Propojení metabolických drah

Alice Skoumalová

Významné metabolické dráhy z hlediska integrace metabolismu:

Syntéza a degradace glykogenu

Glykolýza

Glukoneogeneze

Syntéza a oxidace MK

Lipogeneze, lipolýza

Syntéza a degradace proteinů

Močovinový cyklus

Kde probíhají

Kdy probíhají

Jak jsou kontrolovány

?

Metabolické stavy

1. Resorpční fáze

po dobu vstřebávání živin z GIT (~ 2 h)

glukóza je hlavní energetický zdroj

2. Postresorpční fáze

mezi jídly (~ 2 h po jídle - do dalšího jídla)

mastné kyseliny jsou hlavní energetický zdroj

3. Hladovění

více než 3 dny

mozek začne metabolizovat ketolátky

Hormonální řízení přechodu mezi metabolickými stavy:

Resorpční fáze:

Regulace po jídle:

Tkáň Glukóza MK Ketolátky Ak

Nervová ++ - - -

Svaly + ++ - ++

Srdce ++ ++ - -

Játra ++ - - +

GIT + - - ++

Ledviny ++ ++ - ++

Oxidace substrátů po jídle:

pankreas: zvýšená sekrece inzulínu, snížená sekrece glukagonu

vstřebání glukózy a aminokyselin do portální cirkulace

vstřebání triacylglycerolů v chylomikronech do systémové cirkulace

zvýšení koncentrace glukózy v portální krvi

jaterní tkáň: syntéza jaterního glykogenu

syntéza triacylglycerolů

syntéza proteinů

svalová tkáň: syntéza svalového glykogenu

syntéza proteinů

tuková tkáň: syntéza triacylglycerolů

ukládání triacylglycerolů z chylomikronů

Resorpční fáze:

oxidace živin z potravy:

oxidace glukózy, mastných kyselin, aminokyselin

konečné produkty metabolické přeměny živin: CO2, H2O, ATP, močovina

tvorba zásob:

syntéza glykogenu (játra, svaly)

ZISK ENERGIE

1

2

syntéza proteinů (játra, kosterní svaly)

syntéza triacylglycerolů (tuková tkáň)

Resorpční fáze:

Klinická korelace

56 letý pacient s váhou 120 kg při výšce175 cm

- BMI 39,18, centrální typ obezity

- nízká fyzická aktivita, zadýchává se

- zvýšený krevní tlak

Diagnóza: Obezita

Laboratorní vyšetření: celkový cholesterol ↑

Rodinná anamnéza: hypercholesterolémie, AIM

Rizika: metabolický syndrom, kardiovaskulární choroby, DM typ II

Terapie: redukce váhy

Metabolické změny u obesity:

• Nadměrné ukládání tuků

• Delší doba resorpční fáze x krátká doba postresorpční fáze

Postresorpční fáze:

Regulace nalačno:

pankreas: snížená sekrece inzulínu, zvýšená sekrece glukagonu

A) aktivace lipolýzy v tukové tkáni

uvolnění mastných kyselin a glycerolu

stoupající hladina volných mastných kyselin v plazmě

využití mastných kyselin jako energetického substrátu

(zejména srdce a kosterní svaly)

šetření glukózy

zvýšení hladiny volných mastných kyselin v játrech syntéza ketolátek

(energie pro srdce, svaly, ledviny)

B) aktivace glukoneogeneze

syntéza glukózy de novo (játra, ledviny)

zajištění zásobení mozkové tkáně glukózou

Postresorpční fáze:

oxidace substrátů ze zásob:

glukózy (tkáně závislé na glukóze)

mastných kyselin (svaly, játra)

ketolátek (svaly, ledviny): tvorba ketolátek z mastných kyselinuvolněných z triacylglycerolů

homeostáza glukózy:

degradace jaterního glykogenu

glukoneogeneze

1

2

Postresorpční fáze:

3 degradace proteinů a syntéza močoviny

Coriho a alaninový cyklus

Coriho cyklus:Laktát (anaerobní glykolysa)

-transportován do jater-konvertován na glukosu (glukoneogenese, ATP)

Glukosa na místo spotřeby

Alaninový cyklusDegradace proteinů: aminoskupiny přeneseny na pyruvát, vznik alaninuAlanin transportován do jater: uhlíkový skeleton přeměněn na glukosu, dusík konvertován na močovinu

Hladovění:

pankreas: snížená sekrece inzulínu, zvýšená sekrece glukagonu

A) svaly sníží oxidaci ketolátek

zvýší se koncentrace ketolátek v krvi

mozek začne oxidovat ketolátky šetření glukózy

šetření proteinyB) snížení glukoneogeneze

Hladovění:

snížená produkce močoviny

Proces Játra Tuková tkáň

Ledviny Svaly Mozek Erytrocyty

Krebsův cyklus + + + + + + + + + + + + + + - -

β-oxidace MK + + + - - + + + + + - - - -

Syntéza ketolátek + + + - - + - - - - - -

Oxidace ketolátek - - + + + + + + + + hladovění

- -

Glykolýza (aerobní) + + + + + + + + + + + + + - -

Glykolýza (anaerobní) + + - - - + + + cvičení

+ + + +

Syntéza a degradace glykogenu

+ + + + + + + + + - -

Glukoneogeneze + + + - - + - - - - - -

Močovinový cyklus + + + - - - - - - - - - -

Lipogeneze + + + + - - - - - - - -

Kapacita tkání pro metabolické dráhy:

Tkáň Glukóza MK Ketolátky Ak

Nervová ++ - ++ +

Svaly - ++ ++ ++

Srdce - ++ + -

Játra - ++ - +

GIT - - ++ ++

Ledviny - + + ++

Oxidace substrátů během hladovění:

Změny v koncentracích energetických substrátů v krvi během hladovění:

Klinická korelace

23 letá pacientka s 40 kg při výšce175 cm s potřebou dále hubnout

- BMI 13,06

- stále unavená

- 5 měsíců amenorhea

Diagnóza: Mentální anorexie

Hospitalizace (snížená teplota, puls a tlak)

Laboratorní vyšetření: krev glukóza 3,6 mmol/l

ketolátky 4200 μM/l (norma 70)

moč ketolátky

Terapie: výživa, psychiatr

Mechanismy zapojené do „přepínání“ metabolických drah v játrech

Dostupnost substrátu

Allosterické efektory

Kovalentní modifikace

Indukce/represe enzymů

rychlá odpověď

pomalá odpověď

Allosterické regulace

po jídle

Allosterické regulace

hladovění

Další allosterické efektory: cAMP, AMP

Metabolické změny u nízkosacharidové ketogenní diety:

• Játra zůstávají glukogenní a ketogenní i po jídle

• AK jsou konvertovány na glukózu, glykogen, ketolátky

• Neodbourávají se svalové proteiny

Kovalentní modifikace

Po jídle

inzulín → defosforylace

Hormony (hladovění x jídlo) AMP-aktivovaná proteinkináza (nedostatek energie)

Kovalentní modifikace

po jídle

defosforylace enzymů

Kovalentní modifikace

hladovění

fosforylace enzymů

Indukce/represe enzymů

po jídle

Indukce/represe enzymů

hladovění

Enzym Stav metabolismu Ovlivněný proces

Glukokináza Po jídle Glu → TG

Citrátlyáza Po jídle Glu → TG

Acetyl-CoA-karboxyláza Po jídle Glu → TG

Syntáza MK Po jídle Glu → TG

Malic enzym Po jídle Produkce NADPH

Glukóza-6-P-dehydrogenáza Po jídle Produkce NADPH

Glukóza-6-fosfatáza Hladovění Produkce krevní glukózy

Fruktóza-1,6-fosfatáza Hladovění Produkce krevní glukózy

Fosfoenolpyruvát-karboxykináza

Hladovění Produkce krevní glukózy

Jaterní enzymy ovlivněné indukcí/represí:

Indukce/represe enzymů

Metabolické změny v těhotenství:

• Inzulinová rezistence

(placentární steroidy) → po jídle ↑ Glu a inzulin

• Rychlejší přechod do postresorpční fáze (rychlejší

pokles Glu, inzulinu, AK) → rozvoj hypoglykémie

• Stimulace lipolýzy (placentární laktogen)

• Glukagon → ketogeneze

Udržování poolu aminokyselin:

Meziorgánové výměny aminokyselin

Metabolismus aminokyselin

nalačno:

Metabolismus dusíku v játrech:

Glukózo-alaninový cyklus:

Metabolismus glutaminu:

Meziorgánová výměna aminokyselin během postresorpční fáze:

Hormonání regulace jaterního metabolismu aminokyselin v postresorpčním stavu

Principy řízení toku aminokyselin mezi tkáněmi:

NH3 je toxické → alanin, glutamin

Glutaminový pool

• exkrece protonů (NH4+)

• živina (střevo, ledviny, buňky imunitního systému)

• zdroj dusíku pro biosyntetické reakce (buňky imunitního systému)

• transport glutamátu v mozku

BCAA (valin, leucin, isoleucin) → konverze na meziprodukty TCA (většina tkání)

Aminokyseliny jsou hlavní substráty pro glukoneogenezi

Turnover proteinů determinuje velikost poolu aminokyselin

Zdroj energie (střevo, ledviny, imunitní systém)

Proteosyntéza

Exkrece protonů

Donor dusíku pro syntézu purinů, pyrimidinů, NAD+, aminocukrů, asparaginu

Donor glutamátu pro syntézu glutationu, GABA, ornitinu, argininu, prolinu

Funkce glutaminu:

Souhrn:

Metabolismus „přepíná“ mezi více metabolickými stavy v závislosti na jídle

aby byl dostatek substrátů pro oxidace (i během hladovění)

aby organismus vydržel déle bez jídla (šetření proteiny)

řízeno hormonálně

Mechanismy řízení „přepínání“ metabolismu (dostupnost substrátu, allostericky, fosforylací, množství enzymu)

Změny v cyklu jídlo/hlad u různých metabolických stavů

Různé orgány spolupracují ve vzájemných přeměnách aminokyselin

Schémata použitá v prezentaci:

Marks´ Basic Medical Biochemistry, A Clinical Approach, third edition, 2009 (M. Lieberman, A.D. Marks)

Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations, sixth edition, 2006 (T.M. Devlin)