Dr. Gabriel Waisman

Profesor Asociado del Departamento de Clínica Médica, Instituto Universitario del Hospital Italiano de Buenos Aires

Jefe de Servicio de Clínica Médica y Jefe de Sección Hipertensión Arterial-Hospital Italiano de Buenos AiresEx Presidente de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial (SAHA)

“Hipertensión Arterial y Nefropatía Diabética”

CAMPUS VIRTUALHospital Italiano de Buenos Aires

www.hospitalitaliano.org.ar/campuscampus@hospitalitaliano.org.arTel. 4959- 0200 Int. 4518 / 4519

Fax. 4959- 0335

Gabriel D. Waisman

• Profesor Asociado de Clínica Médica - Instituto Universitario Escuela de Medicina del Hospital Italiano de Buenos Aires.

• Jefe de Servicio de Clínica Médica y Jefe de Sección Hipertensión Arterial, Hospital Italiano de Buenos Aires.

• Director de la Carrera de Especialistas Universitarios en Medicina Interna (UBA).

• Presidente de la Sociedad Argentina de Hipertensión Arterial (SAHA), período 2005-2007.

“Hipertensión Arterial y Nefropatía Diabética”

La ECV: Principal Causa de Muerte

0

100

200

300

400

500

A ECV*B Cancer D Enfermedades respiratorias crónicas

C Accidentes

433,825

288,768

69,257 60,71334,301

493,623

268,503

64,10338,94841,877

Muertes(Miles)

*EC, ACV, IC, HTA, EVP

Hombres

Mujeres

F Enf de Alzheimer

E Diabetes

CDC/NCHS and NHLBI

A B C D E A B C E F

El Riesgo de EC Aumenta Agudamente Luego de la Quinta Década de la Vida

0.01.4

3.0

11.6 11.5

16.8

0.3 0.21.6

3.6

6.3

10.3

0

5

10

15

20

Hombres Mujeres

AHA. Heart Disease and Stroke Statistics—2005 Update.

NHANES 1999–2002

% de laPoblación

20–34 35–44 45–54 55–64 65–74 ≥75

Edad

Obesidad (BMI ≥30 kg/m2)

Población(%)

30

25

2000 2001 2002 2003

20

15

02004

8

6

4

2

02000 2001 2002 2003 2004

Diabetes Mellitus tipo 2 Diagnosticada

CDC. 2004 NHIS; www.cdc.gov/nchs/nhis.htm.

21.823.0

23.9 23.724.3 5.9

6.4 6.5 6.6 6.6

Obesidad y Diabetes Entre los Adultos: Prevalencia Creciente

+11.9%

+11.5%

VasoconstricciónVasoconstricciónHipertrofia vascularHipertrofia vascular

Disfunción endotelial Disfunción endotelial AterosclerosisAterosclerosis

El daño de órgano blanco precede en décadas a los eventos clínicos

Muerte

Disminución de FG

Proteinuria/albuminuria

Glomerulosclerosis

Insuficiencia renal

Apoptosis

HVI

Fibrosis

ACV

Trastornos

Cognitivos

Arritmia

I.Cardíaca

IAM

Factores de riesgo: diabetes, obesidad, tabaquismo, edad

Enfermedad Vascular

Estado Protrombótico

HTA

0

20

40

60

80

100

120

ACV I.CARDIACA ENF. CORONARIA

Inci

denci

a a

just

ada p

or

edad a

2 a

ños

(p

or

1000 p

aci

ente

s)

HTAHTA + HVI

El daño de órgano blanco incrementa el riesgo cardiovascular

Kannel. Eur Heart J 1992;13 (Suppl D):82–88

Hipertrofia ventricular izquierda

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Normoalbuminuria Microalbuminuria Proteinuria

Inci

denci

a d

e e

vento

s ca

rdio

vasc

ula

res

(% d

e p

aci

ente

s por

año)

El daño de órgano blanco incrementa el riesgo cardiovascular

Gimeno Orna et al. Rev Clin Esp 2003;203:526–531

*

*P<0.05 versus normoalbuminuria después de ajustar por otros marcadores de riesgo

*

Albuminuria (en Diabetes tipo 2)

Inibición de la ECA

Circulación sistémica

Angiotensinógeno

Riñon

Renina

Ang-I

ECA PulmonesSistema Adrenal

AldosteronaSistema Vascular

Retención de Na/H2OVasoconstricción

Elevación de la PA

Adaptado de Laragh. Em: New Frontiers in Cardiovascular Therapy. 1989;83-116

Ang-II

Via Hepática

Comprensión Clásica del SRA

Adaptado de Kaplan NM, Clinical Hypertension 1994

Angiotensina II

Adrenal Riñón SNC SN Periférico Músculo Liso Vascular

AldosteronaReabsorción Sodio y Agua

Sed y Apetito por Na

DescargaSimpática Vasoconstricción

Resistencia PeriféricaResistencia PeriféricaTotalTotal

Mantener o incrementarMantener o incrementarlíquido en la sangrelíquido en la sangre

Angiotensina IIAcciones Fisiológicas

Sistema Renina AngiotensinaNuevos componentes

Warner FJ. Warner FJ. Clinical ScienceClinical Science, 2007;113:109-18, 2007;113:109-18

Papel de los Receptores AT1

Receptor AT1

Angiotensina II

Vasoconstricción

Estrés Oxidativo

Proliferación celular

Hipertrofia Vascular

Hipertrofia VI

Proteinuria

Función y Estructura Cardiovascular

ANGIOTENSINÓGENO

ANGIOTENSINA I

ANGIOTENSINA II

RENINA

ECA

RECEPTOR AT1

ANGIOTENSINÓGENO

ANGIOTENSINA I

ANGIOTENSINA-(1-7)

RENINA

NEP, PEP, ECA2

RECEPTOR MÁS

VasoconstrictorProliferativo

VasodilatadorAnti-proliferativo

ECA2

SRA – Conceptos Emergentes

Agata J. Agata J. Hypertens. ResHypertens. Res, 2006; 29: 865-74, 2006; 29: 865-74..Raizada MK. Raizada MK. J Cardiovasc PharmacolJ Cardiovasc Pharmacol, 2007; 50: 112-9., 2007; 50: 112-9.

Santos R &Ferreira A. Santos R &Ferreira A. Curr Opin Nephrol Hypertens.Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007;16:122-8 2007;16:122-8

Angiotensina Angiotensina II

Angiotensina Angiotensina II

AngiotensinaAngiotensina II IIAngiotensinaAngiotensina II II Angiotensina-Angiotensina-(1-7)(1-7)Angiotensina-Angiotensina-(1-7)(1-7)

Receptor AT1Receptor AT1Receptor AT1Receptor AT1 MásMásMásMás

VasoconstricciónVasoconstricciónDisfunción endotelialDisfunción endotelialProliferación/HipertrofiaProliferación/HipertrofiaFibrosisFibrosisAterosclerosisAterosclerosisArritmogénicoArritmogénicoTrombosisTrombosis

VasoconstricciónVasoconstricciónDisfunción endotelialDisfunción endotelialProliferación/HipertrofiaProliferación/HipertrofiaFibrosisFibrosisAterosclerosisAterosclerosisArritmogénicoArritmogénicoTrombosisTrombosis

VasodilataciónVasodilatación Función endotelialFunción endotelial ProliferaciónProliferación HipertrofiaHipertrofia FibrosisFibrosis TrombosisTrombosis Anti- arritmogénicoAnti- arritmogénico

VasodilataciónVasodilatación Función endotelialFunción endotelial ProliferaciónProliferación HipertrofiaHipertrofia FibrosisFibrosis TrombosisTrombosis Anti- arritmogénicoAnti- arritmogénico

Dos caminos del SRA Contribución para el control de la PA

SRAA: Sitios de intervención con IECA-ARAII-IDR

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Renina

IECA ECA

Angiotensina II

Receptor AT1

ARAII

Receptor AT2

Ateroesclerosis, Hipertensión ProtecciónVascular?

Adaptado de Nickenig G. Circulation. 2004;110:1013-20.

IDR

SRAA: Otros sitios potenciales de intervención

Struthers AD, MacDonald TM. Cardiovasc Res. 2004;61:663-70.Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.

Zisman LS. Eur Heart J. 2005;26:322-4.

Efectos

Aldosterona Función endotelial TrombosisDistensibildad vascularFunción de los barorreceptoresFibrosis

Catepsina G Angiotensinógeno AII

Quimasa AI AII

ECA2 AI A(1–9), A(1–7)

The 1998 National Medal of Technology, Scientific American, March 1999

Teprotide – Bradychinin Potentiating Factor(Ferreira)

Alteración de la

ON sintasa

AII y los mecanismos de ateroesclerosis

Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.

IL-6

MCP-1

PDGF

NF-kB

RANTESLOX-1

PAI-1

TF

TGF-

CTGF

VEGF

VCAM

ICAM

Angiotensina II

Oxidación de Lípidos

Trombosis

Inflamación

Proliferación y fibrosis

Adhesión

Disfunción

endotelial

Disfunción

Endotelial

PERTINENT PERindopril–Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial

IECA NO via de la actividad de la eNOS en células endoteliales (vena umbilical humana)

Ceconi C et al. Atherosclerosis. 2009;204:273-5.

0

1

2

3

4

2.5

3.5

2.4

2.93.3

Controlesn = 45

Placebon = 44

Placebon = 44

Perindopriln = 43

Perindopriln = 43

P < 0.01*P < 0.05†

Basal 1 año

Actividad de eNOS

(pmol/min/mg proteinas)

Controles Pacientes con EC

* vs basal† perindopril vs placeboPERindopril – Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial (substudy of EUROPA)

El bloqueo del receptor AT1 mejora la vasodilatación mediada por flujo

122 pacientes hipertensos tratados durante 2 meses

*P < 0.05 vs basal y vs placebo Koh KK et al. Am J Cardiol. 2004;93:1432-5.

0.15

1.14

1.66

1.32

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Placebo(n = 30)

Irbesartan300 mg(n = 30)

Losartan100 mg(n = 31)

Candesartan16 mg

(n = 31)

flujo en arteria

humeral(%)

2.5

*

*

*

Alteración de la

ON sintasa

AII y los mecanismos de ateroesclerosis

Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.

IL-6

MCP-1PDGF

LOX-1

PAI-1

TF

TGF-

VCAM

ICAM

Angiotensina II

Oxidación de Lípidos

Trombosis

Inflamación

Proliferación y fibrosis

Adhesión

Disfunción

endotelial

Inflamación

TGF-

CTGF

VEGF

IL-6

MCP-1

PDGF

NF-kB

RANTES

La inhibición de la ECA reduce el stress oxidativo y la inflamación

20 Pacientes con diabetes tipo 2

Marketou ME et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45 (suppl A):396A.

Basai Perindopril 4 mg x 6 meses

* P < 0.05 vs basal

TNF- IL-6Peroxidos Lipidos

3.3

2.0

0

1

2

3

4

2.9

1.8

370

264

0

100

200

300

400

mol/L pg/mL

** *

Alteración de la

ON sintasa

AII y los mecanismos de ateroesclerosis

Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.

L-6

MCP-1

PDGF LOX-1

PAI-1

TF

TGF-

VCAM

ICAM

Angiotensina II

Oxidación de Lípidos

Trombosis

Inflamación

Proliferación y fibrosis

Adhesión

Disfunción

endotelial

Oxidación de Lípidos

Adhesión

TGF-

CTGF

VEGF

IL-6

MCP-1

PDGF

NF-kB

RANTES

AT1 y el receptor LOX-1 promueve la expresión de moléculas de adhesión: Interacción entre SRAA y

dislipidemia

Mehta JL, Li D. J Am Coll Cardiol. 2002;39:1429-35.

OxLDL

Célula Endotelial

LOX-1

Endotelina

Shearstress

TNF-

AIIAT1 Scavenger

receptors??

ROS

MCP-1

eNOSBadFas

Activación de Monocitos

AteroesclerosisDisfunciónApoptosisInjuria

PKs

MAPKsNF-B

Expresión de moléculasde adhesión

La AII regula la expresión de LOX-1

* P < 0.0001 vs control† P < 0.0001 vs A II‡ P < 0.05 vs A IIBai = baicaleina (inhibidor de la -lipoxigenasa)

Células de músculo liso vascular humano

Limor R et al. Am J Hypertens. 2005;18:299-307.

A II10-7 mol/L+

losartan 10-5 mol/L

0

100

200

300

Control A II10-7 mol/L

A II10-7 mol/L+

Bai 10-5 mol/L

LOX-1mRNA

*

†‡

400

Alteración de la

ON sintasa

AII y los mecanismos de ateroesclerosis

Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.

IL-6

MCP-1

PDGF LOX-1

PAI-1

TF

TGF-

VCAM

ICAM

Angiotensina II

Oxidación de Lípidos

Trombosis

Inflamación

Proliferación y fibrosis

Adhesión

Disfunción

endotelial

Proliferación y fibrosis

TGF-

CTGF

VEGF

IL-6

MCP-1

PDGF

NF-kB

RANTES

HOPE: Efectos dosis-dependientes de ramipril sobre la masa y función del VI

5.31

2.9

–1.9–3

0

2

4

68.21 7.86

–3.53–4

0

5

10

Volúmen de fin de sístole VIMasa VI

Lonn E et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2200-6.Media basal VFSVI 58%, todos los grupos

(mL)

(g)

PTrend = 0.001PTrend = 0.03

N = 446 pacientes seguidos, 4 años

Placebo Ramipril 2.5 mg

Ramipril 10 mg

LIFE: Mayor reducción de la masa del VI con el bloqueante del receptor AT1 vs BB

Devereux RB et al. Circulation. 2004;110:1456-62.

Pacientes con HTA e HVI

Cambios enla masa del VI

(g)

–50

–20

Año

–10

0

Losartan 50–100 mg (n = 457)

Atenolol 50–100 mg (n = 459)

–30

–40

1 2 3 4 5Últimavisita

P = 0.009 para todos los puntos

Alteración de la

ON sintasa

AII y los mecanismos de ateroesclerosis

Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.

IL-6

MCP-1

PDGF LOX-1

PAI-1

TF

TGF-

VCAM

ICAM

Angiotensina II

Oxidación de Lípidos

Trombosis

Inflamación

Proliferación y fibrosis

Adhesión

Disfunción

endotelial

Trombosis

TGF-

CTGF

VEGF

IL-6

MCP-1

PDGF

NF-kB

RANTES

Liberación de TPA: Diferentes efectos de los IECA y los Bloqueantes AT1

Matsumoto T et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1373-9.*P < 0.05 vs basal

20

10

15

5

0.2

0

0 0.6 2.0

Antígeno tPA en seno coronario

(ng/mL)

Bradikinina (g/min)

Perindopril 4 mg(n = 16)

Losartan 50 mg(n = 15)

Control(n = 14)

P < 0.05

*

**

**

* *

25

Los bloqueantes AT1 impiden la expresión en placas carotideas humanas de metaloproteinasas de la matriz:

Papel potencial en la estabilización de placas

25.828.2

25.1

22.4

5.8 6.2 7.25.6

0

10

20

30

MMP-2 MMP-9 COX-2 mPGES-1

P < 0.0001 todas las comparaciones

% TincionesPositivas

Clortalidona Irbesartan

Cipollone F et al. Circulation. 2004;109:1482-8.

Muestras de endarterectomía carotídea

Tratamiento de la HTAen el

Paciente Diabético

UKPDS, BMJ 1998, 317: 703

Control estricto Control “habitual” 144/82 mmHg 154/87 mmHg

PA inicial = 160/94 mmHg

Diferencia = 10/5 mmHg

Tratamiento antihipertensivo en Diabetes Mellitus

IAM Mortalidad ACV Microvasc. Albuminuria 24% 32% 44% 37% 29%

Captopril/Atenolol

1997: Reducción de riesgo relativo

(%)

p 2007: Reducción de riesgo relativo

(%)

p

Cualquier punto final relacionado a diabetes

24 0.0046 7 0.35

Enfermedad microvascular

37 0.0092 16 0.20

IAM 21 0.13 10 0.35

Mortalidad total 18 0.17 11 0.18

Reducción del riesgo relativo original y en el seguimiento alejado con el “intenso” descenso de la presión arterial

Holman RR et al. N Engl J Med 2008;359:1565-76

Modulación del SRAA en Pacientes con Diabetes

GloméruloGlomérulo

Matriz mesangialMatriz mesangial

Arteriola renal eferenteArteriola renal eferente

Células mesangialesCélulas mesangiales

Nervios simpáticos renales Nervios simpáticos renales

Cápsula deCápsula de Bowman Bowman

Túbulo contorneado distalTúbulo contorneado distal

Túbulo contorneado proximalTúbulo contorneado proximal

Mastocito de la Mastocito de la adventicia/Macrófagoadventicia/Macrófago Células muscularesCélulas musculares

lisas vasculareslisas vasculares

Células Células yuxtaglomerularesyuxtaglomerulares

Mácula Mácula densa densa

Componentes de la Nefrona Normal

Arteriola eferente

Constricción

Glomérulo

Incremento en la albuminuria

Arteriola Aferente DilataciónIncremento en la presiónglomerular

Angiotensina II

Flujo Sanguíneo

Flujo Sanguíneo

Rol Hemodinámico de la Angiotensina II en la injuria glomerular diabética

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0 1 2 3 4 5 6

Años

Sobre

vid

a (

todas

las

cau

sas

de

mort

alid

ad

)

Normoalbuminuria(n=191)

Microalbuminuria(n=86)

Macroalbuminuria(n=51)

P<0.01 normoalbuminuria vs microalbuminuriaP<0.001 normoalbuminuria vs macroalbuminuriaP<0.05 microalbuminuria vs macroalbuminuria

Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309.

Proteinuria como factor de riesgo para mortalidad en Diabetes tipo 2

HTA, Microalbuminuria, y Riesgo de Cardiopatía Isquémica

Jensen J et al. Hypertension 2000;35:898-903

-P-H -P+H +P-H +P+H

0

500

1.000

Tasa

de m

ort

al id

ad

est

an

dari

zad

a

Estado de Proteinuria (P) e Hipertensión (H) en Diabéticos tipo 2

-P-H

Hombres

-P+H +P-H +P+H

MujeresWang SL, et al. Diabetes Care. 1996;19:305-312.

Proteinuria e Hipertensión Arterial en Diabetes tipo 2

Funcionales

•Disminución TFG

•Proteinuria

Estructurales

•Alteraciones en la membrana basal glomerular

•Expansión de la matriz mesangial

•Glomeruloesclerosis

•Fibrosis túbulo-intersticialPresión Arterial

Consecuencias

Insuficiencia RenalInsuficiencia Renal

Campese VM Kidney Int 2000;57(Suppl 75):S2-S6.Klahr S, Morrissey JJ Kidney Int 2000;57(Suppl 75):S7-S14.Leehey DJ et al Kidney Int 2000;58(Suppl 77):S93-S98.

Consecuencias de la Lesión Renal en la Hipertensión

Factor de crecimiento renal y activación de citocinas

Fibrogénesis

Hipertensión sistémica

Pérdida progresiva de superficie de filtración

TFG

Lesión renal

Masa de nefronas

Hipertensión Glomerular

Cicatrización renal

Hiperlipidemia

Filtración de proteinas

(proteinuria)

Recaptación de proteínas

en el túbulo proximal

Daño micorvascular renal

Afluencia de monocitos y macrófagos

Transdiferenciación de las células renales al fenotipo fibroblástico

Brenner BM, Keane WF. 2001.

Vías que Conducen a la Insuficiencia Renal Progresiva

Adaptado de Breyer JA et al. Adaptado de Breyer JA et al. Am J Kid DisAm J Kid Dis 1992; 20(6): 535. 1992; 20(6): 535.Adaptado de Breyer JA et al. Adaptado de Breyer JA et al. Am J Kid DisAm J Kid Dis 1992; 20(6): 535. 1992; 20(6): 535.

TiempoTiempo (años)(años)TiempoTiempo (años)(años)

0000 5555 20202020 30303030

Inicio deInicio deDiabetesDiabetesInicio deInicio deDiabetesDiabetes

Inicio deInicio deProteinuriaProteinuria Inicio deInicio deProteinuriaProteinuria

Insufic.Insufic.RenalRenalTerminalTerminal

Insufic.Insufic.RenalRenalTerminalTerminal

CAMBIOS ESTRUCTURALESCAMBIOS ESTRUCTURALES(Engrosamiento de la MBG(Engrosamiento de la MBGy expansión del mesangio)y expansión del mesangio)

CAMBIOS ESTRUCTURALESCAMBIOS ESTRUCTURALES(Engrosamiento de la MBG(Engrosamiento de la MBGy expansión del mesangio)y expansión del mesangio)

HipertensiónHipertensiónHipertensiónHipertensión

Historia Natural de la Nefropatía DiabéticaHistoria Natural de la Nefropatía Diabética

NEFROPATIANEFROPATIA FRANCAFRANCANEFROPATIANEFROPATIA FRANCAFRANCA

Aumento Cr sérica,Aumento Cr sérica,Disminución FGDisminución FGAumento Cr sérica,Aumento Cr sérica,Disminución FGDisminución FG

NEFROPATIA INCIPIENTENEFROPATIA INCIPIENTEHiperfiltración, microalbuminuria,Hiperfiltración, microalbuminuria,aumento de la tensión arterialaumento de la tensión arterial

NEFROPATIA INCIPIENTENEFROPATIA INCIPIENTEHiperfiltración, microalbuminuria,Hiperfiltración, microalbuminuria,aumento de la tensión arterialaumento de la tensión arterial

NEFROPATIANEFROPATIA PRECLINICAPRECLINICANEFROPATIANEFROPATIA PRECLINICAPRECLINICA

Diagnóstico de albuminuriaRecolección de orina sin tiempo controlado

MODIFICADA POR CONCENTRA- DIAGNOSTICO SIN MODIFICAR CION DE CREATININA EN LA ORINA

Normoalbuminuria <20ug / ml <30 mg / g

Microalbuminuria 20 a 200 ug / ml 30 a 300 mg / g

Macroalbuminuria >200 ug / ml >300 mg / g

DIAGNOSTICO DURANTE LA NOCHE LAS 24 HORAS

RECOLECCION DE ORINA EN TIEMPO CONTROLADO

Normoalbuminuria < 20 ug / min < 30 mg / 24 h

Microalbuminuria 20 a 200 ug / min 30 a 300 mg / 24 h

Macroalbuminuria >200 ug / ml > 300 mg / 24 h

Factores que pueden afectar la excreción urinaria de albúmina

AUMENTO DISMINUCION

INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA

EXCESO DE INGESTION DE PROTEINAS

EJERCICIO

HEMATURIA

HIPERTENSION NO CONTROLADA

DIABETES NO CONTROLADA

INFECCION TRACTO URINARIO

CONTAMINACION DEL FLUIDO VAGINAL

DESNUTRICION

TRATAMIENTO CON IECA

TRATAMIENTO CON AINES

Go A et al. N Engl J Med 2004;351:1296-305

Enfermedad Renal Crónica y Riesgo de Muerte, Eventos Cardiovasculares y Hospitalización

Beneficios de disminuir la PA en forma intensiva

0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9

Creatininemia baja

Muy alto riesgo

Ancianos

Cardiopatia isquemica

Mujeres

Diabeticos

Riesgo Relativo de eventos cardiovasculares con reducción intensiva de la PA vs menos intensiva

Zanchetti et al. J Hypertens 2003;21:797–804

**

**

**

*

*

*

* P≤0.05 vs tratamiento menos intensivo** P≤0.01 vs tratamiento menos intensivo

† Intensivo = PAD ≤85 mmHg; menos intensivo= PAD <90 mmHg

La reducción intensiva de la PA reduce el riesgo† (no-fumadores)

IECA Y ARAIIBeneficios en diabéticos

•Descenso de la vasoconstricción

•Disminución de la proliferación en el músculo liso de la pared vascular

•IECA aumentan bradikinina promoviendo vasodilatación y aumento de la sensibilidad a la insulina.

•ARA II Disminuyen PAI1 y reducen la agregación plaquetaria

HOPE Study Investigators. Lancet. 2000;355:253-9.

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0 1 2 3 4.5

Placebo

Ramipril 10 mg

Media cociente albumina-creatinina

Años

P = 0.001

P = 0.02

0

10

20

30

40

Nefropatía Muerte

CV ACVIAM

Reducción de

Riesgo (%)

P = 0.027

P = 0.0001

P = 0.007

P = 0.01

22

3337

24

N = 3577 (32% con microalbuminuria)

MICRO-HOPE: Los IECA mejoran los puntos finales renales y

cardiovasculares en diabéticos tipo 2

LIFE: Efectos del tratamiento en la población total vs los pacientes con diabetes

Pacientes con hipertensión e HVI

Dahlöf B et al. Lancet. 2002;359:995-1003. Lindholm LH et al. Lancet. 2002;359:1004-10.

0.5 1.0 1.5

Todos (n = 9193)

Diabetes (n = 1195)0.206

0.028

0.001

0.204

0.491

0.373

A favor losartan50–100 mg

A favor atenolol50–100 mg

P

Muerte CV

ACV

IAM

Hazard ratio

Nefroprotección en diabetes tipo I

Lewis EJ et al. N Engl J Med 1993;329:1456-1462

MU

ER

TE

DIA

LIS

IS O

TR

AN

SP

LA

NT

E (

%)

0

10

20

30

40

50

6 12 18 24 30 36 42 48

SEGUIMIENTO (MESES)

Placebo

Captopril

p = 0.006

Placebo 202 198 192 186 171 121 100 59 26Captopril 207 207 204 201 195 140 103 64 37

Estudios clínicos en pacientes hipertensos condiabetes tipo 2

•SHEP (Diabetes), JAMA 1996

•FACET, Diabetes Care 1998

•ABCD, NEJM 1998

•Diabetes Care 2000

•UKPDS, BMJ 1998

•HOT, Lancet 1998

•CAPPP, Lancet 1999

•Syst Eur, NEJM 1999•STOP-2 (Diabetes), J Hypertens 2000•Nordil, Lancet 2001•Insight, Lancet 2001•MICRO-HOPE (solamente 50% hipertensos)•LIFE, 2002•ALLHAT, 2002•Value 2004

Metanálisis (100 estudios; n= 2.494 DM tipos 1 y 2); Kasiske, 1993

0

0,2

-0,2

-0,4

-0,6

ProteinuriaAlbuminuria

IECA ACA -B Control

Proteinuria: prevención

2 añosIrbesartan 300mg

vs placebo*

Irbesartan 150mg vs placebo*

DuraciónObjetivo Primario:

Desarrollo de proteinuria clinica‡

39% (P=0.080)IRMA II

(n=590) 70%

(P<0.001)

†A Tasa de excreción de albúmina de 20 a 200 g por minuto en 2 de 3 muestras de orina consecutivas.

‡ Tasa de excreción urinaria de albúmina >200 g por minuto y por lo menos 30% mayor que la basal en al menos 2 mediciones consecutivas

*En combinacón con terapéutica antihipertensiva convencional (excluyendo IECA)

Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):870-878.

IRMA II=The Irbesartan Microalbuminuria Type 2 Diabetes in Hypertensive Patients Study

ARA II en Diabetes Tipo 2 con NefopatíaProgresión de la microalbuminuria

ARA II en Diabetes Tipo 2 con NefropatíaProgresión de la Insuficiencia Renal

Irbesartan 150-300 mgvs Amlodipina*

Irbesartan 150-300mg vs placebo*

Losartan 50-100 mg vs placebo*

3.4 años

RENAAL (n=1,514)

23% (p=0.006)

2.6 años

20% (p=0.02)IDNT

(n=1,715)

16% (p=0.02)

Duración promedio

Objetivo Primario:Compuesto de doble de la

creatininemia, enfermedad renal terminal, o muerte

*En combinación con tratamiento hipotensor convencional (excluyendo IECA)

RENAAL=The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan StudyIDNT=The Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial

Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.

Efectos de los ARAII en diabetes tipo 2: Puntos finales renales y CV

Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-60.Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345:861-9.Parving HH et al. N Engl J Med. 2001;345:870-8.

*Doble de creatinina sérica basal, prograsión aERCT (IDNT, RENAAL): progresión anefropatía diabética (IRMA-2)

Estudio(N) ARAII

Punto final primario: Progresión de enf.

renal*

Puntos finales secundarios

(CV)

Duración promedio

(años)

IDNT

(N = 1715)

Irbesartan 300 mg/d vs amlodipina 10 mg

20% vs placebo, (P = 0.02) y 23% vs amlodipina (P = 0.006)

Puntos finales

Combinados CV: NS

2.6

RENAAL

(N = 1514)

Losartan 100 mg/d vs placebo†

16% (P = 0.02) Morbilidad y mortalidad CV: NS

Hospitalización por IC 32%

3.4

IRMA-2

(N = 590)

Irbesartan 150–300 mg vs placebo

39% with 150 mg (P = 0.08)70% with 300 mg (P < 0.001)

Eventos CV no fatales: NS

2

IECA y Bloqueantes de los canales del calcio:Una asociación nefroprotectora en diabeticos tipo 2 con

microalbuminuria

Fogari R. Am J Hypertens 2002;15:1042-1049

Hipertensos diabéticos con microalbuminuria aleatorizados a tres grupos:

Amlodipina (5-15 mg/dia), fosinopril (10-30 mg/dia) o la combinación de ambos fármacos durante 3 meses.

A los respondedores (309) seguimiento de 4 años.

La disminución de la albuminuria fue mas pronunciada y mas precoz en los tratados con fosinopril y el efecto antiproteinúrico fue mayor aún en los que recibieron tratamiento combinado.

Combinación de IECA con Antagonistas de Receptores AT1Puede Ser Necesario en Algunas Situaciones?Es Util la Asociación en Alguna Circunstancia?

Russo D. et al. Am J Kid Dis 1999, 33:851-856Taal MW et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:377-381

• Efectos antiproteinúricos adicionales beneficiosos en pacientes con:– Glomerulonefritis y macroproteinuria– Nefropatía por IgA

• También podría ser de utilidad la asociación cuando con monoterapia no logra reducirse la proteinuria

Razones para el tratamiento combinado con IECA y ARA II

Mooser V., et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990;15:276–282; Gainer J.V., et al. N Engl J Med 1998;339:1285–1292; Sandmann S., et al. Drugs 2002;62(Spec No 1):43–52; Cao Z.., et al. J Am Soc Nephrol 2002;13:1773–1787

•El bloqueo dual se basa en en principio de obtener el mas amplio y eficiente bloqueo de los efectos de la AII utilizando una ARAII y un IECA.•Se incrementa la producción de kininas, y posiblemente disminuye la secreción de aldosterona.•El escape de AII con los IECA puede llevar a una mayor estimulación del receptor AT2 durante la terapéutica combinada.•Se mejora la sensibilidad a la insulina por mecanismos diferentes.•Efectos aditivos en la nefropatía diabética y en la insuficiencia cardíaca.

Consecuencias bioquímicas y hormonales del bloqueo combinado del SRA

Menard J. & Azizi M., Circulation 2004;109:2492–2499

IECA ARAII IECA & ARAIIEnzimas

ECA plasmática + tisular Inhibida No inhibida InhibidaSustrato

Bradikinina Incrementada Sin cambios IncrementadaReceptor

AT1

AT2

Bradikinina (B2)

No estimulado

No estimulado

Estimulado

Bloqueado

Estimulado

Estimulado

No estimulado & bloqueado

Normal o estimulado

Efecto aditivo

Productos finales de

Aldosterona

Angiotensina II

Disminución/no cambio*

Disminución/no cambio*

Disminución/no cambio*

Incremento

Posible disminución sostenida

Incremento o normal

Misceláneas

SRA tisular

Oxido Nítrico

Inhibido

Incrementado

Bloqueado

Incrementado

Efecto aditivo*

Efecto aditivo*

* Debido al fenómeno de escape

Evaluación de la Terapéutica Combinada IECA/ARAII

• Reducción de la Presión Arterial

– Hay alguna evidencia de efectos adiitivos sobre la reducción de la presión arterial

• Protección Renal

– Alguna evidencia en pequeños estudios para los efectos beneficiosos aditivos sobre la protección renal y la reducción de la proteinuria

• Efectos Cardíacos

– Alguna evidencia de beneficio adicional en insuficiencia cardíaca e HVI

• Estudios con Puntos Finales Duros (Eventos CV fatales y no fatales)

– El estudio Valiant y el Val-HeFT fracasaron en demostrar reducciones en la mortalidad CV con valsartan combinado con ICEA

– En el estudio Val-HeFT los pacientes se beneficiaron por reducción en la tasa de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca

– El estudio CHARM-adicionado mostró reducciones en la mortalidad CV con la combinación candesartan en adición a los IECA

Aliskiren in the eValuation of proteinuria In Diabetes (AVOID – Evaluación de la proteinuria en diabetes) Visión general

del diseño del estudio

• Todos los pacientes continuaron recibiendo losartan 100mg en forma abierta junto con un tratamiento antihipertensivo óptimo durante el período doble ciego

• Titulación obligada después de 3 meses• Todos los tratamientos se administraron

una vez al día

3 meses

Placebo

Aliskiren 150 mg

+

3 meses 3 meses

Placebo

Aliskiren 300 mg

Aleatorización

Abierto Doble ciego

Losartan 100 mg + tratamiento antihipertensivo óptimo

Evaluación de los efectos nefroprotectores del bloqueo dual del SRAA a través de la adición de aliskiren (inhibidor directo de la renina por via oral), al tratamiento con la dosis máxima recomendada de losartan (100 mg/dia) y un tratamiento antihipertensivo óptimo en hipertensos y diabetes tipo 2 con nefropatía

599 pacientes (18-85 años), estudio multinacional, randomizado y doble ciego. Diabéticos tipo 2 con nefropatía (relación urinaria albúmina/creatinina de >300 mg/g, o >200 mg/gr en pacientes que reciben tratamiento que bloquea el SRAA) Objetivo de PA <130/80 mmHg Aleatorizados a recibir 6 meses de tratamiento con aliskiren (150 mg/día durante 3 meses, seguidos por 300 mg/día durante 3 meses mas) o placebo, adicionándolo al losartan.

Objetivo primario: Reducción en la relación alb/creat en una muestra de orina a la mañana temprano a los 6 meses.

Estudio Avoid

La PA permaneció similar en los grupos de Aliskiren y placebo a lo largo del estudio

60

140

PA (mmHg)

130

120

110

20161284–2

Semana

24

Sistólica

Diastólica

100

90

80

70

22181410620

Aliskiren Placebo

Tratamiento antihipertensivo óptimo +

Tratamiento óptimo + Aliskiren 300 mg

Cambio promedio basal/mes 6 (%)

0

−15

−20

−10

−5

n=289

n=287

−18

52

* Tratamiento óptimo+ placebo

Aliskiren produce una disminución significativamente mayor en albuminuria comparado con placebo

*p<0.001 vs placebo

Intervención Multifactorial y Enfermedad Cardiovascular en Pacientes Diabéticos Tipo 2 con Microalbuminuria

Gaede P et al., N Engl J Med 2003;348:383-93.STENO 2STENO 2

160 pac. diabéticos tipo 2 con microalbuminuria randomizados a cuidados convencionales vs tto. Intensivo

Seguimiento 7.8 años

Una estrategia multifactorial reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular entre los pacientes con diabetes tipo 2.

Intervención Multifactorial y Enfermedad Cardiovascular en Pacientes Diabéticos Tipo 2 con Microalbuminuria

Gaede P. et al., N Engl J Med 2003;348:383-93.STENO 2STENO 2

Niveles a alcanzar de FRC en DiabéticosPA < 130/80 mmHg

LDL colesterol < 100 mg/dl

Trigliceridos < 150 mg/dl

HDL colesterol > 40 mg/dl

Hemoglobina glicosilada < 7%

Riesgo relativoRiesgo relativo(95% CI)(95% CI) 0.0.00 1.01.0 2.02.0

Tratamiento intensivo vs convencional

Enf. cardiovascularEnf. cardiovascular 0.470.47 (0.(0.2424--0.730.73)) 0.0.6666

NefropatíaNefropatía 0.0.3399 (0.(0.17-0.8717-0.87)) 0.0.003003

RetinopatíaRetinopatía 0.420.42 ((0.21-0.860.21-0.86)) 0.0.0202

Neuropat. autonómicaNeuropat. autonómica 0.0.3737 (0.(0.1818--0.790.79)) 0.0.002002

pp0.0.55 1.51.5 2.02.0

N Eng J of Med 2003; 348: 383-393STENO 2STENO 2

Trat. intensivoTrat. intensivoTrat. convencionalTrat. convencionalmejormejor mejormejor

Paradigma futuro

Progresión Lenta con Neuroprotección, Cardioprotección, Protección Renal y Vascular

Enfermedad Precoz

• Estatinas

• Bloqueo del SRAA

• Antihipertensivos

• Donantes/amplificadores de ON

• Terapéutica innovadora

Servicio de Clínica Médica Servicio de Clínica Médica Curso PIMA (Puesta al día Intensivaen Medicina Interna y Ambulatoria)

6 y 7 de Octubre de 2011

Curso PIMA (Puesta al día Intensivaen Medicina Interna y Ambulatoria)

6 y 7 de Octubre de 2011

CAMPUS VIRTUAL Puesta al día intensiva en Medicina Interna y Ambulatoria 2011

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