quality academia yayınları proses valİdasyonuolduğu ve gmp belgesi olmayı hedeflemediğini...

PROSES VALİDASYONU

AB GMP Bölüm 5 ‘e göre, bütün kritik prosesler valide edilmelidir. AB GMP’ sinin 15. Ekine göre Üretim Prosesi Validasyonu prosesin belirlenmiş parametreler içinde çalışıldığında önceden belirlenmiş spesifikasyonlara ve kalite özelliklerine uygun bir tıbbi ürünü etkili ve tekrarlanabilir olarak üretebildiğinin belgelenmiş kanıtı olarak tanımlanır. Dolayısıyla, Üretim Prosesi Validasyonu prosesin tekrarlanabilir ve tutarlı olduğunu kanıtlamak için yapılır. Önceleri, bunu kanıtlamak için proses üç parti çalışılırdı. Spesifikasyonlara uyan bu üç parti, prosesin tekrarlanabilir ve rutin olarak çalışılabilir olduğu anlamına geliyordu. Böyle durumlarda, validasyon çabası ürün başarıyla piyasaya verildiğinde bitiyordu ve ürünün yaşam döngüsü boyunca validasyon konusuyla çok az ilgileniliyor veya hiç ilgilenilmiyordu. 2003 Eylül ayında Wall Street Journal’da İlaç Endüstrisi Prosesinin değişmek üzere olduğunu gösteren “İlaç Üreticileri için Yeni Reçete” başlıklı bir makale yayınlandı. Bu yazıda ilaçların en son üretim eğilimlerini benimsemek yerine test edilip onaylanmış sistemler kullanılıp spesifikasyona kesinlikle bağlı kalınarak üretilmesinin daha önem kazandığı ifade ediliyordu. Bu yazıda FDA ‘nın endüstrinin kalite standartlarını kısmen yükseltmek için üretim inovasyonlarını benimsemesi gerektiği sonucuna vardığı da bildiriliyordu. 2002 Ağustos ayında zihniyet

değişikliğinden başlayarak ilaç üretimi ve ürün kalitesi düzenlemelerini geliştirmek ve modernleştirmek için 21. Yüzyıl Güncel İlaç İyi Üretim Uygulamaları (cGMP ‘ler) başlıklı önemli bir girişimi duyurdu. Endüstri için yenilikçi ilaç geliştirme, üretim ve kalite güvenliğini teşvik eden PAT (Proses Analitik Teknolojisi) Kılavuzu da 2004 Eylül ayında yayınlandı. FDA Kılavuzunun 2011 yılında yayınlanmasıyla birlikte, validasyon kavramı değişmeye başladı. 1987 FDA Kılavuzunda proses validasyonu şöyle tanımlanmıştı: “belirli bir prosesin önceden belirlenmiş spesifikasyonları ve kalite özelliklerini karşılayan bir ürünü sürekli olarak üreteceği konusunda yüksek derecede güvence sağlayan belgelenmiş kanıt oluşturmak”.

Quality Academia Yayınları ©

Proses Validasyonu [1]

Yen i K ı lavuz rev izyonu Va l idasyon

faaliyetlerini ürünün yaşam döngüsü boyunca

yürüterek ICH Q8 (Farmasötik Geliştirme),

Q9 (Ka l i te R isk Yöne t im i ) ve Q10

(Farmasötik Kalite Sistemi) kavramlarını bir

araya getirmektedir. Bu kılavuz proses

val idasyonunu, proses tasarımından

başlayarak üretim süresi boyunca prosesin

sürek l i ka l i te l i ü rün ler üre teb i lecek

kapasitede olduğunu bi l imsel olarak

kanıt layacak veri ler in toplanması ve

değerlendirilmesi olarak tanımlamaktadır. İki

tanımlama arasında çok büyük bir fark

olmamasına rağmen, en büyük fark

kavramların uygulamasındadır. Proses

Validasyonuna artık aç-kapa olayından çok

süregelen bir program olarak bakılmaktadır.

Bu yeni yaklaşımın ürün yaşam döngüsü

boyunca yürütülmesi Q8, Q9 ve Q10

uygulamasıyla birlikte PAT Kılavuzunun

uygulanmasıyla başlamıştır. Bu kılavuzlar

ü r ü n ü n y a ş a m d ö n g ü s ü b o y u n c a

uygulanabilen ürün kalitesini geliştiren

bi l imsel ve r isk esaslı bir yaklaş ım

sağlamaktadırlar. Ürünün Kritik Kalite

Ö z e l l i k l e r i n i ( C Q A ) t a n ı m l a m a n ı n

yapılandırılmış bir yolu, tasarım alanı, üretim

prosesi ve bu parametrelerin kontrol stratejisi

bu kılavuzlarda sunulmuştur.

EMA 2014 Şubat ayında bitmiş ürünler için

yukarıda bahsedilen kavramları proses

validasyonunda bir araya getiren ve ruhsat

başvurusunda sunulacak verileri gösteren bir

Proses Validasyonu Kılavuzu yayınladı.

Kılavuzun yayınlanmasından sonra 2012

Kasım ayında yayınlanan kavram raporuna

göre yeni Kılavuz ve GMP koşulları arasında

bağlantı kuran AB-GMP Kılavuzunun 15.

Ekinde de revizyon yapıldı. Daha önce,

prosesler sabitti ve değ işken girdiler

değişken çıktılarla sonuçlanıyordu. Artık,

girdiler biliniyorsa, proses çıktının tutarlı

olacağı şekilde ayarlanabilir. Değişiklik ve

proses konusunda bilgi ne kadar artarsa,

değişiklik daha iyi kontrol edilebilir ve proses

riski daha düşük olur. Düzenlemelerdeki

bütün değ iş i k l ik ler in üret im prosesi

validasyonu ve işleme açısından yeni bir

tanımı ve zihniyeti olmuştur.

FDA Kılavuzu

2011 FDA Kılavuzunda Proses Validasyonu

“Bir prosesin sürekl i kal i tel i ürünler

üretebilecek yeterlilikte olduğu konusunda

bilimsel kanıt oluşturmak için proses tasarımı

aşamasından ticari üretime kadar verilerin

toplanması ve değerlendirilmesi” olarak

t an ım lanmak tad ı r . Bu üç aşamada

oluşturulur: Proses Tasarımı, Proses

Kalifikasyonu ve Devam Eden Proses

Doğrulama.

Proses Tasarımının geliştirme aşamasında

yapılması gerekirken, Proses Kalifikasyonu

ürün satılmadan önce yapılmalıdır. Son

aşama, Devam Eden Proses Kalifikasyonu,

ticari süreçte yapılmalıdır.



Bu kavram geliştirme ve üretim arasındaki

bağlantıyı güçlendirirken, üretim sırasında

kazanılan bütün bilgiler ürün ve prosesin

anlaşı lmasına yardımcı olarak üretimle

bütünleşir.

Validasyon prosesinin başarılı olması, proses

boyunca olan değ iş ik l ik ler in bi lgi ler ini

s ağ l a m a s ı g e r e k e n ü r ü n v e p r o s e s

geliştirmeden gelen bilgilere bağlıdır. Üreticiler

değişiklik kaynaklarını anlamalı, varlıklarını

saptamalı ve değişiklik derecesini ölçmeli,

üretim ve ürün özellikleri üzerindeki etkisini

anlamalı, aynı zamanda proses ve ürünü temsil

eden riskle orantılı olarak ele almalıdırlar.

Dolayısıyla Proses Validasyonu ürünün yaşam

döngüsü boyunca süregelen bir prosestir.

Aşama 1 – Proses Tasarımı

Bu aşama ticari partilerin rutin üretim faaliyetleri

sırasında yürütülecek üret im prosesinin

tanımlanmasını içerir. Bu aşamada prosesin bilgi

ve anlayışı oluşturulmalı, böylece ticari üretim ve

kontrol adımları tanımlanmalıdır. Kontrollerin

kararları ve gerekçelendirmeleri bunların ticari

parti üretiminde kullanılması için, Devam Eden

Proses Doğrulaması prosedüründe olduğu gibi

dokümante edilmelidir. Üretim operasyonları bir

operasyonun bütün iş let im aral ık larında

doğrulanmalı ve bir operasyonun değişkenleri

anlamlı olarak tanımlanmalıdır.

Bu aşamada, Deneylerin Tasarımı (Design of

Experiments) proses parametreleri veya bileşen

özellikleri ve sonuçtaki çıktılar arasındaki

bağlantıları risk analiz araçlarına göre tanımlamak

ve ortaya çıkarmak, değişkenliğin kaynağını

araştırmak için veri sağlamak için kullanılabilir.

Risk yönetimi çabaları bu aşamada ürün proses

bilgisi elde edilmesini, böylece geliştirme

çabalarına CQA 'lara göre öncelik verilmesini ve

derecelendir i lmesini sağ lamalıdır. Bu i lk

aşamadan sonra, girdi değişikliğini azaltmak,

prosesi bu değişikliğe göre ayarlamak (böylece

çıktı üzerindeki etkisini azaltmak) veya her iki

stratejiyi bir araya getirmek için belgelenmiş

stratejiler olmalıdır. Bu stratejiler bir risk analizine

göre, proses kontrollerinin türü ve kapsamıyla,

çabayı en aza indirmek ve öncelik vermek üzere

proses deneyiminin yardımıyla tanımlanmalıdır.

Amaç prosesin g i rd i ler in değ işkenler in i

ayarlayarak çıktının sürekli olmasını sağlamasını

kontrol etmektir.

Aşama 2 – Proses Kalifikasyonu

Bu aşamada proses tasarımının tekrarlanabilir

ticari üretim yapabilecek kapasitede olduğu

doğrulanır. Bu aşamada ürün ticarileşmeden önce

ürünün ticari olmaya başlayabileceği doğrulanır.

Bu aşama iki adımı kapsar:

1. Tesisin tasarımı ve ekipman ve tesisatın

kalifikasyonu

2. Proses Performansının Kalifikasyonu

(PPK-PPQ)Birinci adım tesislerin, tesisatın ve ekipmanın GMP ‘ye ve belirli bir kullanıma göre seçilmesini ve doğrulanmasını içerir, fakat kılavuz bu aşamada genelde IQ ve OQ gibi yaygın olarak kullanılan terimlere başvurmaz. Kılavuz Doğrulamanın kullanım amacına uygunluğunu kanıtlamak için yapılması gerektiğini belirtmektedir. ASTM E2500 ‘e göre, doğrulama tek başına veya bileşik halde kullanılan üretim sistemlerinin uygun olarak kurulduğunu ve doğru çalıştığını doğrulamak için sistematik



bir yaklaşım olarak tanımlanır, sistemlerin

kalifikasyon, işletime alma ve kalifikasyon,

doğrulama, sistem validasyonu veya diğerleri gibi

kullanılmaya uygun olmasını sağlamak için

kullanılan bir şemsiye terimdir.

Prosesin doğrulanması aşağıdaki adımlarla

yapılır:

- Bütün kritik hususların listesi yapılır (CQA,

CCP)

- Ayrıntılı bir doğrulama planı hazırlanır;

- Kritik yönleri doğrulamak ve kabul

kriterlerini karşılamak için SAT ve FAT

içeren doğrulama testi (performans için

tasar ım) faka t ayn ı zamanda b i r

performans testi yapılır;

- Operasyon için kabul ve serbest bırakma.

İkinci adım ticari partiler üretmek için gereken

tesisler, tesisatlar, ekipmanla birlikte maddeler ve

personeli bir araya getirir ve prosesin tasarlanan

beklent i lere göre çal ış ıp çal ışmadığ ını ,

dolayısıyla üretilen ilacın sürekli yüksek kalite

düzeyinde üretilip üretilmediğini doğrular. PPK

par t i le r t i car i o lmadan önce başar ıy la

uygulanmalıdır, böylece bu ürünün yaşam

döngüsünde önemli bir kilometre taşı olacaktır.

PPQ ürünün tasarımı sırasında elde edilen

deneyimi, benzer ürünler için kazanılmış

deneyimlerle birl ikte kullanır. Bu proses

performansı kalifikasyonu sırasında, ek testlerin

yanında prosesin daha derin analiz edildiği ve

denetleme düzeyinin rutin izlemeden daha

yüksek düzeyde olduğu, böylece prosesin açıkça

karakterize edildiği daha yüksek düzeyde

numune alma yapılmalıdır.

Proses Analitik Teknolojisi (PAT), prosesin kendini

zamanında bir kontrol döngüsüyle ayarlamasına

izin verdiğinden diğer bir PPK yaklaşımına imkân

verebilir. Bu yolla, PPK ölçülen özellik için ölçüm

sistemine ve kontrol döngüsüne daha fazla

odaklanmalıdır.

PPK protokolü üretim koşullarını, toplanması

gereken verileri ve nasıl değerlendirileceklerini,

aynı zamanda yapılacak testler ve numune alma

planını belirtmelidir. Analiz etmek ve veri

toplamak için kullanılacak istatistik metotlar ve

sapmaları irdelemek için gereken koşullar da

PPK protokolünde yer almalıdır. Üretim sırasında

toplanan veriler bilime dayalı dokümante edilmiş

b i r g e r e k ç e o l m a d a n P P K d ı ş ı n d a

bırakılmamalıdır. Numunelerin sayısı hem parti

içinde hem de partiler arasında yeterli istatistik

güvence sağlamaya yeterli olmalıdır.

P P K p r o t o k o l ü n ü n t a m a m l a n m a s ı n ı

değerlendiren rapor toplanan verileri özetlemeli

üret imin sapmalar dâhi l bütün yönlerini

tartışmalıdır. Bu rapor toplanan veriler protokolde

belirtilene uyuyorsa, aynı zamanda proses kontrol

edilmişse bundan açıkça bahsetmelidir.



Aşama 3 –Devam Eden Proses Doğrulama

Bu adımda prosesin ticari üretim sırasında kontrol

altında kalması gerektiğinden, proses sürekli

değerlendirilmelidir. Bu aşama kontrolü sağlayan

bir sistem veya değişik sistemler içerdiğinden,

Ürün Kalite incelemesinden daha fazlasıdır. Ürün

kalitesiyle ilgili ürün ve proses verilerinin

toplanmasını ve analiz edilmesi için bir sistem

olmalıdır. Bu veriler kalite özelliklerinin proses

sırasında, proses stabilitesi ve kapasitesi için

olduğu gibi uygun olarak kontrol edildiğini

göstermelidir. Bu izleme PQ sırasında belirlenen

düzeyde anlaml ı değ işkenl ik tahminler i

oluşturmaya yeterl i veri bulunana kadar

yapılmalıdır. Devam Eden Proses Doğrulamanın

kilit sistemleri, ilaç etken maddesiyle ilgili

parametreler ve özel l ik ler in iz lenmesini

içerebilecek bir kontrol stratejisinin tanımını

tanımlanmış ekipman işletim koşulları ve in

proses kontrolleri içinde kapsayabilecek bir

kontrol stratejisinden oluşan proses performansı

ve ürün kalitesini izleme sistem araçlarıdır.

Kılavuzda bahsedilen noktaların bir özeti aşağıda

verilmiştir:

A!ama 1 – Proses Tasarımı

-Bilgi Alanı tanımlanır-Kritik Proses Parametreleri belirlenir -Kontrol Stratejisi belirlenir

A!ama 2 – Proses Kalifikasyonu

-Ekipman/Tesisat/Tesis Kalifikasyonu-Proses Performansı Kalifikasyonu



A!ama 3 – Sürekli Proses "zleme -Kritik proses parametrelerinin yıllık ürün incelemesi ve di#er izleme programlarının bir parçası olarak izlenmesi

EMA Proses Validasyonu Kılavuzu

E M A 2 0 1 2 M a r t a y ı n d a b i r t a s l a k

yayınladıktan sonra yeni Kılavuzu 27 Şubat

2014 tarihinde yayınladı. Önceki revizyon

dikkate alındığında, başlık belgenin sadece

ruhsat başvurusunda sunulan verilerle ilgili

o l d u ğ u v e G M P b e l g e s i o l m a y ı

hedeflemediğini açıkça belirtecek şekildeydi:

“Bitmiş ürünler için proses validasyon kılavuzu

– ruhsat başvurusunda sunulacak bilgi ve

veriler”. Böylece, bu AB GMP ‘lerinin 15.

Ek iy le uyumlu o lma l ı ve b i rb i r le r in i

etkilemeliydiler.

Bu kılavuza göre, Proses Validasyonunun

amacı tasarlanan üretim prosesinin önceden

tanımlanmış kalite kriterlerini karşılayan bir

ürün vermesi olarak kaldı. ICH Q8, Q9 ve Q10

ürün CQA ‘ları, Tasarım Alanı, Üretim Prosesi

ve Kontrol Stratejisinin tanımlanması için

yapılandırılmış bir yol sunmaktadırlar. Proses

validasyonu ürün ve proses geliştirmeyi, ticari

üretim prosesinin validasyonuyla birlikte, aynı

zamanda prosesin rut in t icar i üret im

sırasındaki kontrol durumunun sürdürülmesi

de dâhil birbirine bağlayan bir yaşam döngüsü

yaklaşımı oluşturmalıdır. Proses tasarımı,

Proses Validasyonu ve Süregelen Proses

Doğrulama Ürün Yaşam Döngüsünün

aşamaları olarak değerlendirilebilir.

GMP Ek 15 ‘in önceki versiyonuna göre,

üretim prosesi ürün pazara verilmeden önce

valide edilmelidir, olağanüstü durumlarda eş

zamanlı validasyon kabul edilebilir. Proses

validasyonu bütün üretim yerlerinde üretilen

bütün ürün dozajlarını ve parti büyüklüklerini

kapsamalı, böylece proseslerin her bir üretim

yerinde kaliteli ürün üretmeye uygun olduğunu

kanıtlamalıdır. Proses validasyonu farklı

yaklaşımlara göre yapılabilir: Geleneksel

Proses Validasyonu, Sürekli Proses

Validasyonu ve Hibrit Yaklaşım.

Geleneksel Proses Validasyonu

Bu yaklaşım validasyon partilerinin ticari rutin

ü r e t i m e y ö n e l e c e k ş e k i l d e ü r e t i l i p

onaylanmasıdır. Proses validasyonu proses

geliştirmenin prosesin ürünün her bir üretim

yerinde üretilmeye uygun olduğunu kanıtlayacak

şekilde sonuçlandığı zaman yapılmalıdır. Bu

validasyon çalışmaları proses henüz ticari

ölçeğe aktarılmamışsa pilot ölçekteki partilerle

yürütülebil ir. Part i ler proses ve ürünün

değişkenliği ve karmaşıklığı ve üreticinin

deneyimine bağlı olarak en az 3 tane olmalıdır.



Sürekli Proses Doğrulama

Sürek l i Proses Doğ ru lama ICH Q8’dek i

kavramların yürütülmesiyle, böylece proses

performansının sürekli izlenip değerlendirilmesiyle

Geleneksel Proses Validasyonuna ek bir adım

veya alternatif olarak tanımlanır.

Bu Doğrulama prosesin önceden tanımlanmış

belirlenmiş parametrelerle işletilerek CQA ve CPP

‘ lere uygun olmasını sağ layarak sürekl i

izlenmesine dayanır. PAT ürün kalitesini sağlamak

için prosesteki CQA ‘ların “hat içi”, “hat üzeri” ve

“aynı sırada” ölçümlerine dayalı proseslerin

kavram, analiz ve kontrollerinde anahtar bir rol

oynamalıdır. Bu ölçümler şöyle tanımlanabilir:

★“ha t i ç i ” – numunen in p roses tenç ıkar ı ld ığ ı ve ö lçümden sonra ger ikonu lab i ld iğ i ö lçüm;

★ “ha t üzer i ” – numunen in proses ak ış ınayak ın yerden a l ınd ığ ı , i zo le ed i ld iğ i veana l iz ed i ld iğ i ö lçüm;

★ “ayn ı s ı rada” – numunen in üre t improses inden ç ıkar ı lmadığ ı yay ı lmacıö lçüm.

Sürekli Proses Doğrulama PAT ile birlikte proses

bilgisi kazanılmasına ve önerilen CPP ‘lerle

uyumlu olmasını sağlamaya yardımcı olabilecek

ve önerilen CQA ‘larla uyumlu bir kaliteli ürün

verecek Çok Değişkenli İstatistik Prosesle

güçlendirilebilir.

Sürekli Proses Doğrulama şunlardan etkilenebilir:

- Benzer ürün ve proseslerden elde edilen önbilgiler;

- Geliştirme aşamasında kazanılan deneyim veproses anlayışı;

- Üretilen proses ve ürünün karmaşıklığı;

- Kullanılan analitik proses ve prosesotomasyonu;

- Prosesin sağlamlığı ve üretim geçmişi.

Sürek l i P roses Doğ ru lama ürün yaşam

döngüsünün herhangi bir noktasında uygulanabilir:

proses validasyon protokollerinin tasarlanması için

ilk üretim sırasında, zaten ticarileştirilmiş olan

ürünlerin revalidasyonunda veya ürün yaşam

döngüsü s ı ras ında sü rek l i ge l iş t i rmey i

desteklerken kullanılabilir.

Hibrit Yaklaşım

Bu yaklaşım dosyada açıkça tanımlanmış ve

gerekçelendirilmişse, üretimin farklı aşamalarında

ya geleneksel proses validasyonu veya Sürekli

Proses Validasyonu kullanılması gerekiyorsa

yararlı olabilir.

Tasarım Alanı Doğrulaması

Ölçek büyütme prosesleri sırasında, proses

genelde Normal İşletim Aralığı (NOR) olarak

adlandırılan belirli bir Tasarım Alanında yürütülür

ve valide edilir. Böylece, üretim yaşam döngüsü

sırasında, tasarım alanının baş langıçtaki

kurulumuna bağlı olarak, tasarım alanının

uygunluğunu doğrulamak ve ürünün yeni

operasyon alanında bütün CQA’ları karşıladığını

doğrulamak gerekli olabilir. Tasarım alanının

başlangıçta nasıl yerleştirildiği ve prosesin nasıl

valide edildiğine bağlı olarak, tasarım alanının

uygunluğunu doğrulamanın ve bütün kalite

özelliklerinin tasarım alanı içindeki yeni operasyon

alanında da bütün kalite özelliklerini karşıladığını

doğrulamanın gerektiği durumlar olabilir.



Tasarım alanının geliştiri lmesi sırasında,

araştırmada kullanılan parametrelerin ölçeğe

bağlı olduğu gösterilmişse, Tasarım Alanı

Doğrulaması (DSV) için iki yaklaşım olabilir.

Başlangıç validasyonu geleneksel proses

validasyonuyla bir l ikte kullanılmışsa, bir

doğrulama protokolüyle birlikte DSV gerekir.

Tasarım alanındaki değ iş iklik ve hareket

kapsamına bağlı olarak, DSV protokollerinin rutin

sistem doğrulamasında bulunmayan CQA ve

CPP ‘leri içermesi gerekir. Tasarım Alanının diğer

bütün alanlarını veya prosesin (“hatanın kıyısı”)

limitlerini doğrulamak gerekli değildir. NOR ‘un

ürün yaşam döngüsü sırasında onaylanmış

tasarım alanı içinde ayarlanması gerekirse

aşamalı bir yaklaşımın dikkate alınması kabul

e d i l e b i l i r . S ü r e k l i P r o s e s D oğ r u l a m a

kullanılıyorsa, bu prosesin tasarım alanı içinde

kontrol durumunda kaldığını kanıtlayabilir.

Böylece bu son durumda, DSV stratejisi Sürekli

Proses Doğrulamada yer almalıdır.

AB ve FDA kavramlarının karşılaştırılması

FDA Kılavuzu 2011 yılında yayınlandığında, validasyon kavramını değiştirmiştir. FDA Kılavuzu EMA Kılavuzu ve Ek 15 ile karşılaştırıldığında, EMA’nın FDA ile benzer bir kılavuz yaratmayı amaçlamadığı açıkça görülmektedir. Bazı benzerlikler olmasına karşın, FDA belgesinde EMA belgelerinin kapsamında olmayan bazı alanlar vardır ve iki yaklaşım arasında bazı farklar da vardır.

Benzerlikler:

✦ Ürün yaşam döngüsü boyunca validasyonplanında birleşme, ICH Q8, Q9 ve Q10’ a göre kaliterisk yönetiminin ve kalite uygulamalarının sunulması

✦ Validasyon çabasını destekleyen PAT gibi yeniçıkan teknolojilerin öneminin kabul edilmesi

✦ Yeterli validasyon çabası için yasal beklentiler

hakkında tam ayrıntı.

Farklılıkları:

Ticarileştirilmeden önce başarılı validasyon için gereken en az parti sayısı.

EMA Kılavuzu ve Ek 15 birbirini izleyen en az üç partiden bahsetmektedir, farklı durumların gerekçesi sunulmuştur. FDA Kılavuzu partilerin sayısının prosese istatistik güven sağlamaya yeterli olması gerektiğini doğrulamaktadır.

FDA Kılavuzu geliştirme aşamasındaki dokümantasyonun validasyona giden bir adım olduğunu vurgulamaktadır. EMA Kılavuzu ve Ek 15 geliştirme faaliyetlerini teşvik etmektedir fakat gereklilikler konusunda daha az tanımlayıcıdır.

EMA geleneksel validasyon metodolojisi yerine Sürekli Proses Doğrulama uygulamasını kabul etmektedir. FDA Kılavuzu Sürekli Proses Doğrulaması üzerinde fazla durmamıştır, kullanılan metodolojiden bağımsız olarak üç validasyon aşamasının tamamlanmasını gerekli görmektedir.

FDA Kılavuzu genelde parti verilerinin istatistik analizi, uyuşmazlıklar, müşteri şikâyetleri ve benzer ürün kalite geri bildirim mekanizmaları gibi araçlarla prosesin valide edilmiş durumunu süregelen şekilde izlemeyi teşvik eden Sürekli Proses Doğrulamayı da teşvik etmektedir. Bu EMA‘nın Süregelen Proses Doğrulamasına benzer şekilde, çoklu partiler boyunca biriken bir prosestir. EMA üretim prosesinin bir parti sırasında hat içi, hat üzeri veya aynı sırada doğrulanma metotlarını kullanarak değerlendirilmesi olan Sürekli Proses Doğrulamaya da işaret etmektedir. Her iki yaklaşımda aynı ilke vardır: yaşam döngüsü yaklaşımından validasyona. Hangi yaklaşım seçilirse seçilsin, ilk ticari partilerden önce bir risk değerlendirmesi yürütülmelidir, böylece prosesin gereken tutarlılığını kanıtlamak için özellikle odaklanılması gereken alanlar ve veriler vurgulanabilecektir. Sürekli Proses Validasyonu ürünün devamlı iyileştirilmesi için temel sağlayarak prosesin gerçek düzeyini kanıtlar. ICH Q9 ‘un Kalite Risk Yönetimi metodolojileri kontrol edilen prosesi sürdürmek için ürün yaşam döngüsü boyunca uygulanabilir. Böylece, validasyon ürünün üretilmesine son verilene kadar süregelen bir prosestir.



Referanslar;

1 ICH - ICH Harmonised Tripartite Guideline, Pharmaceutical Quality System Q10. (June 2008).

2 HELLE, Marjo-Riitta, et all - A Literature Review of Pharmaceutical Process Validation,PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY EUROPE,

3 FDA, Guideline on General Principles of Process Validation, 1987,

4 FDA, Guidance for Industry - Process Validation: General Principles and Practices, 2011,

5 EU EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines - Chapter5:Production,

6 EU EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines - Annex 15:Qualification and Validation,

7 ABBOUD, Leila; HENSLEY, Scott - New Prescription For Drug Makers: Update the Plants.The Wall Street Journal. (Sept. 3, 2003).

8 European Compliance Academy – The new FDA/EU Approach to Process Validation Training April 2014

9 FDA - Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century - A Risk-Based Approach, Final Report -Fall 2004 (Sept. 2004)

10 ICH - Quality Implementation Working Group on Q8, Q9 and Q10, Questions &Answers (R4). (Nov. 116, 2010).

11 FDA - Guidance for Industry, PAT — A Framework for Innovative PharmaceuticalDevelopment, Manufacturing, and Quality Assurance. (Sept. 2004)

12 EMA (CHMP/CVMP) - Guideline on process validation for finished products -information and data to be provided in regulatory submissions.

EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1. (Feb. 2014).

13 EU EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines - Annex 15:Qualification and Validation

14 EMA, Concept Paper on the Revision of Annex 15 of the GMP Guide,EMA/INS/GMP/705397/2012 (19 November 2012),

15 PharmOut, White Paper FDA Guidance for Industry Update -Process Validation, Version 01, 2011

16 Mark Mitchell, Determining Criticality—Process Parameters and Quality Attributes Part II:Design of Experiments and Data-Driven Criticality, BioPharm International, Vol.27 Number1, January 2014, p.32-4017 EMA, Concept Paper on the Revision of the Guideline on Process Validation,EMA/CHMP/CVMP/QWP/809114/2009 (25 February 2010),

18 European Compliance Academy, The new EMA Guideline on Process Validation – A detailed Analysis, March 2014

19 PharmOut, White Paper EMA Draft Guidance: Process Validation, Version 01, 2013,

20 European Compliance Academy, The new Annex 15

21 PharmOut, White Paper EU GMP Guide-Annex 15 Qualification & Validation draft released, Version 02, 2014,

22 T. De Beera, et al, Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes, International Journal of Pharmaceutics 417 (2011)32– 47;

23 Gabriele Reich, Near-infrared spectroscopy and imaging: Basic principles and pharmaceutical applications, Advanced Drug Delivery Reviews 57 (2005) 1109– 1143

24 European Compliance Academy – Statistical Process Control: A key tool for process understanding in the process validation lifecycle Training May 2011

25 J.F. MacGregor and T. Kourtl, Statistical Process Control of Multivariate Processes, Control Eng. Practice, VoL 3, No. 3, pp. 403-414, 1995

26 Montgomery, Douglas, Statistical Quality Control, 6th Edition, 2009

27 Ronald P. Anjard, SPC chart selection process, Microelectron. Reliab., Vol. 35, No. II, pp. 1445 1447, 1995

28 PQRI, Process Robustness – A PQRI White Paper, The official manazine of ISPE, November/December 2006, Vol.26, No.6

29 Chien-Wei Wu et al, An overview of theory and practice on process capability indices for quality assurance, Int.Journ of Production Economics Volume 117, Issue 2, February 2009,Pages 338–359

30 Susan Haigney , QbD in Sterile Manufacturing, Pharmaceutical Technology Europe, Dec.2013 vol 25 no.12 pp 32

Not: Bu makalede geçen konular Mustafa Edik tarafından yazılan ve 2018 yılı içinde yayımlanacak olan “VALİDASYON” adlı kitaptan alınmıştır.



YAZAR HAKKINDA

MUSTAFA EDİK

★ İlaç Endüstrisinde 20 Yıldan fazla deneyim

★ IRCA Kayıtlı Resmi Farmasötik Kalite Yönetim Sistemleri, GMP / GDP ve ISO 9001 Baş Denetçisi

★ BSc Kimyager + BSc (Hons) Biyofarmasötik Bilimler (Institute of Technology Ireland), exec-MBA,

★ Uluslararası İlaç Firmasında Kalite Güvence ve Kalite Kontrol, Denetim Bölümlerinde Yöneticilik görevlerinde bulundu

★ 3000 saatten fazla GxP Denetiminde Lider Denetçi olarak görev aldı.

★ Yerli ve Yabancı İlaç Firmalarına Kalite Yönetim Sistemleri, GMP Denetimleri, GMP Uyumu, Validasyon, Kalifikasyon, Kalite Risk Yönetimi vb. birçok konuda danışmanlık ve eğitim faaliyetlerini sürdürmektedir

★ Bugüne kadar yaklaşık 5000 kişiye GxP konularında çeşitli eğitimler hazırladı ve sundu.

★ TC. Sağlık Bakanlığı TİTCK, Gıda Tarım ve Hayvancılık Bakanlığı Yetkililerine Denetim eğitimleri hazırladı, sundu ve sertifikalı denetçi ünvanı verdi.

★ Türkiye Atom Enerjisi Kurumu’nda GMP Baş Danışmanı ve Denetçisi olarak çalışmalarını sürdürüyor, T.C. S.B. TİTCK’ndan 5 Radyofarmasötik ürün için GMP Belgesi ve Üretim Yeri İznini alan ekibe danışmanlık yapıyor.

★ “Sorularla GMP Dokümantasyonu” adlı bir kitabı bulunmaktadır.

★ 2018 yılı içinde “Validasyon”, “Kalite Risk Yönetimi”, “GMP Denetimleri” adlı 3 yeni kitabı yayımlanacaktır.

[email protected]

www.qualityacademia.com

0 530 569 34 41



mailto:[email protected]

mailto:[email protected]

http://www.qualityacademia.com

http://www.qualityacademia.com

quality academia yayınları proses valİdasyonuolduğu ve gmp belgesi olmayı hedeflemediğini...

Documents