PROGERIA SINDROME DE HUTCHINSONGILFORDBaca Solano Emilio Martnez Ibarra Nancy A. Mayo Rueda Isela Snchez Robles Kevin N. Hctor

RESUMEN. 3 ANTECEDENTES HISTORICOS 4 SINONIMIA. 4 DEFINICION.......................................... 4 EPIDEMIOLOGIA.. 5 CUADRO CLINICO... 6 ASPECTOS NORMALES 6 ETIOLOGIA....................................... 10 FISIOPATOLOGIA 13 DIAGNOSTICO. 17 DIAGNOSTICO DIFERENCIAL.. 18 TRATAMIENTO. 20 AVANCES EN EL TRATAMIENTO. 21 PRONOSTICO 22 ASESORAMIENTO GENETICO. 23 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 26

Progeria de Hutchinson-Gilford es una enfermedad gentica caracterizada por un envejecimiento prematuro del individuo, los primeros mdicos que la describieron fueron jonatha Hutchinson y Hastings gilford, mismos a los que se les debe el nombre. Este sndrome se cree que afecta a 1 de entre 4 y 8 millones de personas en todo el planeta por lo que es una enfermedad rara. Sus principales signos son: talla baja, piel esclerodrmica, alteraciones cardiovasculares, talla baja, peso bajo para la talla, ojos prominentes, alopecia, venas craneales sobresalientes, ateroesclerosis, ausencia de la falange distal, etc. Su etiologa es una mutacin en el gen de la lmina A (LMNA) localizado en el cromosoma 1, locus 1q23 que afecta a la membrana nuclear y causa un envejecimiento prematuro, adems tambin produce una protena que se llama progerina que tambin juega un rol muy importante en el envejecimiento con la activacin anmala de la protena p53. Para llegar a un diagnstico debemos tener una muy buena exploracin, ayudados con datos radiolgicos y de laboratorio, esto con el fin de no confundirlo con otros sndromes. El tratamiento ser con cido acetilsaliclico, una buena nutricin y cuidados con los sistemas cardiovascular y neurolgico. El pronstico es de una vida muy corta, de 13 a 20 aos generalmente con complicaciones cardiacas y cerebrovasculares. En cuanto al asesoramiento gentico, juega un rol muy importantes porque gracias al genetista podremos llegar a un diagnostico especifico y el tratamiento adecuado para la enfermedad y obviamente el gran apoyo que necesitar el nio muchas veces no solo mdico, sino emocionalmente.

Un mdico ingls, Jonathan Hutchinson, describi por primera vez a estos nios y pblico en 1886 un informe acerca de un joven paciente de slo 6 aos con la apariencia de un hombre de 80 aos. Pocos aos despus, otro mdico, Hastings Gilford, observ otro caso de este trastorno y le dio el nombre de progeria que en griego significa vejez prematura. Gracias a los esfuerzos de la Fundacin The Progeria Research Foundation, Inc (PRF), en abril del ao 2003 y el Instituto Nacional de Salud anunciaron que la causa de la enfermedad Progeria haba sido descubierta y que se deba a una mutacin producida en el gen LMNA

Sindrome de envejecimiento prematuro Nanismo senil Acrogeria Progeronanismo Envejecimiento acelerado

El sndrome de progeria de Hutchinson-Gilford es una patologa gentica caracterizada por un envejecimiento acelerado, y cuya etiopatologa es una alteracin en el gen LMNA. Su incidencia se calcula que est en 1/8, 000,000 por lo que es una enfermedad muy rara, frecuentemente se hereda como un rasgo autosmico dominante. Las manifestaciones clnicas en pacientes con progeria empiezan a partir del primer ao de vida o incluso antes, sus signos y sntomas son baja estatura, bajo peso corporal, prdida de cabello a temprana

edad, ateroesclerosis, osteolisis, alteraciones cardiovasculares, y caractersticas fsicas de personas de edad avanzada. La esperanza de vida de nios con progeria es de 13 a 20 aos, aunque se han reportado casos en la que ha llegado hasta los 30 aos.

Una incidencia de acerca 1 nio/a afectado/a de cada 4 a 8 millones de nios. Esta enfermedad ambos sexos y a todas las razas por igual. En los ltimos 15 aos nios de todo el mundo han sido reportados de sufrir progeria, incluyendo Algeria, Argentina, Australia, Austria, Canada, China, Cuba, Inglaterra, Francia, Alemania, Israel, Italia, Mxico, los pases Bajos, Polonia, Puerto Rico, Sudfrica, Sudamrica, Corea del Sur, Suiza, Turkia, Estados Unidos de Norteamrica, Venezuela, Vietnam y Yugoslavia. El nmero total de nios con progeria es ahora 89 en todo el mundo, un aumento del 65% del 2010. Los nios abarcan los cinco continentes y el rango de edad de 8 meses a 20 aos.

Las manifestaciones clnicas generalmente empiezan a partir del primer ao de vida, se empieza hacer notorio los rasgos de envejecimiento precoz y progresivo y despus a mostrar los signos de la enfermedad como tal, estos son: -alopecia, esta empezar de manera progresiva desde abajo hacia arriba (la coronilla) -clavculas cortas -piernas arqueadas -ausencia de la falange distal -disminucin de la grasa subcutnea -mentn retrado -venas craneales sobresalientes -movimiento limitado, debido a lo delicado de su piel -retraso en la formacin de los dientes o ausencia de los mismos -maduracin sexual incompleta -talla baja -peso bajo para la talla -Piel esclerodrmica -fontanela anterior permeable -pecho angosto con costillas marcadas -voz en tono alto -ojos prominentes -alteraciones cardiovasculares -presencia de algunas enfermedades propias de la vejez, como cataratas, artritis, ateroesclerosis, osteoporosis, embolias. -muerte natural de los 13 a los 20 aos

Funcionamiento del ncleo celular en condiciones normales

Generalidades del ncleo: El ncleo es un compartimiento limitado por una membrana que contiene el genoma (la informacin gentica) en las clulas eucariontes. El ncleo celular contiene la informacin gentica junto con la maquinaria para la duplicacin del DNA, para la transcripcin y el procesamiento de RNA. El ncleo de una clula que no est dividindose, tambin llamada clula en interfase, tiene los siguientes componentes: Cromatina: Material nuclear organizado en eucromatina y heterocromatina. Contiene DNA asociado con una masa ms o menos igual de protenas nucleares diversas ( p.ej. histonas)que son necesarias para la funcin del DNA. Nucleolo: Una regin pequea dentro del ncleo que contiene DNA en forma de genes de RNA ribosmico (rRNA) activos desde el punto de vista transcripcional, RNA y protenas. El nuclolo es el sitio donde ocurre la sntesis del rNA y contiene protenas reguladoras del ciclo celular Envoltura nuclear: El sistema de membranas que rodea el nucleo de la celula. Est compuesto por una membrana interna y otra externa que estn separadas por un espacio (cisterna perinuclear y perforadas por los poros nucleares. La membrana externa de la envoltura nuclear es continua con la del retculo endoplasmico rugoso (RER) y con frecuencia tiene ribosomas adosados. Nucleoplasma: Todo el contenido nuclear que no es cromatina ni nuclolo

Envoltura nuclear: La envoltura nuclear, formada por dos membranas con un espacio cisternal perinuclear entre ellas, separa el nucleoplasma del citoplasma. La envoltura nuclear acta como una barrera permeable selectiva entre el compartimiento nuclear y el citoplasma y encierra cromatina. Est formada por dos membranas nucleares (externa e interna) con un espacio cisternal perinucler entre ellas. El espacio claro de la cisterna perinuclear es continuo con el espacio cisternal RER. Las dos membranas de la envoltura estn perforadas a intervalos por los poros nucleares que median el trasporte activo de protenas, ribonucleoproteinas y RNA entre el nucleo y el citoplasma. La membrana de la envoltura nuclear difiere en cuanto a estructura y funciones: La membrana nuclear externa se parece mucho a la membrana del retculo endoplasmico y en efecto es continua con la membrana del RER. Con frecuencia hay polirribosomas adheridos a protenas de acoplamiento ribosmico presentes en el lado citoplasmico de la membrana nuclear externa

La membrana nuclear interna est sometida por una malla rgida de filamentos proteicos unida a su superficie interna llamada lmina (fibrosa) nuclear. Adems, esta membrana contiene receptores de lminas especficas y varios receptores de protenas asociadas con las laminas que se unen a cromosomas y aseguran la fijacin de la lamina nuclear. (ver anexo 2) La lmina nuclear se halla contigua a la superficie interna de la envoltura nuclear, entre la membrana y la heterocromatina marginal. La lmina fibrosa nuclear, una delgada capa proteica electrodensa, tiene una funcin de sostn o nucleoesqueletica. Si el componente membranoso de la envoltura nuclear se destruye por exposicin a un detergente, la lmina fibrosa permanece y el ncleo conserva su forma. Los componentes principales de la lmina, determinados por aislamiento bioqumico, son las lminas nucleares, un tipo nuclear especializado de protenas de filamento intermedio y las protenas asociadas con la lamina nuclear. A diferencia de lo que ocurre con los filamentos intermedios citoplasmticos, los de las lminas se desarman durante la mitosis y se rearman al finalizar esta. La lmina nuclear parece servir como armazn para la cromatina, los poros nucleares y las membranas de la envoltura nuclear. Adems, participa en la organizacin nuclear, en la regulacin del ciclo celular y en la diferenciacin. Las alteraciones de la arquitectura y la funcin de la lmina nuclear se asocian con ciertos trastornos genticos y con la apoptosis. La envoltura nuclear posee un conjunto de orificios llamados poros nucleares. En muchos sitios las membranas apareadas de la envoltura nuclear estn perforadas por orificios de 70 a 80 nm de dimetro. Estos orificios, estn formados por fusin de las membranas interna y externa de la envoltura nuclear. Con el MET comn se ve que una estructura en forma de diagrama parece cruzar el orificio del poro. Con frecuencia en el centro del orificio aparece un cuerpo denso pequeo. Se cree que estas imgenes corresponden a ribosomas u otros complejos proteicos (transportadores) capturados durante su paso a travs del poro en el momento de la fijacin. Con tcnicas especiales, como la tincin negativa y la microscopia electrnica de transmisin de alto voltaje, el poro nuclear presenta detalles estructurales ms finos. Ocho subunidades proteicas de dominios mltiples dispuestas en un armazn central octagonal en la periferia de cada poro forman una estructura de tipo cilndrico conocida como complejo de poro nuclear (NPC) .El NPC, cuya masa total se calcula en 125 x 10 6 Da, est compuesto por alrededor de 50 protenas de complejo de poro nuclear diferentes que reciben la denominacin colectiva de nucleoporinas (protenas Nup) . Esta armazn central esta insertada entre dos anillos, citoplasmico y nuclear. Desde el anillo citoplasmico protruyen hacia el citoplasma ocho fibrillas proteicas cortas. El complejo anular nucleoplasmico sirve de sitio de fijacin para una cesta (o jaula nuclear, que parece una trampa para peces) formada por 8 filamentos delgados de 50nm de longitud unidos en su extremo distal a un anillo terminal de 3 a 50 nm de dimetro. La armazn central cilndrica circunda el poro central del NPC, que acta como un canal con compuertas o un diagrama bien ajustado. A dems, cada

NPC contiene un canal acuoso o ms de ellos, para el transporte de molculas pequeas. (Ver anexo 3) El NPC media el transporte nucleocitoplasmico bidireccional. Experimentos diversos han permitido comprobar que el NPC regula el paso de protenas entre el citoplasma y el nucleo. La importancia del NPC es obvia dado que en el nucleo no se realiza sntesis proteica. Las protenas ribosmicas se arman parcialmente en subunidades ribosmicas en el nuclolo y se transportan hacia el citoplasma a travs de los poros nucleares. En cambio las protenas nucleares como las histonas y las lminas, son producidas en el citoplasma y transportadas a travs de los poros nucleares hacia el nucleo . El transporte a travs del NPC depende principalmente del tamao de las molculas. La superficie interna de la envoltura nuclear se encuentra revestida por una red fibrilar densa, denominada lmina nuclear. Se piensa que la lamina nuclear acta como apoyo estructural para la envoltura nuclear y sirve tambin como sitio para anclar las fibras de cromatina en la periferia del ncleo; su integridad es regulada por la fosforilacin y desfosforilacin. Al parecer el desensamblado de la LN antes de la mitosis es inducido por fosforilacin de lminas mediante una cinasa especfica. Anexo 2:

Anexo 3:

El Sndrome de Progeria Hutchinson- Gilford (HGPS) tiene un origen claramente gentico y frecuentemente se hereda como un rasgo autosmico dominante. El HGPS se produce como consecuencia de una mutacin en un gen denominado lamina A (LMNA) que se localiza en el cromosoma 1 humano. La protena codificada normalmente por LMNA ayuda a formar un andamiaje interno que soporta la membrana nuclear de la clula. Las mutaciones especificas que causan el HGPS producen una forma truncada y anormal de la protena lamina A, la cual desestabiliza la membrana nuclear y, a travs de algunas vas aun desconocidas, produce envejecimiento prematuro. El descubrimiento de que las mutaciones en LMNA causan HGPS sugiere que la arquitectura del ncleo puede jugar un papel en el envejecimiento normal. A pesar de que la relacin entre la protena A y el envejecimiento normal en humanos an no est claro, la investigacin en pacientes con HGPS puede conducir a un mejor entendimiento de cmo nosotros cambiamos con la edad. La fuente de la juventud an puede ser descubierta, quizs en las clulas de nios con HGPS. El HGPS forma parte de un grupo de enfermedades llamadas laminopatias que afectan a las lminas nucleares, que pertenecen a la familia de filamentos intermedios y pueden ser considerados como los principales determinantes de la estructura nuclear. Las Laminopatas son un grupo de enfermedades muy heterogneas debidas a mutaciones en el gen LMNA (lamina A/C), que codifica las laminas de tipo A y C, que son protenas de la membrana nuclear de la fibra muscular. Adems de las enfermedades musculares, este gen est implicado en patologas muy diferentes, como neuropatas, lipodistrofias y la progeria. El HGPS es causado por mutaciones resultantes en la formacin de la lamina A En la mayora de pacientes con progeria un clsica (p. G608G) la mutacin puede ser encontrada en el exn 11. Est previsto que esta mutacin es una mutacin silenciosa, ya que no

produce ningn cambio a nivel del aminocido. Sin embargo, este cambio mejora la coincidencia en consenso sector donante, activando un - crytic splice site - (Secuencias de nucletidos situados en los extremos de exones y reconocido en el pre RNAm por los espliceosomas. Ellos se unen durante la reaccin del splicing de ARN, formando los cruces entre exones). Debido a esta activacin 150 nucletidos previos al codn del exn 12, se quitan. (Ver anexo 1)El ltimo paso en el procesamiento postraduccional de la prelamina A no puede ocurrir sin estos nucletidos, resultando truncada la expresin para la isoprenilacin de la prelamina A. La gentica bsica para HGPS fue recientemente descrita como un espordico y recurrente cambio en el codn 608 del gen LMNA que codifica la estructura nuclear de la protena de la lmina A/C. Originalmente se pensaba que la mayora de los roles de la lamina nuclear eran estructurales, sin embargo se ha demostrado su participacin en una gran variedad de procesos celulares, incluyendo la replicacin del ADN y la transcripcin. Una desorganizacin de la lmina por una mutacin inhibe la replicacin del ADN y la transcripcin por la RNA polimerasa II. Se ha demostrado que la lamina A/C interacta con protenas especificas que afectan la transcripcin tales como la retinoblastoma (pRb). La mutacin en el gen de la LMNA puede perjudicar en la produccin de la matriz extracelular la cual es importante para la funcin de las clulas mesenquimatosas y en este linaje mesodrmico se incluyen a los cardiomiocitos, el endotelio cardiovascular, huesos, cartlago y adipocitos , vindose todos estos seriamente afectados en el HGPS Recientemente se han encontrado mutaciones de novo del gen LMNA en individuos con HGPS. LMNA codifica para la lmina A y C , la tipo A es un componente estructural importante de la envoltura nuclear. La mutacin ms comn en el HGPS est localizada en el codn 608 (G608G). Esta mutacin crea un sitio crptico para el splicing dentro del exn 11 provocando que el proceso de formacin de la prelamina A sea incompleto dando como resultado anormalidades en la lamina nuclear que pueden ser observados en estudios de inmunoflorescencia de clulas del HGPS. Se ha propuesto que el HGPS se debe a causa de afectaciones en individuos con lazos de consanguineidad. Sin embargo, hay muchos casos de progeria observados en familias en las cuales no existe este lazo entre los padres, lo que sugiere una espordica herencia autosmica dominante, la cual ha sido confirmada con el descubrimiento de consecutivas mutaciones. Otros estudios reportan la presencia de varias anormalidades cromosmicas tales como una insercin invertida en el brazo largo del cromosoma 1 y una delecin del cromosoma 1q23 como un factor contribuyente para el sndrome. Descubrimiento en las mutaciones del LMNA en pacientes con HGPS Tres diferentes mutaciones de novo en LMNA fueron encontradas: G608G (GGC>GGT), G608S (GGC>AGC) y E145K (GAG>AAG). En todos los casos las afectaciones fueron causadas por una sustitucin en solamente una base. La mutacin silenciosa en G608G fue la ms frecuente, ocurriendo en 18 de los 23 casos.G608S y E145K ambos fueron encontrados en un paciente cada uno. E145K fue encontrado en un paciente que

presentaba un cuadro clnico atpico que comparta algunos fenotipos caractersticos de la forma clsica de HGPS. Los tres individuos restantes quienes no presentaron mutacin en LMNA tampoco presentaron isodisomia uniparental o alguna delecin cromosmica. En un experimento similar realizado por Nicolas Levy en INSERM en Marseille, Francia, la misma sustitucin heterocigtica de C por T en el codn 608 para LMNA fue encontrada en 2 pacientes. La mutacin en el gen LMNA provoca la produccin anmala de progerina, una protena txica para el organismo que, en pequeas cantidades, tambin se produce durante el envejecimiento normal. Los investigadores responsables del estudio desarrollaron un tratamiento que bloquea la sntesis de la progerina. Mediante la denominada "terapia antisentido", trataron una cepa de ratones genticamente modificados, portadores de la enfermedad, que presentaban las principales manifestaciones clnicas del sndrome. El tratamiento consigui mejorar todos los sntomas y casi duplicar la esperanza de vida de los ratones afectados con progeria. Los resultados de este estudio, realizado por cientficos del Instituto de Oncologa de la Universidad de Oviedo, del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares, del Instituto Asturiano de Odontologa y de la Universidad de Marsella, son el primer paso para el desarrollo de futuros ensayos clnicos en pacientes con progeria de Hutchinson- Gilford. La relacin causal entre la acumulacin de formas preniladas de la lamina A y el desarrollo de los sntomas de envejecimiento acelerado caracterstico de la progeria o sndrome de Hutchinson-Gilford sugiere que el bloqueo de la prenilacin de las formas anmalas de lamina A podra evitar su acumulacin en la cubierta nuclear, constituyendo una posible estrategia teraputica frente a estas enfermedades. En un trabajo publicado en el nmero de julio de Nature Medicine, y recogido en su portada, un grupo de investigadores de la Universidad de Oviedo, dirigidos por Carlos Lpez Otn, describe la utilizacin de ratones deficientes en la metaloproteasa FACE-1 para explorar esta posibilidad. En primer lugar demostraron, mediante espectrometra de masas, que la prelamina A o su variante patolgica, la progerina, son farnesiladas en condiciones normales, pero en presencia de inhibidores de farnesil transferasa son preniladas por la geranilgeranil transferasa I dando lugar a formas geranilgeraniladas de estas protenas que son igualmente txicas. Como consecuencia, sera necesario bloquear ambas actividades enzimticas para tratar eficazmente estos sndromes. La utilizacin como modelo de los ratones deficientes en Zmpste24/FACE-1 puso de manifiesto el papel de la activacin anmala de la ruta de p53 en el desarrollo del fenotipo progeroide, y permiti establecer la relacin causal entre la acumulacin de formas preniladas de lamina A y el desarrollo de los sntomas de envejecimiento acelerado.

Anexo 1:

Cromosoma: 1

Locus: 1q23

FISIOPATOLOGIA DEL SINDROME PROGERIA HUTCHINSONGILFORD (HGPS) Los nios con HGPS no presentan retardo mental se caracterizan por la talla baja y despus del primer ao comienzan a aparecen signos de envejecimiento prematuro. La sobrevida de

estos pacientes es corta, su muerte ocurre en la adolescencia, la mayora de las veces por enfermedades cardiovasculares. En estos pacientes se describe que inicialmente aparecen placas esclerodrmicas en la piel de la cadera y regin superior de las extremidades inferiores, zonas que cada vez son de mayor tamao y que comprometen casi todo el cuerpo, respetando fundamentalmente los genitales y algunas reas de los miembros inferiores. Al tiempo disminuye la produccin de sudor por parte de las glndulas sudorparas y empiezan a hacerse evidentes la hipotricosis y la alopecia. Como parte de los signos ms tardos se encuentran la hiperpigmentacin de la piel de reas expuestas a la luz solar, as como la hipoplasia de las uas. Los criterios mayores incluyen facies de pjaro, alopecia, venas de la calota prominentes, ojos grandes, micrognatia, denticin anormal y retardada, trax en apariencia de pera "acampanado", clavculas cortas, piernas arqueadas como al "montar a caballo" (secundaria a una extensin incompleta de caderas y rodillas), extremidades superiores delgadas, con articulaciones prominentes, talla baja, peso bajo para la talla, maduracin sexual incompleta y disminucin de la grasa subcutnea.(ver anexo 1) Los signos que usualmente estn presentes son piel esclerodrmica, alopecia generalizada, alopecia de pestaas y cejas, orejas prominentes con ausencia de lbulos, nariz ganchuda, labios delgados con cianosis perioral, paladar alto, fontanela anterior permeable, voz de tono alto y uas distrficas. Entre las alteraciones radiolgicas se encuentran las siguientes: en cara y crneo fontanelas permeables, huesos wormianos con fracturas, hipoplasia malar y mandibular, con dientes apiados; en el trax hipoplasia clavicular, costillas ahusadas; en los huesos largos identaciones, corticales delgadas, metfisis anchas, coxa valga, coxa plana, genu valgum; en las falanges acro-osteolisis progresiva de las falanges distales; y otros signos como osteoporosis, escoliosis, cuerpos vertebrales en forma de boca de pescado, luxacin de cadera, falta de unin de fracturas y prdida de tejidos blandos. Las caractersticas histopatolgicas incluyen alteraciones de la piel como reas de piel normal que alterna con zonas de esclerodermia, en las cuales la epidermis presenta un aumento de melanina de la capa basal, la dermis es delgada y presenta zonas de desorganizacin de fibras colgenas y reas de hialinizacin. A nivel del tejido subcutneo se evidencia prdida de tejido graso. En el hueso hay mltiples anomalas, tipo: osteolisis, osteoporosis, displasia esqueltica, necrosis avascular de la cabeza femoral, luxacin de cadera y fracturas sin resolucin. A nivel cardiovascular se encuentran placas ateromatosas, las cuales estn presentes en todos los vasos, pero son ms prominentes en las arterias coronarias, la aorta y las mesentricas. Otro hallazgo son las calcificaciones de las vlvulas artica y mitral, as como signos de fibrosis, isquemia e infarto del miocardio.

Los hallazgos histopatolgicos en el rin son cariomegalia de clulas glomerulares con hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. En las glndulas endocrinas se ha detectado atrofia de tiroides y detencin de la espermatognesis en algunos pacientes. Algunos estudios han detectado adems la presencia de acumulacin de un pigmento, la lipofuscina en diferentes tejidos, con distribucin similar a la encontrada en pacientes con envejecimiento normal; sin embargo, estos hallazgos no han sido uniformes dentro de los casos descritos posteriormente. La principal causa de muerte (75%) son los trastornos cardiovasculares dentro de los cuales se encuentran: el infarto de miocardio y la falla cardiaca congestiva. Los trastornos cardiovasculares en el HGPS se deben a la aterosclerosis que padecen de manera temprana , esta se caracteriza por la presencia de depsitos de lpidos en la capa ntima de las arterias, ya sea de grande, mediano o pequeo calibre produciendo con el tiempo, la denominada placa aterosclerosa que obstruye parcial o totalmente, la luz arteria llevando a la isquemia miocrdica. La enfermedad del msculo cardaco derivada de la isquemia miocrdica, secundaria al proceso ateroscleroso coronario, ha recibido en el transcurso de los aos diferentes denominaciones, como: cardiopata aterosclerosa, cardiopata coronaria, cardiopata, isqumica, etc., siendo la cardiopata isquemica aterosclerosa coronaria la ms acertada entre los entes fisiopatolgicos.( Ver anexo 2) El proceso ateroscleroso se desarrolla bsicamente en la pared arterial, produciendo prdida de elasticidad, depsito anormal de lpidos (ateromas) y procesos obstructivos, lo que finalmente ocasiona isquemia en las regiones afectadas. Las paredes arteriales son espesas y compactas lo que les permite resistir las altas presiones generadas dentro del sistema circulatorio. Estn compuestas por cilindros concntricos dispuestos uno dentro del otro, en los cuales existen componentes celulares y extracelulares. Tres son las capas que dispuestas como cilindros, forman la estructura arterial y que se denominan de la luz arterial hacia la periferia de la siguiente manera: 1.- Intima arterial. 2.- Capa media o msculo-elstica. 3.- Capa externa o adventicia. Capa ntima: El endotelio es la zona ms interna de la ntima arterial precisamente la que se encuentra en el ms prximo contacto con el torrente circulatorio. Esta situacin topogrfica del endotelio le da la caracterstica de una interfase biolgica de capital importancia en la homeostasis vascular y en las relaciones flujo sanguneo-pared arterial. Capa media o Msculo-Elstica:

La capa media o msculo-elstica arterial est limitada hacia adentro y hacia fuera, por las capas elsticas interna y la externa respectivamente. 3.- Capa externa o adventicia: Es la capa o tubo concntrico externo de las arterias y est constituida por una envoltura de fibras colgenas, en la cual se hallan los filetes nerviosos, los linfticos y los vasos nutricios de la arteria. Esta capa sirve de soporte mecnico a la arteria, cuando la capa media arterial est debilitada por el proceso ateroscleroso. La teora lipdica, fue propuesta por Virchow seala que cualquier lesin mecnica o inflamatoria del endotelio vascular puede favorecer la insudacin de lpidos plasmticos en la ntima arterial. La teora de la Insudacin enfatiza la relacin entre la elevacin crnica del colesterol srico y la produccin de lesiones aterosclerticas. Virchow seal que el ateroma es una enfermedad intrnseca de la pared arterial, generada como una respuesta tisular a agentes nocivos provenientes de la sangre, capaz de desarrollar una respuesta inflamatoria (endarteritis deformans). Ver anexo 1:

Ver anexo 2:

El diagnstico especfico para progeria es principalmente clnico pero se puede apoyar con pruebas genticas. PUNTOS IMPORTANTES: Como principales signos tenemos las alteraciones cardiovasculares, como isquemia, cuadros trombticos, angina, dolores de cabeza e incluso infartos. Ligados a estas alteraciones, tenemos las complicaciones cerebrovasculares, que pueden evolucionar a accidentes cerebrovasculares, convulsiones y ataques isqumicos transitorios. Por ltimo en cuanto a sistema cardiovascular se da una angiognesis muy notoria especialmente en la cabeza y que se da con el fin de suministrar el oxigeno a aquellas partes del cerebro que sus arterias fueron estrechadas provocando tambin venas prominentes en el cuero cabelludo. Tambin presentan alteraciones en la piel generalmente desde el primer ao de vida, los rasgos con piel tensa, blanda, carente de grasa subcutnea y con manchas oscuras, a veces puede limitar el movimiento debido a la piel tensa al igual que molestias (como resequedad y fotofobia) en los ojos al no poder cerrarlos correctamente. Tambin hay cada del cabello, el cual empieza de atrs, siendo la parte superior la ltima en desaparecer, al igual que las cejas, generalmente las pestaas no son afectadas. En cuanto a signos dentales, presenta maloclusin, erupcin de dientes ectpicos, espacio insuficiente en la mandbula por micrognatia, alto porcentaje de caries, hipodoncia, anquiloglosia y pseudofisura del paladar. Cabe tener en cuenta los rganos que funcionan normalmente a pesar de tener progeria, los cuales son: hgado, riones, sistema gastrointestinal, el inmune y el cerebro (salvo las alteraciones vasculares)

DATOS RADIOLOGICOS: Se encuentra osteoporosis, aunque la maduracin sea es normal, tambin presenta una acroostelisis (resorcin del hueso en la falange distal), desarrollo deficiente de la mandbula, resorcin clavicular, coxa breva (cuello femoral acortado), coxa magna (cuello femoral ensanchado), displasia acetabular (acetbulo de relativamente poca profundidad), osteoartritis de cadera, abocinamiento de la metfisis y epfisis femoral distal y de la metfisis y epfisis tibial proximal. DATOS DE LABORATORIO: Hay distintos grados de resistencia a la insulina, a veces incluso diabetes mellitus insulinodependiente. Tambin hay anomalas en el colgeno, aumento en el metabolismo basal y alteraciones del colesterol srico y de otros lpidos. Hay niveles normales de hormona de crecimiento de 24 horas, aunque el factor de crecimiento insulinoide de tipo I est reducido. En la orina hay cifras muy elevadas de cido hialurnico. En cuanto al ADN, se observan grados variables en cuanto a su reparacin.

A causa de la apariencia tan caracterstica, el diagnostico diferencial se tendr que hacer con pocas infecciones. Algunos casos de Sndrome de Hallermann-Streiff (presencia de anormalidades craneofaciales tpicas), se han diagnosticado errneamente con progeria. Tambin se han confundido con progeria pacientes que presentaban el sndrome de Seckel (crecimiento intrauterino, microcefalia, dwarfismo y facies (cara) peculiar) , Sindrome de Bloom (autosmico recesivo mutaciones del gen BLM, que codifica una protena de la familia de las helicasas de ADN (enzimas implicadas en la replicacin y transcripcin del ADN); y sndrome de Cockayne (autosmico recesivo se presentan en la segunda dcada de la vida, con fotosensibilidad cutnea, defectos oculares y apariencia de baja estatura, orejas grandes, extremidades largas, pies y manos grandes). Progeria(Hutchinson-Gilford) autosmica recesiva, Progeria variante: herencia dudosa, Piel atrfica, cabellos gris, hipogonadismo, hipocrecimiento, demencia en la 2da dcada. Pseudoprogeeria (Mulvihill-Smith): herencia incierta. Falta de pestaas y cejas, facies senil, micrognatia, retraso mental, tetraperesia espstica. Hipocremiciento, microcefalia, glaucoma, hipodoncia. Progeria neonatal (Wiedeman-Rautenstrauch): autosmica recesiva. Cabello escaso, red venosa superficial llamativa, lipodistrofia, Microceflia, hipodisplasia malar, incisivos congnitos, Bajo peso al nacer, hipocrecimiento, retraso mental. Metageria: autosmica recesiva. Envejecimiento prematuro, nariz fina, piel delgada, lipodistrofia, telangiectasia, a veces lceras en piernas, crecimiento normal o aumentado. Werner: AR (8 p12-p11). Fragilidad cromosmica. Envejecimiento prematuro y progresivo.

Cabello cano, prdida de dientes, cataratas, atrofia cutnea, Hiperqueratosis palmoplantar. Hipocrecimirnto acentuado, infantilismo, pubertad muy atrasada. Arteroesclerosis precoz, posible infarto de miocardio, calcificaciones coronarias, osteoporosis. Atrofia de la epidermis. SINDROME CON RASGOS DE EHLERS-DANLOS: mutacin autosmica dominante de novo, trastorno del conctivo con deficiencia de proteoglicano maduro. Facies progeroide, cabello escaso y crespo, pestaas y cejar poco pobladas, hiperextensibilidad de la piel, hiperlaxitud ligamentosa, hernia inguinal. GERODERMIA OSTEODISPLSICA (BARNATTER): Autosmica recesiva, Piel atrfica e hiperelsticca, hiperlaxitud auricular, hipotona muscular. Micrognatia, microftalmia, frente prominente. S. DE LENZ-MAJEWSKI: Autosmica dominante. Displasia hiperostnica crneo-diafisiaria con aspecto progtico, sinfalangismo, atresia de coanas. Otros sondromes. Down. Hipopituitarismo, Hipogonadismo. Jopotiroidismo. HoepffnerDreyer-Rudiger (lipodistrofia con lesiones pseudoesclerodrmicas). Garit (sndrome de piel arrugada. Yunis-Varon (aspecto senil con displasia cleidocraneal). Displasia mandibuloacral con sndrome progeroide o S. de De Barry (elastosis, progeria, hipocrecimiento). Sndrome BOF (braquio-oclo-facial AD con pseudofisura de labio). Sndromes con hipotricosis congnita.

Aunque no existe un tratamiento especfico para progeria si se pueden tratar los sntomas conforme se presentan. Alteraciones en el sistema cardiovascular en los nios con progeria son muy frecuentes, como los accidentes cerebrovasculares, hipertensin, angina, isquemia, e incluso convulsiones. Sobre todo porque este tipo de enfermedades con las ms comunes y la principal causa de mortalidad en nios con HGPS. La causa como es bien conocida son los eventos trombticos causados por plaquetas que van afectando poco a poco el sistema de irrigacin normal del cerebro y puede conducir a dichas patologas. El tratamiento farmacolgico con cido acetilsaliclico se ha demostrado que beneficia a reducir los riesgos a sufrir problemas cardiovasculares y cerebrovasculares por problemas de trombosis, convulsiones y dolores de cabeza al inhibir la agregacin de plaquetas. Las dosis de cido acetilsaliclico suelen ser de 2 a 3 mg por kg de peso corporal. Se debe recordar que si el nio con progeria enferma de varicela, se tiene inmediatamente que suspender el tratamiento por riesgo a presentar el sndrome de Reye. En algunos casos, puede que el paciente necesite una intervencin quirrgica del sistema cardiovascular. Tambin se recetan antihipertensivos, anticoagulantes, anticonvulsivos los cuales se deben administrar de acuerdo a su peso, cuidando sus efectos secundarios y su efectividad. Por ltimo cuidar de una buena hidratacin para mantener bajas las demandas del corazn. En cuanto a su nutricin se recomienda proporcionarles una dieta altamente calrica, ya que debido a la enfermedad, aunque su consumo de alimentos sea normal para otros nios, en pacientes con progeria, la enfermedad no les permite aprovechar bien los alimentos para su crecimiento. Una alimentacin con calcio (de 1000 a 1200 mg por da) y vitamina D (400 IUD por da) para la correcta absorcin de calcio. Es necesario dar un seguimiento seo apropiado por medio de mediciones anuales de densidad sea, exploraciones de columna, cadera y geometra estructural.

Recordando que generalmente los ojos tienen ciertas caractersticas, es muy recomendable su cuidado intenso, para evitar complicaciones lamentables. Es muy frecuente la necesidad de gafas, por hipermetropa, as mismo administrar lgrimas artificiales tantas veces sea necesario. Algunas veces tambin es probable que necesite gafas de sol para fotofobia. En muchas ocasiones la prevalencia de alteraciones dentales es muy alta en HGPS, por lo que es altamente recomendable la visita al odontlogo varias veces al ao, para tratamiento profilctico, con fluoruro, ortodoncia, exmenes de rutina, as como educacin a la salud bucal. No hay que olvidarse del tratamiento psicolgico del nio, ya que es necesario tanto apoyar al paciente como apoyar a los padres, para ayudar a estos a aceptar la enfermedad y vivir con ella, enfrentando los problemas que se presenten.

Desde 2003 que se descubri el gen LMNA, causante de la progeria, se ha investigado intensamente la invencin de frmacos para el tratamiento de la enfermedad, o por lo menos prolongar la vida de los pacientes. Algunos frmacos que se estn estudiando son: a) Inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI) b) Una estatina denominada pravastatina c) Un bifosfonato zoledrnico denominado cido

Estos frmacos en general tienen la funcin de bloquear la produccin o unin del grupo farnesilo a la protena de la progerina, la cual se mencion anteriormente Medicamentos empleados en los estudios: Lonadarnib: es inhibidor de la farnesiltransferasa (TFI), los cuales son frmacos que inhiben una enzima para unir al grupo farnesilo a las protenas. Este medicamento, es usado para combatir el

cncer, aunque las clulas que sintetizan progerina, no son cancergenas, comparten la necesidad de ser farnesiladas como las del cncer, para ser funcionales. Esta droga, NO est aprobada por la Administracin estadounidense de alimentos y frmacos y por lo tanto solo puede ser probada en medios de estudios muy especializados. Pravastatina: Es una estatina, la cual, por lo general se usa para combatir la hipercolesterolemia y as impedir una enfermedad cardiovascular. Aunque los nios con progeria por lo general no padecen de hipercolesterolemia, la pravastatina se usa porque tambin es un inhibidor de para la produccin de la molcula de farnesilo. cido zoledrnico: es un bifostonato, normalmente se usa para mejorar la densidad sea en mujeres con osteoporosis y prevenir fracturas en pacientes con ciertos tipos de cncer. Los nios con progeria, pueden tener una densidad sea baja, el cido zoledrnico les puede ayudar con este problema adems de que tambin bloque la produccin de la molcula de farnesilo.

La edad media de estos pacientes es de 14 aos aunque se han reportado casos que llegan hasta el final de la tercera dcada. La muerte se da principalmente por complicaciones cardiacas o cerebrovasculares y sucede en promedio entre los 5 y los 20 aos.

El asesoramiento gentico debera ser considerado un componente integral en el enfoque gentico de la enfermedad humana. Puede definirse como el proceso mediante el cual los pacientes o los familiares con riesgo de padecer un trastorno posiblemente hereditario son advertidos sobre las consecuencias de la infeccin, la probabilidad de desarrollarla o de transmitirla y los medios de prevencin o tratamiento. El objetivo fundamental del asesoramiento gentico es brindar informacin al paciente o a la familia pero, para hacerlo de modo preciso, es necesario cumplir varias etapas. DIAGNOSTICO: Evaluacin clnica de los individuos afectados. Confirmacin de lass historias clnicas. ESTIMACIN DE RIESGO: Registro de los antecedentes familiares. Reconocimiento de tipos especficos de herencia. Interaccin con informacin para proporcionar una estimacin especifica. COMUNICACIN: Momento adecuado. Capacidad para relacionarse con otros. Programacin de asesoramiento. SEGUIMIENTO: Disponibilidad de tratamiento. Otras medidas preventivas. Informacin sobre la naturaleza del trastorno. En la mayora de los casos, la iniciacin del asesoramiento gentico se realiza con una persona afectada, que recibe el nombre de propsito o caso ndice. Es responsabilidad de quien realiza el asesoramiento gentico confirmar el diagnostico del caso ndice. Es responsabilidad de quien realiza el asesoramiento gentico confirmar el diagnostico del caso ndice. Esto se efecta mediante el examen fsico o la obtencin dde copias de los registros mdicos ms importantes. Cuando se establece el diagnostico, el asesor puede llevar a cabo el paso siguiente, o sea, la estimacin del riesgo. El riesgo se define como un nmero. P. la probabilidad de que el trastorno se produzca o recidive. Antes de calcular el riesgo es necesario obtener una historia familiar exhaustiva. La importancia de este hecho es clara. Se obtiene la genealoga utilizando signos convencionales. Si las preguntas formuladas sobre la familia del caso ndice son especificas en vez de generales, tienen ms probabilidades de brindar una informacin til. Al obtener una historia familiar deber presentarse especial atencin a las muertes neonatales o infantes producidas en la familia, hijos anteriores con defectos de nacimiento, nios o adultos con retardo mental o sordera, mujeres con abortos

mltiples adultos con talla alta o baja. La historia completa tambin deber incluir informacin sobre alergias, neoplasias malignas, enfermedad coronaria, diabetes, hipertensin y otros signos pertinentes al trastorno del propsito. Como se aprecia en el caso presentado ms adelante, es necesario descartar la consanguinidad de los padres. Durante las discusiones con la familia del propsito es til recordar ciertas definiciones.Los rasgos es til recordar ciertas definiciones. Los rasgos autosmicos dominantes varan con mayor frecuencia en su expresin clnica que los autosmicos recesivos. Por lo tanto es importante examinar a todos los hermanos de ambos progenitores para descartar la expresin variable. Por ejemplo, un nio en quien se diagnostica neurofibromatosis puede tener padres de aspecto fsico normal. Sin embargo, en el examen fsico detallado uno de los progenitores puede tener mulltiples manchas caf con leche. El riesgo de recurrencia de la neurofibromatosis en un hermano ser entonces del 50%. Cuando los exmenes de los padres y los antecedentes familiares son negativos, se considera que el caso corresponde a una nueva mutacin y el ndice de recurrencia es de 0%. La penetracin es la frecuencia de aparicin de un fenotipo cuando existe un gen mutado. El fenotipo est presente (penetrante) o ausente (no penetrante). Pleiotropia significa que existen mltiples efectos fentipicos del mismo gen o par de genes. La neurofibromatosis por ejemplo, esta enfermedad puede tener efectos en la piel, nervios perifricos, ojos, cerebro y sistema esqueltico. En la heterogeneidad gentica diferentes genes o distintos mecanismos pueden conducir a fenotipos similares. Los pacientes con sndrome de Turner y Noonan son semejantes entre s, pero en el primero el paciente carece de un cromosoma Z o de parte de ste, y en el segundo, el nmero de cromosomas es normal. El sndrome de Noonan con frecuencia se transmite en forma autosmica dominante. Despus de reunir los detalles familiares importantes y de comenzar el anlisis de la genealoga, es necesario observar si existe ms de una persona afectada en la familia. La evidencia de transmisin vertical (de padre a hijos) es ms caracterstica de una herencia autosmica dominante, mientras que la transmisin horizontal (mltiples productos afectados en la misma generacin) es mas tpica de la herencia autosmica recesiva. Las evidencias de transmisin de un varn a otro son incompatibles con la herencia ligada a X. El asesor deber recordar que los familiares de primer grado comparten la mitad de sus genes; entre los ejemplos se hallan padres, hermanos e hijos. Los familiares de segundo grado comparten un cuarto de sus genes; son los abuelos, los nietos, tos, tas, sobrinas, sobrinos y medios hermanos. Los familiares de tercer grado, bisabuelos, bisnietos y primos hermanos, comparten un octavo de sus genes. El clculo del riesgo no slo se basa en la informacin obtenida con la historia familiar y al anlisis de la genealoga, sino tambin con la historia familiar y al anlisis de la genealoga obtenida con la historia familiar y al anlisis de la genealoga, sino tambin en pruebas de laboratorio en algunos casos. Como ejemplo, una mujer joven preocupada por un antecedente familiar de distrofia muscular de Duchenne solicita asesoramiento gentico. Su to materno y su hermano tuvieron diagnsticos confirmados de este trastorno. Por el anlisis dela genealoga, esta joven tiene un riesgo a priori del 50% de ser portadora, pero esta cifra puede modificarse de acuerdo con el resultado de la determinacin de CPK (creatinfosfoquinasa) y de los anlisis del DNA.

La comunicacin es un elemento clave, los factores importantes son: tiempo suficiente para el asesoramiento, privacidad, capacidad para escuchar y relacin entre el momento del asesoramiento y el diagnostico. Es bastante comn que los padres olviden el riesgo exacto de una recurrencia cuando se les informa simultneamente que su hijo padece una enfermedad grave. A menudo es til realizar la sesin de asesoramiento con un registro escrito para los interesados con el objeto de documentar lo informado. Por ltimo, el asesoramiento gentico debe abarcar una descripcin de los mtodos teraputicos, preventivos, de diagnstico prenatal o de modificacin de los trastornos disponibles. Dado el impacto acumulativo de las enfermedades genticas sobre la poblacin peditrica general, es sorprendente que el asesoramiento gentico no desempee un papel ms importante en la asistencia peditrica. Riccardi y col. (1978) revisaron las historias mdicas de 478 pacientes afectados por uno de 10 trastornos genticos. En las familias afectadas se observ que en un 84% tenpiasn un riesgo de recurrencia superior a 1% ofreci asesoramiento gentico en dos casos (0.4%). Es responsabilidad del pediatra de atencin primaria asegurar que si el paciente tiene una enfermedad gentica se le brindar el asesoramiento que corresponda y documentarlo en el registro mdico.

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