1

Joana Carvalho; Juliana Pereira; Mariana Gama; Tiago Maia

Escola Secundária Augusto Gomes

11

Progeria Síndrome de Hutchinson-Gilford

Biologia

Ano Lectivo 2010/2011

Prof. João Soares

2

Índice

Página

Ante-Projecto …………………………………………………………….. 5

Introdução ………………………………………………………………... 6

Progeria

Mutações

o O que são? ……………………………………………….. 7

o Como se classificam? …………………………………... 7

Mutações Génicas ………………………………... 8

Mutações Cromossómicas ……………………… 8

Mutações Cromossómicas Numéricas …. 8

Mutações Cromossómicas Estruturais …... 9

História da Progeria ……………………………………………... 10

Caracterização da Progeria ………………………………….. 10 e 11

Causas …………………………………………………………….. 11 e 12

Consequências físicas ………………………………………….. 13 a 15

Consequências psicológicas …………………………………. 15

Doenças………………………………………………………….... 15

Tratamento ……………………………………………………….. 16 a 18

Código Genético ……………………………………………….. 18

3

Incidência Geográfica ………………………………………… 18 e 19

Organismos de Apoio …………………………………………… 20

Casos Reais

o Criança com doença do envelhecimento

comemora 13 anos graças à ciência ………………………………..

21 e 22

o Menina Portuguesa sofre de Progeria ……………….. 22 e 23

Conclusão ………………………………………………………………… 24

Siteografia ………………………………………………………………… 25

4

Índice de Imagens

Página

Fig.1 – Classificação das mutações ………………………………….. 7

Fig.2 – Mutações cromossómicas estruturais ……………………….. 9

Fig.3 – Esquerda: Jonathan Hutchison | Direita: Hastings Giford . 10

Fig.4 – Gene LMA localizado no braço (q), na posição 22 ……... 12

Fig.5 – Aspecto físico de uma criança com Progeria ……………. 14

Fig.6 – Incidência Geográfica ………………………………………… 19

Fig.7 – Hayley Okins ……………………………………………………… 21

Fig.8 – Cláudia ……………………………………………………………. 22

5

Ante-Projecto

Calendarização:

Divisão de Tarefas:

Nrº Nome Realizou pesquisas sobre:

12 Joana Carvalho o História

o Casos concretos (vídeos e noticias)

o Caracterização

o Organização do Trabalho

14 Juliana Pereira o Mutações

o Grau de Incidência

o Tratamento

o Casos concretos (vídeos e noticias)

17 Mariana Gama o Genótipo

o Fenótipo

o Código universal

o Casos concretos (vídeos e noticias)

21 Tiago Maia o Incidência Geográfica

o Mapa Cromossómico

o Consequências:

Físicas

Psicológicas

o Casos concretos (vídeos e noticias)

Data de Inicio:

7 de Janeiro de 2011

Data de Entrega:

4 de Fevereiro de 2011

Divisão de Tarefas

Pesquisa e recolha de

informação/imagens

Junção do material

Finalização do trabalho

6

Introdução Os genes são a informação química herdada dos nossos pais no

momento da concepção. Determinam a nossa constituição biológica.

São eles que nos formam similares com os nossos pais e controlam o

nosso crescimento e a nossa aparência. Também determinam a nossa

resistência a determinadas doenças ou predisposição em relação a

outras.

Mas, cada indivíduo é portador de genes defeituosos. Existem

vários mecanismos pelos quais os defeitos genéticos serão transmitidos

de geração em geração. Podendo estes manifestar-se visivelmente

causando alterações na aparência do individuo ou então ser uma

mutação silenciosa, não sendo assim visível alterações físicas ou

psicológicas.

No entanto na sociedade actual existe uma grande

incompreensão perante os portadores de mutações como é o caso da

descriminação enfrentada pelos doentes com Síndrome de Hutchinson-

Gilford, evidente na frase do prof. Lejeune responsável pela

identificação da origem da doença genética Sindrome de Down : "A

sociedade não tem que lutar contra a doença, suprimindo o doente.".

Tal como refere, devemos combater a doenças procurando a cura ou

tratamentos cada vez mais eficientes mas não mal-tratar os portadores

dela, afinal somos todos iguais e temos todos os mesmos direitos.

7

Progeria

Mutações

O que são?

As mutações são alterações do material genético, do genoma

dos indivíduos, e podem ocorrer em várias fases ao longo do ciclo

celular (mitose, meiose incluindo no crossing-over). As células tem

capacidade de reparar anomalias que afectem o DNA mas algumas

delas persistem em alterar o genoma.

Como se classificam?

Mutações

Cromossómicas

Numéricas

Euploidia

Haploidia

Poliploidia

Aneuploidia

Nulissomia

Monossomia

Trissomia

Estruturais

Delecção Inversão Translocaçao

Simples

Recíproca

Duplicação

Génicas

Substituição

Delecção

Inserção

Fig.1 – Classificação das mutações.

8

Mutações Génicas - Designam-se por alterações que ocorrem

dentro dos genes individuais. Estas mutações alteram a sequência de

nucleótidos do DNA, por substituição, adição ou remoção de bases.

Podem conduzir à modificação da molécula de RNAm que é transcrita

a partir do DNA e, consequentemente, à alteração da proteína

produzida, o que tem, geralmente, efeitos no fenótipo (caracteres de

um organismo). As alterações do código de um gene podem ser

provocadas por causas naturais ou induzidas por agentes externos. Um

exemplo de mutação génica é a anemia falciforme.

Mutações Cromossómicas - As mutações cromossómicas

envolvem a estrutura (mutações cromossómicas estruturais) ou o

número de cromossomas (mutações cromossómicas numéricas). Podem

ocorrer quer em autossomas, quer em cromossomas sexuais, originando

um conjunto de sintomas, normalmente designado por síndroma.

Podem afectar porções de cromossomas, cromossomas completos ou

até conjuntos de cromossomas.

Mutações Cromossómicas Numéricas - Este tipo de

mutações cromossómicas provoca alterações no cariótipo, ou seja, no

número típico de cromossomas da espécie. Durante a meiose pode

ocorrer a não disjunção dos cromossomas homólogos, na divisão I ou a

não a disjunção de cromatídeos, na divisão II, em ambos os casos,

resultam células com excesso ou défice de cromossomas. Estas

mutações podem provocar anomalias graves ou até a morte do

organismo. Um exemplo de mutação cromossómica numérica é o

Síndrome de Down, que é uma aneuploidia.

9

Mutações Cromossómicas Estruturais - Provocam

alterações na estrutura dos cromossomas de maneira visível ao microscópio,

podendo ocasionar a perda de genes, a leitura duplicada ou erros na leitura

de um ou mais genes. Neste tipo de mutação não há modificação na

quantidade de cromossomas das células mas sim na estrutura de um ou de

alguns deles. As mutações estruturais ocorrem quando fragmentos

provenientes de fracturas cromossómicas durante a prófase I da meiose,

nomeadamente no crossing-over, se perdem ou se soldam erradamente. Ou

seja, o cromossoma com a deficiência emparelha com seu homólogo que

não sofreu alteração, afectando o andamento, do processo meiótico. Logo,

tais fragmentos não conseguem se voltar a ligar correctamente, dando

origem em uma mutação cromossómica estrutural. As mutações podem

ocorrer por deleção, duplicação, translocação ou inversão de partes de

cromossomas. Um exemplo de mutação cromossómica estrutural é o

Síndrome do Miado do Gato, e corresponde a uma delecção (no

cromossoma 5).

Fig. 2 – Mutações cromossómicas estruturais.

10

História da Progeria

Jonathan Hutchinson foi o primeiro a descrever a doença em

1886, um ano mais tarde Hastings Gilford fez também uma descrição

independente da doença, daí a origem do seu nome – Síndrome de

Hutchinson-Gilford. Até aos dias de hoje foram detectados cerca

de 150 casos em todo o mundo desde 1886. E actualmente existem 64

em todo o mundo.

Caracterização da Progeria

Progeria (prematuramente velho) é uma doença autossómica

recessiva ou dominante (neste caso pode ocorrer devido a uma

mutação genética nos gâmetas de um dos progenitores), é

extremamente rara, de frequência 1 em 4-8 milhões em que o

envelhecimento físico é extremamente acelerado, os portadores desta

mutação desenvolvem características típicas do envelhecimento

décadas antes do que deveriam desenvolver.

Fig. 3 - Esquerda: Jonathan Hutchinson | Direita: Hastings Gilford

11

Existem três variedades desta doença:

Síndrome de Hutchinson-Gilford que é muito rara e a mais

severa de todas as variantes. Surge logo na primeira infância, quando a

criança tem cerca de um ou dois anos de idade (até lá ela pode ter

tido uma infância completamente normal). Para estas crianças depois

da doença ser diagnosticada cada ano de vida para eles corresponde

a 8/10 anos. As crianças com esta doença têm uma esperança de vida

de apenas 12 anos, no entanto esta já foi ultrapassada em alguns

casos, num máximo de 21 anos.

Síndrome de Werner que é notório somente mais tarde,

depois da infância, na idade adulta jovem ou então em casos muito

raros no final da adolescência. Os pacientes parecem 30 anos mais

velhos que a sua idade real;

Síndrome de Hallerman-Streiff-François, nesta variante a

característica mais evidente é o nanismo.

Causas

A Síndrome de Hutchinson-Gilford, a forma clássica da Progeria, é

causada pela mutação (remoção de uma pequena sequência da

proteína) de um gene chamado LMNA, localizado no cromossoma 1, no

braço (q), entre as posições 21.2 e 21.3. Esse gene produz a proteína

lamin A que é o alicerce estrutural que mantém o núcleo de uma célula

unido. Pesquisadores acreditam actualmente que a proteína lamin A

defeituosa torna o núcleo da célula instável, e que essa instabilidade

gera o processo de envelhecimento prematuro na Progeria. Um grupo

de cientistas da Fundação de Pesquisa Progeria – Divisão de Genética

descobriu o gene da Progeria em Outubro de 2002, e em Abril de 2003,

12

a Fundação de Pesquisa Progeria conduziu o anúncio oficial de que a

Progeria é causada por uma mutação do gene LMNA.

Localização Citogenética: 1q22

Figura 4 – Gene LMNA localizado no braço (q), na posição 22.

13

Consequências físicas

Nasce com aparência saudável,

mas começam a apresentar características de envelhecimento

acelerado com cerca de 18-24 meses de idade.

Aproximadamente aos 6 meses de idade, eles

começam a enfrentar atrasos de crescimento, resultando em uma

baixa estatura e baixo peso ou perda de gordura corporal.

Aparência facial e estrutura corporal distintas:

Frágeis;

Malformação da cabeça (crânio grande);

Malformação dos dentes;

Saliência dos vasos sanguíneos da cabeça;

Olhos proeminentes;

Nariz grande e bicudo;

Articulações grandes e rígidas;

Ausência de sobrancelhas e pestanas;

Maxilar pequeno;

Pele enrugada, clara e com manchas (associadas à

velhice);

Voz mais aguda que o normal;

Ausência de lóbulos das orelhas;

Peito estreito com as costelas marcadas;

Extremidades finas e esqueléticas;

Cabelo escaco e branco;

Estreitamento das coronárias;

Órgãos genitais não desenvolvidos (iguais aos de uma

criança).

14

Não é uma doença necessariamente hereditária, mas esporádica.

Existem 3 teorias que tentam explicar a teoria:

Teoria da Helicase;

Teoria dos Telómeros;

Teoria do Gene Mutante.

Teoria da Helicase- A Helicase, que desempenha um papel

fundamental no processo de replicação do DNA, tem uma anomalia,

fazendo com que esta enzima não funcione normalmente.

Teoria dos Telómeros- Nas crianças com Progeria, os telómeros

são mais curtos, provocando o envelhecimento rápido das células.

Teoria do Gene Mutante- Esta mutação pode ocorrer tanto

na formação do feto, durante as divisões celulares, como nos gâmetas

dos pais. É uma anomalia do gene LMNA no cromossoma 1. Este gene

Fig.5 – Aspecto físico de uma criança com Progeria

15

responsável pela produção de 2 proteínas: Lâmina A e C. Quando

ocorre a anomalia, a Lâmina A é afectada.

Consequências Psicológicas

Tende a ser tímidos;

Ciente da sua aparência incomum (mas devem ser tratadas

como todas as outras crianças da sua idade);

Inteligência acima do normal, muitos deles são precoces (não foi

detectado envelhecimento do sistema nervoso central), mas alguns

apresentem um atraso mental.

Doenças

Doenças degenerativas (artrite);

Sensibilidade aos UV;

Hérnia umbilical;

Diabetes;

Colesterol elevado;

Problemas Cardíacos;

Risco de Ataques Cardíacos;

Arritmia;

Doenças Vasculares;

Mudanças degenerativas em todos os sistemas;

Arterosclerose;

Dificuldade em sarar feridas;

Pressão arterial elevada.

16

Tratamento

Não existem ainda tratamentos concretos para a doença

propriamente dita, apenas tratamentos experimentais.

Para reduzir os efeitos da doença, são receitados medicamentos

que visam tratar os sintomas:

Complexos vitamínicos;

Co-enzima Q-10;

Ácidos-Gordos;

Vitamina E;

Anti-Oxidantes;

Hormona do Crescimento;

Nitroglicerina;

Aspirina;

Cálcio;

Morfina.

Os médicos recomendam uma dieta regular em que sejam

controlados os lípidos, muita actividade física, terapia física e

ocupacional, hidroterapia. Estes doentes têm igualmente que fazer

regularmente muitos exames médicos, para tentar controlar os sintomas

da progressão da doença.

Relativamente a tratamentos experimentais têm sido investigados

diversos, que estão já a ser aplicados aos doentes e outros que estão

ainda em fase de investigação em animais.

17

De entre várias investigações, destaca-se o teste com a

combinação de estatinas (usadas para diminuir a taxa de colesterol no

sangue e prevenir riscos cardiovasculares) e aminobifosfonatos (para

tratamento da osteoporose), que permitiu diminuir a toxicidade da

progerina, em ratos, e assim atenuar o desenvolvimento da doença e

prolongar a vida.

Um dos tratamentos que foi identificado, após a descoberta do

gene, foi a utilização de inibidores de farnesiltransferase (FTIs) já usados

para tratamento de cancro em crianças. O tratamento com este

medicamento e respectivo estudo dos resultados, iniciou-se em 2007 e

está a ser suportado pela PRF em parceria com o Hospital de Crianças

de Boston e nele estão incluídos diversos doentes que se inscreveram.

Este tratamento visa bloquear a produção de progerina e dessa forma

tentar deter a progressão da doença.

Posteriormente iniciou-se e está a decorrer um segundo estudo,

combinando um FTIs (Lonafarnib) mais dois medicamentos: Pravastatin,

que é uma estatina (para baixar o colesterol e prevenir doenças

cardiovasculares) e o ácido Zoledrónico, que é um bifosfonato (para a

osteoporose e prevenção de fracturas ósseas em pessoas com alguns

tipos de cancro). Estes 3 medicamentos combinados bloqueiam a

produção da molécula de farnesil, que faz com que a progerina

produza a doença. Desta forma, espera-se que o resultado seja

conseguir deter a progressão da doença, enquanto se procuram

mecanismos para a anular.

18

Os cientistas acreditam que a terapia genética será a solução a

longo prazo desta doença:

Terapia segundo a teoria do gene mutante- Uma

das formas de tratamento possível seria inserir o gene que codifica as

proteínas nos pacientes com Progeria. Anexava-se o gene pretendido a

um vírus, por exemplo, o da gripe, servindo este como vector.

Terapia segundo a teoria dos telómeros- Injectando o

gene da telomerase directamente no interior da célula e dando ao

paciente uma droga que estimule a produção de telomerase.

Código genético

Em relação a este síndrome Hutchinson-Gilford, a mutação LMNA

mais frequente é a substituição nucleotidica na posição1824, C-to-T,

resultado de uma mutação silenciosa glícido a glícido no codão 608

(G608G) do cromossoma 11 do gene LMNA.

Incidência Geográfica

Em Dezembro de 2010, havia 64 crianças com progeria em

31 países. Essas crianças e suas famílias e os médicos têm

beneficiado dos programas oferecidos pela Progeria Research

Foundation, que criou uma rede global das necessidades de

investigação, para promover avanços na área para todas as

crianças com Progeria, incluindo um teste de tratamento em curso.

Dados revelam que 97% das crianças afectadas são caucasianas e

como é possível constatar com a observação do mapa o país onde

existem mais casos é os Estados Unidos da América.

19

Fig. 6 – Incidência Geográfica

20

Organismos de Apoio

A Fundação The Progeria Research Foundation (PRF) foi fundada

em 1999 por os médicos e pais de uma criança com a doença, Leslie

Gordon e Scott Berns para encontrar a causa, tratamento e cura para a

Progeria. Em 2009 lançou uma campanha para a divulgação dos

sintomas da doença entre a comunidade médica e população em

geral, a que chamou "Encontre as Outras 150". Existiam, à data da

campanha, 52 crianças com Progeria, identificadas em 29 países, no

entanto, os cientistas consideram que existem pelo menos mais 150

crianças ainda não identificadas. A Fundação pretende fornecer

também a essas crianças, e respectivas famílias, serviços médicos e

apoio. Além disso quanto mais casos forem estudados, maior será a

hipótese de serem encontrados possíveis tratamentos. A Fundação

financia testes clínicos, que estão a decorrer em Boston e pode ser

contactada através do site “progeriaresearch.org” onde dispõe de

toda a informação actualizada bem como inscrições para o programa

de testes.

Fomentou igualmente a criação de um banco de DNA para a

possibilidade de uma futura utilização, uma vez que a metodologia,

testes e a compreensão existente actualmente relativamente a genes,

mutações e doenças poderá melhor significativamente no futuro e será,

portanto, importante poder aproveitar tudo o que anteriormente se

conseguiu para futuros testes mais eficientes.

21

Fig. 7 – Hayley Okines

Casos Reais

Criança com doença do envelhecimento comemora 13 anos

graças à ciência

“Uma britânica conseguiu comemorar

seu 13º aniversário graças a um avanço da

ciência. Hayley Okines sofre de uma das mais

severas formas de uma doença chamada

síndrome de progeria. A enfermidade é

genética e leva à criança a envelhecer

prematuramente.

Uma mutação genética faz com que a

célula do portador da doença acumule a

proteína chamada progerina. Desta forma,

as células envelhecem rapidamente, culminando no aspecto

envelhecido do portador. Poucas crianças com esta doença

conseguem chegar a idades maiores do que 10 anos.

Hayley consegiu graças a um tratamento pioneiro nos Estados

Unidos. Ela tem que viajar ao país de quatro em quatro meses e afirma

até mesmo se se sentir mal com a medicação. Estima-se que

actualmente haja apenas pouco mais de 50 crianças com a doença

no mundo.

A doença é rara e ocorre uma vez em cada oito milhões de

nascimentos. Apesar de ser genética, ela não é hereditária, ou seja, o

gene mutante não passa de pai para filho.”

22

Ashley Hegi.mp4

Mais um novo caso: Menina Portuguesa sofre de Progeria

“Claudia é uma criança que tem 10 anos e sofre de uma doença

rara e infelizmente fatal: "Síndrome de Hutchinson-Gilford", mais

conhecido por "Progeria", que se pode designar em termos gerais por

envelhecimento precoce.

Fisicamente parece uma velhinha de 70 anos. Tem pele

enrugada, cataratas, artroses e artrites, próprias de décadas e décadas

de vida. Todos os orgãos também vão envelhecendo, o que faz com

que as crianças com esta mutação não ultrapassem os 21 anos.

Fig. 8 – Cláudia

23

No entanto, se fisicamente estas crianças se tornam velhas a uma

velocidade impressionante, já o seu desenvolvimento intelectual é

perfeitamente normal.

A Cláudia está na escola, no 5º ano e, apesar do aspecto, ela brinca e

faz as actividades que são comuns a todas as crianças da sua idade.

A Cláudia é a única criança conhecida em Portugal com esta

doença. Uma das 26 crianças vivas, reconhecidas oficialmente por uma

fundação nos EUA, em todo o mundo.

Curiosamente, esta criança é considerada pelo estado português

como uma criança normal.

Um amigo da familia da Claudia relata: “Dentro das suas

limitações físicas, acaba por ser uma criança normal. É muito simpática

e cativa toda a gente.”

É uma menina com uma força de vontade enorme. Já foi ao

estrangeiro graças a uma juíza de Viseu que se comoveu com o caso e

financiou as viagens. Na Bélgica pode-se encontrar com um enorme

grupo de meninos iguais a ela. Foi também aos Estados Unidos onde foi

submetida a exames e onde lhe receitaram medicamentos que poderá

abrandar o envelhecimento.”

24

Conclusão

Após a realização deste trabalho, o grupo pode concluir que o

Síndrome Hutchinson-Gilford é uma doença rara que afecta 1 em cada

4 a 8 milhões de indivíduos e resulta numa alteração do cromossoma 1.

Fenotipamente manifesta pele enrugada, nariz grande e bicudo,

ausência de sobrancelhas e pestanas e cabelo escasso e branco. A

capacidade de raciocinar e o nível de inteligência destas crianças

permanece inalterada, afectando apenas toda a parte genética e

fenótipica.

Este trabalho ajudou-nos a aumentar a nossa cultura, esperando,

olhar para crianças com Progeria doutra forma e movendo também

pessoas próximas de nós a fazer o mesmo, pois ficamos a conhecer

muito melhor esta doença, e assim, em vez de não darmos qualquer

importância a estes indivíduos, desejamos ajudá-los. Achamos que a

realização deste trabalho foi, sem dúvida, muito esclarecedora e

vantajosa.

25

Siteografia

http://ghr.nlm.nih.gov/condition/hutchinson-gilford-progeria-syndrome;

http://www.americanpregnancy.org/birthdefects/progeria.htm;

http://www.progeriaresearch.org/about_progeria.html;

http://www.worldlingo.com/ma/enwiki/pt/Progeria;

http://www.youtube.com/watch?v=8D4S3pDjPiU;

www.tudoagora.com.br/noticias/2134/cientistas-avancam-em-novo-

tratamento-contra-envelhecimento- precoce.html;

http://www.cienciaviva.pt/projectos/genoma2003/progeria.pt;

http://www.flickr.com/photos/montradafamilia/2763221306/;

http://www.flickr.com/people/claudia_menina_especial/;