventos n %/año n %/año n %/año

RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P)

RA (IF-IP)RRR (IF-IP/IP)

Ictus o embolismo sistémico 182 1,53% 134 1,11% 199 1,69% 0,73(0,58-0,91) 0,005 238 -0,4% -27,5%

Ictus 171 1,44% 122 1,01% 185 1,57% 0,70(0,56-0,89) 0,003 233 -0,4% -29,9%

- Hemorrágico 14 0,12% 12 0,10% 45 0,38% 0,85(0,39-1,83) 0,67 5000 0,0% -16,7%

- Isquémico o no especificado 159 1,34% 111 0,92% 142 1,20% 0,69(0,54-0,88) 0,002 238 -0,4% -31,3%

- No incapacitante 60 0,50% 44 0,37% 69 0,58% 0,72(0,49-1,07) 0,10 769 -0,1% -26,0%

- Incapacitante 112 0,94% 80 0,66% 118 1,00% 0,70(0,53-0,94) 0,02 357 -0,3% -29,8%

Infarto de miocardio 86 0,72% 89 0,74% 63 0,53% 1,02(0,76-1,38) 0,88 5000 0,0% 2,8%

Embolismo pulmonar 14 0,12% 18 0,15% 11 0,09% 1,27(0,63-2,56) 0,50 3333 0,0% 25,0%

Hospitalización 231119,40

% 243020,20%

245820,80

% 1,06(1,00-1,12)

0,04125 0,8% 4,1%

Muerte de causa vascular 289 2,43% 274 2,28% 317 2,69% 0,94(0,79-1,11) 0,44 667 -0,2% -6,2%

Muerte de cualquier causa 446 3,75% 438 3,64% 485 4,13% 0,97(0,85-1,11) 0,66 909 -0,1% -2,9%

OBJETIVOS DE EFICACIA

DABIGATRAN 110 mg vs WARFARINA

Grupos

Dabigatran 110 mg

(n=6015)

Dabigatran 150 mg

(n=6076)

Warfarina (n=6022)

 

Eventos n%/

año n %/año n%/

año

RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P)

RA (IF-IP)

RRR (IF-IP/IP)

Hemorragia mayor322

2,71%

375 3,11% 3973,36

%0,80

(0,69-0,93)

0,003 154 -0,7% -19,3%

- Amenazante para la vida 145

1,22% 175

1,45%212

1,80% 0,68

(0,55-0,83) <0,001

172 -0,6% -32,2%

- No amenazante para la vida 198

1,66% 226

1,88%208

1,76% 0,94

(0,78-1,15) 0,56

1000 -0,1% -5,7%

- Gastrointestinal 1331,12

% 1821,51%

1201,02

% 1,10(0,86-1,41) 0,43

1000 0,1% 9,8%

Hemorragia menor 156613,16

% 178714,84

% 193116,37

% 0,79(0,74-0,84) <0,001

31 -3,2% -19,6%

Hemorragia mayor o menor 1740

14,62% 1977

16,42% 2142

18,15% 0,78

(0,74-0,83) <0,001

28 -3,5% -19,4%

Hemorragia intracraneal 270,23

% 360,30%

870,74

% 0,31(0,20-0,47) <0,001

196 -0,5% -68,9%

Hemorragia extracraneal 2992,51

% 3422,84%

3152,67

% 0,94(0,80-1,10) 0,45

625 -0,2% -6,0%

Objetivo de beneficio clínico neto 844

7,09% 832

6,91%901

7,64% 0,92

(0,84-1,02) 0,10

182 -0,5% -7,2%

OBJETIVOS DE SEGURIDAD

DABIGATRAN 150 mg vs WARFARINA

Grupos

Dabigatran 110 mg

(n=6015)

Dabigatran 150 mg

(n=6076)

Warfarina (n=6022)

 

Eventos n %/año n %/año n%/

año

RR IC 95% valor P

NNT (1/(%F-%P)

RA (IF-IP)

RRR (IF-IP/IP)

Hemorragia mayor322 2,71% 375 3,11% 397 3,36% 0,93(0,81-1,07) 0,31 400 -0,3% -7,4%

- Amenazante para la vida 145

1,22%175

1,45%212

1,80%0,81

(0,66-0,99)0,04

286 -0,4% -19,4%

- No amenazante para la vida 198

1,66%226

1,88%208

1,76%1,07

(0,89-1,29)0,47

833 0,1% 6,8%

- Gastrointestinal 1331,12%

1821,51%

1201,02%

1,50(1,19-1,89)

<0,001

204 0,5% 48,0%

Hemorragia menor 156613,16

% 178714,84

% 193116,37

% 0,91(0,85-0,97)

0,00565 -1,5% -9,3%

Hemorragia mayor o menor 1740

14,62% 1977

16,42% 2142

18,15% 0,91

(0,86-0,97)0,002

58 -1,7% -9,5%

Hemorragia intracraneal 270,23%

360,30%

870,74%

0,40(0,27-0,60)

<0,001

227 -0,4% -59,5%

Hemorragia extracraneal 2992,51%

3422,84%

3152,67%

1,07(0,92-1,25)

0,38588 0,2% 6,4%

Objetivo de beneficio clínico neto 844

7,09%832

6,91%901

7,64%0,91

(0,82-1,00)0,04

137 -0,7% -9,6%

OBJETIVOS DE SEGURIDAD

DABIGATRAN 150 mg vs DABIGATRAN 110 mg

Grupos

Dabigatran 110 mg

(n=6015)

Dabigatran 150 mg

(n=6076)

Warfarina (n=6022)

 

Eventos n %/año n %/año n %/año

RR IC 95% valor P NNT (1/(%F-%P)

RA (IF-IP)

RRR (IF-IP/IP)

Hemorragia mayor322 2,71% 375 3,11% 397 3,36% 1,16

(1,00-1,34)

0,052 250 0,4% 14,8%

- Amenazante para la vida 1451,22%

1751,45%

2121,80%

1,19(0,96-1,49) 0,11

435 0,2% 18,9%

- No amenazante para la vida 198

1,66%226

1,88%208

1,76%1,14

(0,95-1,39) 0,17

455 0,2% 13,3%

- Gastrointestinal 1331,12%

1821,51%

1201,02%

1,36(1,09-1,70) 0,007

256 0,4% 34,8%

Hemorragia menor 156613,16%

178714,84%

193116,37%

1,16(1,08-1,24) <0,001

60 1,7% 12,8%

Hemorragia mayor o menor 174014,62%

197716,42%

214218,15%

1,16(1,09-1,23) <0,001

56 1,8% 12,3%

Hemorragia intracraneal 270,23%

360,30%

870,74%

1,32(0,80-2,17) 0,28

1429 0,1% 30,4%

Hemorragia extracraneal 2992,51%

3422,84%

3152,67%

1,14(0,97-1,33) 0,11

303 0,3% 13,1%

Objetivo de beneficio clínico neto 844

7,09%832

6,91%901

7,64%0,98

(0,89-1,08) 0,66

556 -0,2% -2,5%

OBJETIVOS DE SEGURIDAD

0.01

0.02

0.03

0.05

0.04

Cu

mu

lati

ve h

azar

d r

ates

RR 0.91(95% CI: 0.74–1.11)p<0.001 (NI)p=0.34 (Sup)

RR 0.66(95% CI: 0.53–0.82)p<0.001 (NI)p<0.001 (Sup)

Years0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

0.0

WarfarinDabigatran etexilate 110 mgDabigatran etexilate 150 mg

RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior

Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RRR34%

TIEMPO HASTA 1º ICTUS O EMBOLISMO SISTÉMICO

RR 0.40(95% CI: 0.27–0.60)p<0.001 (Sup)

RR 0.31(95% CI: 0.20–0.47)p<0.001 (Sup)

RR, Relative risk; CI, confidence interval; Sup, superior

Cu

mu

lati

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azar

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ates

WarfarinDabigatran etexilate 110 mgDabigatran etexilate 150 mg

Years

0.0

0.01

0.02

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5

RRR60%

RRR69%

TIEMPO HASTA 1º SANGRADO INTRACRANEAL

Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation. Connolly SJ., et al. NEJM published online on Aug 30th 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

SUBGRUPOS

SUBGRUPOS

Grupos

Dabigatran 110 mg (n=6015)

Dabigatran 150 mg (n=6076)

Warfarina (n=6022)

Variable n % n % n % p

Dispepsia 707 11,8% 688 11,3% 348 5,8% <0,001

Mareo 486 8,1% 506 8,3% 568 9,4%  

Disnea 557 9,3% 580 9,5% 586 9,7%  

Edema periférico 473 7,9% 478 7,9% 468 7,8%  

Fatiga 399 6,6% 401 6,6% 372 6,2%  

Tos 344 5,7% 348 5,7% 364 6,0%  

Dolor torácico 312 5,2% 377 6,2% 357 5,9%  

Lumbalgia 316 5,3% 314 5,2% 337 5,6%  

Artralgia 270 4,5% 335 5,5% 346 5,7%  

Nasofaringitis 337 5,6% 330 5,4% 336 5,6%  

Diarrea 377 6,3% 397 6,5% 346 5,7%  

Fibrilación auricular 330 5,5% 357 5,9% 349 5,8%  

Infección del tracto urinario 273 4,5% 289 4,8% 335 5,6%  

Infección respiratoria de vías altas 288 4,8% 285 4,7% 313 5,2%  

EVENTOS ADVERSOS

DISCONTINUACIÓN DEL FÁRMACO DEL ESTUDIO

Grupos

Dabigatran 110 mg

(n=6015)

Dabigatran 150 mg

(n=6076)

Warfarina (n=6022)

Variable n % n % n %p

Suspendido al 1º año 862 15,0% 935 16,0% 608 10,0% <0,001

Suspendido al 2º año 1161 21,0% 1211 21,0% 902 17,0% <0,001

Razón para discontinuación

Decisión del paciente 440 7,3% 474 7,8% 375 6,2%  

Evento objetivo 192 3,2% 164 2,7% 130 2,2%  

Evento adverso grave 163 2,7% 166 2,7% 105 1,7%  

Síntomas grastrointestinales 134 2,2% 130 2,1% 38 0,6%  

Hemorragia digestiva 58 1,0% 80 1,3% 54 0,9%  

FUNCIÓN HEPÁTICA

Grupos

Dabigatran 110 mg

(n=6015)

Dabigatran 150 mg

(n=6076)

Warfarina (n=6022)

Variable n % n % n % p

ALT o AST >3x ULN 124 2,1% 117 1,9% 132 2,2%  ALT o AST >3x ULN con bilirrubina >2x ULN concurrente 13 0,2% 13 0,2% 21 0,3%  Alteración hepatobiliar

- evento adverso grave (requiere hospitalización) 33 0,5% 34 0,6% 33 0,5%   - evento adverso no grave 101 1,7% 109 1,8% 112 1,9%  

¡¡XIMELAGATRAN!!¡¡XIMELAGATRAN!!

• En pacientes con FA y riesgo de ictus, el tratamiento con Dabigatrán no es inferior al tratamiento con Warfarina en cuanto a prevención de eventos isquémicos. – Dabigatrán 110 mg dos veces al día parece ser

más seguro– Dabigatrán 150 mg dos veces al día parece

ser más eficaz.

• Pendiente Evaluar: – Criterios de elección de una u otra dosis ¿distintas

característias de riesgo isquémico/hemorrágico del paciente?

CONCLUSIONES