INDICE1.INTRODUCCION22.CARACTERISTICAS23.CAUSA44.DIAGNOSTICO55.PRONOSTICO66.SINTOMAS Y DIAGNOSTICO77.PROCESOS MOLECULARES EN LA ENFERMEDAD118.CONCLUSIONES189. GLOSARIO..1910.BIBLIOGRAFIA21

INTRODUCCIONProgeria es una enfermedad gentica de la infancia extremadamente rara, caracterizada por un gran envejecimiento brusco y prematuro en nios entre su primer y segundo ao de vida. Se estima que afecta a uno de cada 7 millones de recin nacidos vivos. No se ha evidenciado preferencia por ningn sexo en particular, pero se han comunicado muchos ms pacientes de etnia blanca (97% de los pacientes afectados). La progeria puede afectar diferentes rganos y tejidos: hueso, msculos, piel, tejido subcutneo y vasos. Desarrollan baja estatura, crneo de gran tamao, alopecia, piel seca y arrugada, ausencia de grasa subcutnea, rigidez articular. Al no existir cura ni tratamiento, las personas que lo padecen, no exceden los 13 o 15 aos de vida. La forma ms severa de esta enfermedad es la llamada sndrome de Hutchinson-Gilford nombrada as en honor de Jonathan Hutchinson, quien fue el primero en descubrirla en 1886 y de Hutchinson-Gilford quien realiz diferentes estudios acerca de su desarrollo y caractersticas en 1904.SNDROMES PROGEROIDESLos SP segmentales comprenden una serie de afecciones, desde un punto de vista clnico, muy heterogneas, causadas por alteraciones genticas que afectan a un gen concreto (monognicas). Son varios los genes que se han identificado como subyacentes a cada una de estas alteraciones (tabla 1) y se han clasificado en subcategoras que corresponden a alteraciones en los genes que codifican factores de reparacin del ADN, y genes que afectan a la estructura o maduracin de filamentos intermedios nucleares (laminopatas). Recientemente, diversos estudios han permitido establecer la relacin funcional entre la reparacin del ADN y los sndromes asociados a las lminas nucleares, lo que evidencia la relacin entre estos sndromes, el envejecimiento fisiolgico y el cncer13.

SNDROME DE HUTCHINSON-GILFORD

Este proceso de envejecimiento prematuro en la infancia se denomina progeria infantil y fue descrito por primera vez en 1886 por Jonathan Hutchinson14, que describi los primeros dos casos; posteriormente Gilford15, en 1904, realiz un nuevo estudio basado en estos dos casos y aport uno nuevo. Este autor propuso el trmino progeria para este sndrome, que en la actualidad tambin se denomina sndrome de Hutchinson-Gilford (OMIM: 176660). Se estima que el SHG afecta a 1 de cada 8 millones de recin nacidos y se caracteriza por que los nios afectados tienen un desarrollo fetal y posnatal temprano normal, pero hacia el final del primer ao de vida comienzan a presentar las manifestaciones del inicio de un pro-ceso acelerado de envejecimiento. Los signos inicia-les del SHG consisten en falta de crecimiento lipodistrofia grave, anormalidades en la osificacin, nariz aguilea y prdida completa del cabello. Los cambios histolgicos ms importantes se localizan en los tejidos cutneos, cartilaginoso, seo y del sistema cardiovascular, lo que hace que estas personas parezcan tener muchos ms aos que su edad real. El progreso de la enfermedad se acompaa de una arteriosclerosis grave que determina alteraciones vasculares (infartos) que conducen a la muerte, generalmente, antes de finalizar la segunda dcada de vida. Un importante aspecto destacable es que las personas con SHG no presentan alteraciones neurolgicas y por esta razn su desarrollo cognitivo y emocional no se correlaciona con el envejecimiento fenotpico.EL NCLEO CELULAR Y EL ENVEJECIMIENTO ACELERADOEl ncleo celular representa el compartimento que aloja las cadenas de ADN que contienen la informacin gentica para la sntesis de protenas. El mantenimiento de la integridad del genoma, por medio de un complejo sistema de reparacin, y el control de su expresin durante el ciclo vital son funciones importantes para mantener la integridad celular y del individuo en general.Recientemente se ha comprobado que la envoltura nuclear, que representa la estructura membranosa que se-para el contenido nuclear del citoplasmtico y desempea un papel fundamental en el mecanismo de regulacin de los intercambios moleculares entre el ncleo y el cito-plasma, tambin participa en procesos de mantenimiento de la correcta estructura del ADN.Para mantener la integridad de la envoltura nuclear, un grupo de filamentos intermedios, las lminas, polimerizan en la vertiente nuclear de esa envoltura formando la denominada lamina nuclear, cuya misin es mantener la correcta estructura y morfologa del ncleo celular. La lamina nuclear era considerada como un elemento pasivo que slo intervena en el mantenimiento de la estructura nuclear pero en la actualidad se considera un elemento multifuncional que acta en la transduccin de seales de tipo mecnico al ncleo, la transcripcin, replicacin y reparacin del ADN, acciones que cobran mxima importancia durante el proceso de envejecimiento. La lamina nuclear est formada por la agregacin en la faceta nuclear de la envoltura nuclear de un grupo de filamentos intermedios que se denominan la-minas, de los cuales existen 4 tipos diferentes (laminas A, B1, B2, y C). Las lminas A y C estn codificadas por el mismo gen (LMNA), que se localiza en el cromosoma 1 mientras que la B se codifica en un gen (LMNB) ubicado en el cromosoma 5.El estudio de fibroblastos de personas con SHG ha puesto de manifiesto que el ncleo de esas clulas pre-sentaba alteraciones morfolgicas consistentes en pro-fundas invaginaciones de la envoltura nuclear y abundan-te heterocromatina perifrica. Se ha visto que la base molecular de estas alteraciones morfolgicas est causa-da por una alteracin en el proceso de polimerizacin de los componentes fibrilares de la lmina nuclear y, concretamente, en la expresin del gen LMNA que contiene la informacin para la sntesis de las lminas A y C. No obstante, aunque aqu nos centramos en el SHG, mutaciones del gen LMNA pueden originar otras enfermedades progeroides (tabla 1) o enfermedades variadas, entre las que destacan; la distrofia muscular tipo IB, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, la cardiomiopata dilatada, la lipodistrofia tipo Dunningan y la displasia acromandibular25. El descubrimiento de alteraciones en la sntesis de algunos de los componentes de la lmina nuclear y su relacin con el proceso de envejecimiento patolgico ha abierto la puerta de estudio a un grupo de modificaciones moleculares denominadas laminopatas.

LAMINOPATAS Y ENVEJECIMIENTOLas laminopatas comprenden un grupo de enfermedades genticas (que incluyen el SHG y son causadas por mutaciones en el gen LMNA que codifica la in-formacin para la sntesis de las lminas A-C. El ARN mensajero (ARNm) que contiene la informacin para la sntesis de la lmina C se forma por la transcripcin del gen LMNA hasta el exn 10, mientras que para la lmina A contina la transcripcin hasta el exn 12. Esto origina dos ARNm de diferente longitud que, al ser traducidos en los ribosomas del citoplasma, originarn las dos laminas: C o A. Por este origen comn, la lmina A (150LMNA) se considera como una lmina C a la que se aade un segmento extra de 77 aminocidos. En el caso concreto de la lmina A, su segmento carboxiterminal posee 4 aminocidos (CAAX, donde C es cistena, A un aminocido aliftico y X cualquier aminocido) que le confieren unas importantes particularidades porque son asiento de una serie de cambios pos traduccin (farnesilacin, metilacin), que sern fundamentales para originar la lmina A madura y correctamente activa. Este grupo caracterstico de aminocidos terminales no existe en la la-mina C.El primer paso que debe experimentar la protena inicialmente traducida del ARNm (prelamina A) es la farnesilacin (unin de un grupo farnesilo [lpido de 15 carbonos]) al grupo tiol del aminocido cistena (C) del segmento CAAX (fig. 2). Esta unin ocurre en el citoplasma, se realiza por la intervencin de una farnesiltransfera-sa (FTasa) citoslica que cataliza ese enlace, lo que representa un proceso fundamental para dirigir esta molcula hacia el ncleo celular y su correcto posicionamiento en la envoltura nuclear. En un segundo paso, el grupo de 3 aminocidos terminales (-AAX) se separa de la pre lamina dejando del aminocido terminal la cistena farnesilada. Este paso se realiza en la membrana del retculo endoplsmico por accin de una enzima denominada FACE-1 en humanos y Zmpste24 en ratones. El tercer paso consiste en la metilacin de la cistena farnesilada por la accin de una isoprenilcistena tambin localizada en el retculo endoplsmico. Finalmente, por una protelisis por accin, nuevamente de la FACE1 (Zmpste24) se corta la pre lamina A (RSY-LLG) en dos segmentos; uno que es de-gradado contiene los ltimos 15 aminocidos de la pre lamina A, incluida la cistena farnesilada y metilada, y la otra forma la lmina A madura29. Cada uno de los cambios postraduccin convierte a la prelamina A en una molcula ms hidrfuga, lo cual es importante para su fijacin a la membrana de envoltura nuclear por intermedio de di-versas protenas de unin (p. ej., emerina).El SHG se origina por una mutacin de novo en el exn 11 del gen de la pre lamina A (LMNA) que consiste en la sustitucin de una citosina por una timina en la tercera base del codn 608. Esta mutacin no cambia el aminocido codificado (G608G), pero activa un punto de corte (GTGGGC>GTGGGT) que origina la prdida de una regin en la molcula de ARNm y se forma una protena (lamina A50) que carece de 50 aminocidos cerca de la regin carboxiterminal (607-656). Esto no afecta al motivo CAAX que es codificado por el exn. Esta protena ms corta sufre los cambios de farsenilacin y metilacin ya comenta-dos pero su segmento terminal de 15 aminocidos no puede cortarse y origina una protena anormal, que se denomina progerina (fig. 2). Es la acumulacin nuclear de progerina lo que ocasiona la afeccin asociada al SHG, ya que esta protena altera la estructura ntima de la envoltura nuclear y, consiguientemente, la funcin nuclear21,31. El conocimiento de la sntesis de la lmina A y de sus alteraciones en el SHG ha abierto una esperanzadora puerta de investigacin que, basndose en los comentados descubrimientos en humanos, ha iniciado una va de experimentacin en modelos animales con el objetivo de profundizar en el conocimiento de esta afeccin. En los apartados siguientes analizaremos esos conocimientos.CARACTERISTICAS:* Baja estatura. * Piel seca y arrugada. * Calvicie prematura. * Canas en la infancia* Ojos prominentes. * Crneo de gran tamao. * Venas craneales sobresalientes. * Ausencia de cejas y pestaas. * Nariz grande y respingada. * Mentn retrado. * Problemas cardacos. * Pecho angosto, con costillas marcadas. * Extremidades finas y esquelticas. * Estrechamiento de las arteriascoronarias. * Articulaciones grandes y rgidas. * Manchas en la piel semejantes a las de la vejez por mal metabolismo de la melanina. * Presencia de enfermedades degenerativas como la artritis o cataratas, propias de la vejez.* Mitosis con retardo reticoendoplasmtico.* Falta de gametos sexuales y pensativos.* Alteracin en la denticin.* Ostelisis del tercio distal de las clavculas.* Ostelisis de falanges distales en manos y pies. * Osteoporosis.* Arterosclerosis.CAUSALa progeria est reconocida como una laminopata, asociada a mutaciones en el gen LMNA que codifica para la lmina A/C, el componente principal de las lminas nucleares. La mutacin ms frecuente es una mutacin puntual en la posicin 1824 en el exn 11, que crea una mutacin en el codn 608 y activa el sitio crptico de splicellevando a una lmina A truncada. Como consecuencia, se produce la prdida de 50 aminocidos en el terminal-C de la forma de la protena conocida como progerina o lmina AD50. Esto lleva a la disrupcin del ensamblaje normal de la envoltura nuclear, la funcin nuclear y la funcin de la lmina A. Afecta especficamente la maduracin de la prelaminina A a la laminina A; por lo tanto, la progeria es un desorden que tiene un efecto profundo en la integridad del tejido conectivo. Esto es crtico para el soporte nuclear y para la organizacin de la cromatina. Teniendo en cuenta lo anterior, los estudios se han basado en fibroblastos, ya que la enfermedad se manifiesta en el tejido conectivo. Se han encontrado cambios en la glicosilacin de los fibroblastos, pero an no se sabe si esto se debe a algn estado de la enfermedad, o a la adquisicin de mutaciones genmicas. Las clulas presentan un ncleo con alteraciones estructurales (herniaciones y lbulos) as como defectos en la organizacin de la heterocromatina. Molecularmente presentan un defecto en el mecanismo de reparacin del ADN como consecuencia de la rotura de la hlice doble.DIAGNOSTICOAl nacer, en los nios con progeria no se aprecian caractersticas especiales, aunque en algunos casos pueden percibirse: forma esculpida de la nariz, esclerodermas y cianosis facial. Los sntomas se manifiestan durante el primer ao, con una o varias de las siguientes anomalas: retardo en el crecimiento, alopecia y anomalas en la piel, debido a la disminucin de la produccin de sudor por parte de las glndulas sudorparas. Hacia el segundo ao se aaden otros sntomas, como la cada del cabello. Las manifestaciones clnicas de la progeria se clasifican en criterios mayores y signos que usualmente estn presentes. Los criterios mayores incluyen facies delgadas o finas, alopecia, venas prominentes en la calota, ojos grandes, micrognatia, denticin anormal yretardada, trax "acampanado" en apariencia de pera, clavculas cortas, piernas arqueadas como jinete, extremidades superiores delgadas con articulaciones prominentes, talla baja, peso bajo para la talla, maduracin sexual incompleta y disminucin de la grasa subcutnea. Los signos que usualmente estn presentes son piel esclerodrmica, alopecia generalizada, orejas prominentes con ausencia de lbulos, nariz ganchuda, labios delgados con cianosis periodal, paladar alto, fontanela anterior permeable, voz de tono alto y uas distrficas. En conclusin, el diagnstico de la progeria es fundamentalmente clnico y se declara en nios que presentan los signos iniciales de la enfermedad mencionados al comienzo y que manifiesten todos los criterios mayores. Cabe mencionar que no existe un examen concluyente que certifique el diagnstico de la progeria.PRONOSTICOEl promedio de vida en nios enfermos es de 13 aos, pero puede estar entre 7-27 aos, aunque la supervivencia ms all de la adolescencia es inusual, se ha descrito un paciente que falleci a los 47 aos por un infarto del miocardio. En ms del 80% de los casos la muerte se debe a complicaciones que surgen, como la arteroesclerosis, fallos en el corazn, infarto de miocardio y trombosis coronaria.No existe cura ni medicamento para este tipo de enfermedad, tampoco un tratamiento de probada eficacia; sin embargo, en recientes estudios se comprob que la progerina, responsable de la degeneracin celular, poda ser reducida, aunque el medicamento usado es an un prototipo, se espera que ayude no slo a curar la aneuploida, sino tambin frenar el proceso de "envejecimiento", e incluso detener el envejecimiento, aumentando as increblemente la esperanza de vida.La mayora de los tratamientos se limitan a prevenir o frenar las complicaciones que puedan surgir de esta enfermedad, como son las complicaciones cardiolgicas. Se utilizan aspirina en bajas dosis y dietas hipercalricos; tambin se han intentado tratamientos con hormona de crecimiento humano.Despus de descubrir el gen causante de la enfermedad y su funcionamiento, se ha propuesto un tratamiento con un tipo de frmaco anticancergeno, inhibidor de la farnesyltransferasa (FTIs), probndose su eficacia en modelos con ratones.A partir de mayo de 2007 se inici un perodo de pruebas clnicas con pacientes utilizando FTI Lonafarnib. Aunque recientemente se ha descubierto especficamente el gen causante de la progeria, an no existe cura.El factor de que los pacientes mueren jvenes, casi siempre en la segunda dcada de vida, no ayuda en el descubrimiento de la cura, ya que no se pueden llevar a cabo estudios ms completos y especializados, los cuales llevaran aos. A pesar de nacer luciendo saludables, los nios con Progeria comienzan a desarrollar muchas caractersticas de envejecimiento prematuro a una edad promedio de 18 a 24 meses. Los signos de Progeria incluyen: deficiencia de crecimiento, prdida de grasa corporal y de cabello, piel de aspecto octogenario, rigidez de coyunturas, dislocacin de caderas, arterioesclerosis generalizada, enfermedades cardiovasculares e infartos. Los nios que padecen progeria tienen una remarcable similar apariencia a pesar de pertenecer a diferentes grupos tnicos. Los nios con Progeria mueren de arterioesclerosis a una edad promedio de 13 aos (con una posibilidad de tener entre 8 y 21 aos).(3)

SINTOMAS Y DIAGNOSTICOLos nios con progeria presentan un desarrollo intelectual y emocional normal. Sin embargo, durante sus primeros aos de vida, se va a haciendo cada vez ms evidente que su desarrollo fsico no sigue el curso normal. El crecimiento se detiene, su cabello empieza a caer y van perdiendo grasa subcutnea.La mayora de los nios con progeria no muestran signos distintivos o defectos fsicos de recin nacidos, aunque, generalmente, tienen un peso ligeramente ms bajo de lo normal. Los primeros sntomas aparecen unos cuantos meses despus. Los rasgos caractersticos de la progeria se hacen visibles ms adelante, en el transcurso de los primeros aos. En consecuencia, los diagnsticos son a menudo tardos o errneos. Existe un estudio (1) en el que la edad media en la que se diagnostic la progeria en una muestra de 72 nios fue a los 2.9 aos. El Profesor RaoulHennekam dirigi un estudio sobre los trabajos publicados sobre esta enfermedad e incluy tambin la informacin relativa a 132 pacientes documentados en la literatura mdica. Hennekan realiz adems un seguimiento de ocho pacientes de progeria durante la mayor parte de su vida y examin el historial mdico de otros 16 casos de progeria en Europa.Para diagnosticar correctamente un posible caso de Progeria, es importante poder compararlo con otros pacientes de Progeria de la misma edad. Los nios aquejados de progeria de una misma edad tienen una apariencia significativamente similar. Muchos mdicos son capaces de establecer un diagnstico porque reconocen las caractersticas de la enfermedad en el aspecto del nio. La importancia que el diagnstico tiene para los padres puede ilustrarse con el hecho de que prcticamente todos ellos recuerdan la fecha exacta en la que su hijo fue diagnosticado con la enfermedad.El primer ao de vida El peso medio al nacer de los nios con progeria es de 3 Kg. aproximadamente, pero el nio no gana suficiente peso y crece muy lentamente. Inicio de la cada del cabello. Una pequea vena azul es visible en el puente de la nariz y, en ocasiones, tambin en la cabeza. Una piel similar al cuero en el pecho y en el estmago, es una piel seca y a veces con un color rojo, la Acumulacin de exceso de tejido graso subcutneo (lipoedema) (esclerodermia). Una movilidad reducida. Los nios desarrollan una cara pequea, con ojos grandes y ligeramente saltones.A partir del segundo ao de vida.Estatura y peso En el segundo ao de vida se trata de nios activos, pero frgiles, que apenas aumentan de estatura. El crecimiento del nio disminuye ostensiblemente. La estatura media de los pacientes con Progeria de 12 aos de edad puede variar entre 96 cm y 128 m aunque rara vez superan los 115 m.El peso a los 12 aos de edad oscila entre 9,3 kg y 20,7 kg.CrecimientoLos nios con progeria crecen muy lentamente. A menudo, el nio no come bien. El incremento de altura y, especialmente, de peso se va quedando atrs. La curva de peso de los nios de dos aos en adelante es prcticamente horizontal. Adems, no hay impulso de crecimiento durante la pubertad o pre-pubertad. Los nios suelen crecer ligeramente ms que las nias, pero hay una mayor diversidad en el patrn de crecimiento de los nios que en el de las nias.Piel y cabello Una piel firme y dura (esclerodermia) es uno de los sntomas de la progeria que es visible en primer lugar, pero en la mayora de los casos este sntoma es de naturaleza temporal. En algunos casos de nios con progeria la esclerodermia ya se observ en el primer da de su vida, pero en la mayora de los casos se descubre entre los seis meses y el ao y medio de edad o incluso ms tarde, en torno a los dos aos. La piel es gruesa, ligeramente hinchada y presenta edemas en puntos de presin (cuando se presiona con un dedo, aparece un hundimiento, una "abolladura", que desaparece poco a poco). A veces la piel es de color rojizo. Este fenmeno se observa principalmente en el abdomen, por encima de las nalgas, en las caderas y los genitales, pero tambin puede aparecer de forma generalizada. En ocasiones, la zona donde la piel cambia de normal a piel afectada por la esclerodermia presenta un color oscuro. La esclerodermia desaparece entre los seis y los veinticuatro meses. A continuacin, la piel se vuelve fina, seca, atrfica, menos elstica y escamosa a veces. El cuello y la parte superior del pecho muestran pigmentacin adicional: manchas pequeas de color marrn claro. Ms tarde, estos puntos tambin se aparecern en la cabeza y las extremidades.Pelo Salvo excepciones, los nios con Progeria nacen con cabello normal. Sin embargo, ese pelo inicial apenas crece y, frecuentemente, empieza a caer entre los seis meses y los dos aos. Entre los dos y los tres aos el pelo desaparece prcticamente aunque, a menudo, se conserva una fina pelusa seca. Es muy infrecuente que los afectados por la Progeria entre los doce y los quince conserven el cabello. De hecho, las cejas y las pestaas tambin desaparecen casi totalmente con excepcin de algunas pestaas en la parte externa de los prpados.Prdida de grasa subcutnea y venas claramente visiblesLa prdida de grasa subcutnea puede comenzar desde la edad de seis meses, pero por lo general se vuelve evidente en torno a los tres o cuatro aos. En primer lugar es visible en las extremidades, el pecho y el crneo, y por ltimo la cara. Hasta ese momento los nios a menudo tienen las mejillas redondas y sonrosadas. La grasa subcutnea del vientre y las caderas es la ltima en desaparecer. De hecho, la grasa del vientre no desaparece por lo que, a menudo, los nios con progeria tienen el vientre hinchado.Como resultado de la prdida de grasa subcutnea la piel se vuelva ms delgada, las venas se hacen ms visibles. Una vena prominente sobre el puente de la nariz, es a menudo uno de los primeros sntomas de la progeria clsica. Ms tarde, las venas en la cabeza se hacen ms pronunciadas y, finalmente, acaban apareciendo por todo el cuerpo. Debido a que la grasa en la cara tambin desaparece, los ojos parecen redondos y un tanto saltones. Sin embargo, cuando se realizan mediciones, se observa que el tamao de los ojos es normal.Esqueleto y articulaciones- Un aumento de la rigidez en las articulaciones (artritis), la cual, en su mayora se inicia en las articulaciones de los dedos y de las rodillas. Tambin pueden aparecer problemas reumticos. - Una desviacin en la posicin de las piernas: rigidez y rodillas ligeramente dobladas. En los rayos X se puede observar que la posicin de la pierna es anormal, tiene una posicin hacia arriba y hacia fuera (coxa valga). - El mentn se hace ms pequeo durante 1-2 aos. El nio tiene una mandbula relativamente pequea en la que los dientes tienen muy poco espacio. - La interrupcin del crecimiento en los pacientes con Progeria puede ser en parte determinada mediante la observacin de la clavcula con rayos X. Ya a temprana edad, los rayos X muestran que la clavcula est seriamente reducida. La parte externa de la clavcula parece disolverse, por as decirlo.PROCESOS MOLECULARES EN LA ENFERMEDAD

Una mutacin gentica causante de una nueva forma de progeria, enfermedad rara de origen gentico caracterizada por un envejecimiento acelerado. Para tratar de identificar la alteracin gentica responsable de esta nueva enfermedad, los investigadores secuenciaron toda la parte del genoma codificante de protenas de uno de los pacientes as como de sus padres. Identificaron as una mutacin en un gen denominado BANF1, que hasta el momento no se haba descrito como responsable de ninguna enfermedad.Los niveles de la protena codificada por el gen BANF1, lo que da lugar a defectos en la envoltura nuclear. Esta estructura es la cubierta que envuelve el ncleo de una clula, donde se encuentra el ADN, por lo que su alteracin provoca numerosos cambios en el organismo. Adems, el trabajo tambin ha demostrado que la introduccin del gen normal en las clulas aisladas de estos pacientes es suficiente para recuperar la estructura correcta de la envoltura nuclear. Mutaciones en el gen LMNA, LAMINA A/C; originan un grupo de desrdenes genticos que pueden ser clasificados en cuatro grupos: enfermedades de msculo estriado y cardiaco, sndromes lipodistroficos, neuropatas perifricas y progeria . El Sndrome de Progeria de Hutchinson Gilford (OMIM 176670), es una enfermedad rara que se presenta en 1 de cada 4 millones de nacidos vivos, caracterizada principalmente por el envejecimiento prematuro, el cual se empieza a presentar en el primer ao de vida; el promedio de vida es 13 aos y la causa comn de muerte es enfermedad arterial coronaria .Se hace el diagnstico clnico de Progeria de Hutchinson Gilford, y se confirma molecularmente al hallar una mutacin en el exn 11.(5)

GEN LMNA La alteracin en el gen LMNA produce un efecto a nivel celular que acelera el envejecimiento. Este gen es el responsable de la produccin de la protena Lamina A. A su vez, esta protena es el componente bsico del citoplasma que rodea al ncleo de las clulas. Los nios con progeria se produce una Lmina A alterada. Esa protena defectuosa afectara la manera como se presentan otros genes. Todos los genes estn formados de exones, "oraciones" clave de informacin gentica, as como por intrones, considerados como incoherencias genticas a mutacin del gen lamina A, causa que la revisin gentica se realice en el lugar equivocado, recortando la cantidad de exones, perdindose as informacin crucial.La alteracin en el gen LMNA produce un efecto a nivel celular que acelera el envejecimiento.Este gen es el responsable de la produccin de la protena Lamina A; a su vez, esta protena es el componente bsico del citoplasma que rodea al ncleo de las clulas, adems regula mltiples procesos celulares.La mayora de pacientes afectados de HGPS presentan una mutacin en el exn 11 del gen LMNA, es una protena CAAX ,fcilmente enlazable a las membranas celulares, que provoca la produccin de una protena mutada que se denominaprogerina. La mutacin ocurre en una de las dos copias del gen LMNA que hay en cada clula, por lo que los pacientes producen tanto Lamina A como progerina.La progerina tiene la caracterstica de estar permanentemente farnesilada. Lafarnesilacines una modificacin que tambin sufre la protena normal, pero cuando no hay mutacin, la farnesilacin se pierde al final del proceso de maduracin de la Lamina A; es decir, habr una acumulacin de un modo inadecuado sobre la membrana nuclear.Por lo que la farnesilacin de la progerina sera la causante principal de la sintomatologade la enfermedad. Y aqu es donde interviene la enzima ICMT (Protena-S-isoprenilcistena O-metiltransferasa), que cataliza el proceso de metilacin y es especialmente activo en la progeria, por lo que el punto de partidapodra ser intentar disminuir o bloquear la actividad ICMT.El gen LMNA no causa la enfermedad por s solo. El gen proporciona el cdigo con el cual pueden crearse la protena Lamina A y la protena Lamina C. El defecto en el cdigo gentico hace que la protena Lamina Ase estructure incorrectamente y, como resultado, que no funcione como debera. Esta protena incorrectamente estructurada de la Progeria recibe el nombre de es Progerin.En la Figura puede verse que el gene LMNA se encuentra en la posicin 1q21.2. Su posicin aparece indicada por una flecha amarilla. Cada cromosoma tiene un brazo p y un brazo q. P (Petit = pequeo) es el brazo corto, y q (la siguiente letra del alfabeto) es el brazo largo. Los brazos estn separados por una seccin denominada centrmero.(6)

Funciones de la Lamina ALa Lamina A es necesaria para construir la capa lamina nuclear en el ncleo celular.En el cromosoma 1, el gene localizado en 1q21.2 contiene el cdigo para crear Lamina A y Lamina C. La Lamina A crea una fuerte capa en la parte interior de la membrana de ncleo celular (sobre nuclear). Esta capa se denomina lmina nuclear. La Lamina nuclear se crea en las dos fases de un proceso conocido como farnesylation.Paso 1: La protena Lamina A se une a aminocidos,[2]y forma un llamado grupo de Farnesyl. Estas sustancias pueden unirse porque contienen cdigos compatibles. La nueva sustancia as formada es una estructura fibrosa de protena que se une al interior de la pared de ncleo celular.Paso 2: Posteriormente el Lamina A todava debe desprenderse de otros 15 aminocidos que se asemejan a una pequea cola de grasa. Cuando esta cola de grasa se corta, la Lamina A puede formar la fuerte capa de Laminaen la membrana de ncleo celular.La capa de Lamina en el ncleo celular est formada por una red de protenas. Esta capa crea un sobre, y separa el ncleo celular del citoplasma. Se sospecha que la capa de Lamina tambin est implicada en la comunicacin entre el ncleo celular y el citoplasma del exterior.

Lamina-A con ProgeriaEn los pacientes con Progeria, el segundo paso en el proceso de farnesylation no se completa correctamente. En consecuencia, la Lamina A que no se hadeshecho de las pequeas colas de grasa, se adhiere al interior de la membrana de la clula como una sustancia flcida.

La Lamina A mutada no forma una textura apropiada. La protena no puede reconocer las enzimas, que normalmente romperan los aminocidos que forman las pequeas colas de grasa. Como resultado, la capa deLmina es dbil.La capa de Lamina estructuralmente incompleta resultante se denominaprogerin.(7)

Representacin esquemtica de la estructura de las laminas. (A) Modelo esquemtico de la estructura de la lamina A dmero con el dominio de cabeza representado en naranja, la vara de dominio se muestra en azul, el dominio C-terminal cola representa en color rosa y la regin prelamina A especfico en verde claro. Los diferentes sub-dominios se indican. Actualmente, slo 2B bobina y el dominio Ig se han resuelto en la resolucin atmica [ 4]. (B) Frecuencia de los residuos mutados en los diferentes sub-dominios de la lamina A humana que causan enfermedades hereditarias humanas. Los datos de (b) se obtuvo de la Leiden Distrofia Muscular Pginas l). Curiosamente, slo hay una mutacin causante de enfermedad conocidos asociados con el dominio de cola desplegada, que se une las histonas del ncleo [ 51]. (C) Comparacin del modelo atmico de dominio Ig 105-residuo que muestra la conservacin evolutiva entre las laminas humanos A / C, Drosophila Lamin DM0 y C. elegans Ce-lamina.Las laminas nucleares son protenas de filamentos intermedios de tipo V. Ellos son los principales bloques de construccin de la lmina nuclear perifrica, una compleja red de proteinas que subyacen a la membrana nuclear interna. Adems de proporcionar la forma nuclear y la estabilidad mecnica, que son necesarios para la organizacin de la cromatina, la regulacin de la transcripcin, la replicacin del ADN, el montaje y el posicionamiento nuclear nuclear. En los ltimos aos, el inters en las laminas se ha incrementado debido a la identificacin de al menos 12 enfermedades humanas distintas asociados con mutaciones en el gen LMNA, que codifica las laminas A de tipo. Estas enfermedades, laminopathies colectivamente denominados, afectan a los msculos, tejido adiposo, hueso, nervios y clulas de la piel y el rango de las distrofias musculares de envejecimiento acelerado.El montaje de las laminas en filamentos se produce en etapas distintas.En la vescula germinal Xenopus, las regiones de la lmina nuclear se disponen como una celosa tetragonal de 10-nm en todo filamentos [ 7], Aunque una organizacin similar no se ha encontrado en otros tipos de clulas. Los estudios in vitro de montaje han demostrado que la subunidad bsica de la lamina de polmero es un dmero paralelo formado por interacciones espiral de la bobina entre los dominios de varilla. Estos dmeros se asocian ms a largo itudinally a travs de la cabeza a la cola asociaciones para hacer 2-3-en todo nm protofilamentos [4,8 ]. Estos protofilamentos forman paracristales, que normalmente no se observan in vivo [ 4]. Un gran avance en la comprensin de conjunto de lamina in vitro fue la formacin de filamentos estables de 10 nm de la C. elegans lamina que se asemejan a la estructura de filamentos de 10 nm de FI citoplasmticas, as como la lmina nuclear de las vesculas germinales [ 9]. Los filamentos de 10 nm-Ce lamina nos ayudarn a comprender el papel de las protenas de unin a Lamin-y el efecto de las mutaciones que causan enfermedades en el montaje de filamentos lamina, que son objetivos difciles para futuros estudios.

Las mutaciones en LMNA causan muchas enfermedades hereditarias.Actualmente no hay enfermedades humanas conocidas asociadas con LMNB1 o LMNB2. Se supone que las mutaciones en estos genes son letales, desde regulacin a la baja de cualquiera de LMNB1 o LMNB2 en clulas HeLa provoca la apoptosis]. En contraste, >150 mutaciones en LMNA se han relacionado con varias enfermedades hereditarias, llamado los "laminopathies. Estas incluyen enfermedades que afectan a los tejidos musculares (autosmica recesiva y Emery Dreifuss distrofia muscular [EDMD], autosmica dominante del anillo seo mus-cular distrofia y miocardiopata dilatada, todas con defectos de conduccin cardiaca), los tejidos adiposos (autosmica dominante de tipo Dunnigan familiares lipo-distrofia parcial y sndrome Seip), y las neuronas axonales (trastorno de Charcot-Marie-Tooth recesiva de tipo 2). Recientemente, las enfermedades del envejecimiento prematuros con sndrome de progeria Gil-ford Hutchison (HGPS), sndrome de Werner atpica y displasia mandibuloacral (MAD) tambin se han relacionado con mutaciones en LMNA .Las mutaciones en LMNA tambin causan la enfermedad prenatal restrictiva dermopata (RD) Y la prdida completa de las laminas A de tipo conduce a la letalidad prenatal.Las mutaciones que causan enfermedades se distribuyen esencialmente a lo largo de todo el gen LMNA ( Figura 1b) y la nica enfermedad para la que mutaciones parecen cluster es la lipodistrofia parcial (70% en el pliegue de Ig). Adems, algunos pacientes con una nica mutacin sufren mltiples laminopathies], Y el fenotipo de cualquier mutacin LMNA determinada puede variar entre los individuos y entre los hermanos. RD y acelerados enfermedades del envejecimiento aparecen tambin en los pacientes con mutaciones en el gen ZMPSTE24, que codifica la metaloproteinasa-A-procesamiento lamin Las mutaciones en los genes que codifican protenas de la lmina-asociado (PLA), incluyendo LBR, emerina, man1 y la isoforma no de membrana de LAP2 (LAP2un), Tambin pueden causar enfermedades hereditarias similares a laminopathies Cmo las mutaciones en LMNA causan muchas diferentes Laminopatas es una pregunta sin respuesta importante. Se ha planteado la hiptesis de que las estructuras lamina proporcionan un andamio que se utiliza para secuestrar, montar y regular diversos complejos proteicas implicadas en la integridad nucleares, la expresin de genes, la replicacin del ADN, posicionamiento nuclear y progresin del ciclo celular Sobre la base de esta hiptesis, varios modelos diferentes, que no son mutuamente excluyentes, se han propuesto modelos.El primer modelo tiene en cuenta la idea de que una de las funciones principales de la lmina nuclear es para proteger la integridad estructural del ncleo. De acuerdo con este modelo, una lamina mutante Un debilita la estructura de la lmina y altera sus propiedades mecnicas, incluyendo resistencia

Las laminas y envejecimientoLas dos enfermedades de envejecimiento acelerado clsicos son HGPS ('progeria de la infancia') y el sndrome de Werner ('pro-Argelia de los adultos). HGPS sntomas generalmente se vuelven aparentes en el primer o segundo ao de vida y se caracterizan por la piel sclerodermatous, prdida de cabello, deformaciones seas, retraso en la denticin, retraso del crecimiento y la prdida de la grasa subcutnea. Los pacientes mueren entre las edades de 13 y 20 aos a partir de la aterosclerosis y la enfermedad cardiovascular. La mayora de los casos de HGPS el resultado de un 1824C>T mutacin (Gly608Gly) que crea un sitio de corte y empalme de ARNm ectpico que conduce a la expresin de un pre-lamina truncada que carece de un 50 aminocidos dentro de su dominio de cola [ 34]. Esta protena mutante, que se denomina LAD50 o progerinaCarece de la segunda sitio de escisin proteoltica para la transformacin de la lamina A y la protena madura contiene ocho residuos de pre-lamina A y es presumiblemente farne glucosilada (Adems de la 1824C>T mutacin, hay informes de otros 10 mutaciones espontneas HGPS dominantes en LMNA situadas en las regiones que codifican la lamina A dominio de cabeza, 1B de la bobina, el dominio de Ig veces y la regin no Ig veces C-terminal en el dominio de cola . Otros tres mutaciones dominantes que causan fenotipos de envejecimiento acelerado que aparecen a finales de la infancia se caracterizaron como sndrome atpico de Werner [ 35]. Tambin hay una forma recesiva de HGPS causada por a1626 T>C (Lys542Asn) mutacin.

Cultivos de fibroblastos procedentes de pacientes HGPS tienen una capacidad limitada de la proliferacin celular y someterse a principios de la senescencia [26 ]. A medida que estas clulas se propagan la cultura en, experimentan cambios significativos en la forma nuclear ,Incluyendo lobulacin de la envoltura nuclear, engrosamiento de la lmina nuclear, prdida de perifrico Heterochromatin y la agrupacin de complejos de poro nuclear (NPC); todos estos cambios nucleares se correlacionan con una acumulacin de LAD50. Las alteraciones en la estructura nuclear parecen estar causado por un efecto dominante negativo dependiente de la concentracin de LAD50, como expresin de la lamina mutante en las clulas normales conduce a fenotipos similares nucleares ( Figura 3) [26 ]. El silenciamiento de la 1824C>T mutante ARNm se ha informado de regular hacia abajo-LAD50 expresin [29 , 36], Con el resultado de que los ncleos en las clulas afectadas presentan un retorno a la morfologa nuclear normal, como se refleja por una prdida de lobulacin nuclear, los niveles normales de expresin de protenas de la lmina nuclear, la restauracin del patrn normal de los marcadores de heterocromatina protena heterocromatina 1 y tri -metil lisina 9 de la histona H3 ncleo, y la expresin adecuada de varios genes que se han encontrado para ser mal regulada en los fibroblastos HGPS no tratados, incluyendo MMP3, HAS3, TIM3, MMP14 y CCL8 Curiosamente, estos cambios globales en la organizacin de la cromatina nuclear y no dependan de la divisin celular. Estos resultados apoyan la hiptesis de que LAD50 afecta a estructura y la organizacin de la cromatina nuclear. Sin embargo, los mecanismos por los que las lminas regulan la cromatina son desconocidos. Esta es un rea de gran inters para futuras exploraciones. El efecto negativo dominante de LAD50 expresin puede ser atribuible a la fraccin de la farnesil retenido en el extremo C terminal como resultado de la segunda sitio de escisin proteoltica implicada en el procesamiento de Prelamin Un ser falta . Otra evidencia que apoya este estado de la farnesilacin proviene de experimentos que muestran que la forma de los ncleos en clulas que expresan LAD50 vuelve a la normalidad despus del tratamiento con farnesiltransferasa de inhibicin de la bitors (FTIs)]. Adems, se ha informado del tratamiento de fibroblastos HGPS con la mevinolina IVR en combinacin con el inhibidor de histona desacetilasa tricostatina A (TSA) para restaurar la normal de organizacin heterocromatina. Estos resultados sugieren que los FTIs pueden ser tiles para el tratamiento de pacientes HGPS. Es interesante sealar que otros datos sugieren que FTIs tambin podra ser til en el tratamiento de otras laminopathies .Algunos FTIs ya estn en fase II y III de los ensayos clnicos y son bien tolerados .Sin embargo, el amplio espectro de protenas farnesy-cionados dentro de una clula que podran ser afectadas por estos frmacos, incluyendo todas las lminas de tipo B, podra representar un arma de doble filo.Tambin se ha demostrado que las mutaciones en la causa la acumulacin de ZMPSTE24 farnesylated pre-lamina A en RD y MAD. Estas enfermedades comparten caractersticas similares con HGPS. Adems, los ratones deficientes en ZMPSTE24 tienen retraso en el crecimiento, envejecimiento acelerado y otros fenotipos observados en HGPS y otros Lamino-patas.Informacin adicional sobre los mecanismos de envejecimiento acelerado viene de resultados que muestran que las clulas derivadas de cualquiera de los pacientes HGPS o de ratones nulos ZMPSTE24 tienen respuestas anormales a daos en el ADN y el aumento de aneuploida .Estas clulas son defectuosas en el reclutamiento de la reparacin del ADN y factores de 53PB1 Rad51 a los sitios de roturas en el ADN, lo que resulta en una respuesta de punto de control de retraso y defectuoso reparacin del ADN .HGPS fibroblastos son tambin hipersensibles a estrs trmico y presentan una respuesta de estrs anormal .Las clulas derivadas de ratones ZMPSTE24-nulos han upregulated genes diana de p53, lo que indica la existencia de una respuesta de punto de control de la va de sealizacin de estrs que se ve afectada por los niveles de umbral de pre-lamina A .Curiosamente, los fenotipos progeroides podran ser parcialmente rescatado en ratones que son tanto los individuos ZMPSTE24 nulos y Lmna-haploinsufficient y en ratones que son nulas para ambos ZMPSTE24 y p53 .En C. elegans, la arquitectura nuclear en la mayora de tipos de clulas no neuronal sufre estocstico progresiva (clula a clula) alteraciones dependientes de la edad. Especficamente, como los gusanos normales edad, los ncleos se vuelven lobulada y esto se acompaa de cambios en la organizacin de las lminas, protenas laminas asociada, nucleoporins y perifrica heterocromatina .Estos cambios son similares a los que ocurren en los fibroblastos HGPS tarde-paso. Interesantemente, la tasa de la acumulacin de estas alteraciones es influenciado por la va de sealizacin insulina/IGF-1-like, que desempea un papel importante en la regulacin de la vida til de los gusanos. Por ejemplo, los mutantes insu-lin/IGF-1 de corta duracin o de larga duracin mostraron ms rpido o ms lento de las tasas de cambio en la arquitectura nuclear, respectivamente.

Las lminas y su va de procesamiento

Las lminas son una familia de protenas nucleares que pertenecen a los filamentos intermedios .Los seres humanos tienen dos tipos de laminas, tipos A y B. lminas de tipo A (lamina A y C) se generan mediante corte y empalme alternativo del ARN transcrito a partir del gen LMNA, mientras que las lminas de tipo B (laminas B1 y B2) son codificadas por distintas transcripciones procedentes de los genes LMNB1 y LMNB2. Hay dos lminas de tipo A adicionales y menos caracterizados: lamina C2, que se identific en las clulas germinales humanas,Y es idntico al Lamina C, a excepcin de su regin amino terminal que est codificada por un exn alternativo ubicado en el primer intrn del gen LMNA, y lamina A 10, que se ha detectado en muchos tipos de clulas y tejidos y es una lmina Una isoforma generada por el exn 10 saltos. Mientras que las lminas de tipo B se expresan constitutivamente en cada clula, las lminas de tipo A se expresan slo despus de la gastrulacin en una manera especfica de tejido. Las lminas se localizan principalmente cerca de la cara interna de la membrana nuclear en la que interactan con las protenas asociadas a la membrana para formar la lmina nuclear, una regin rica en protenas del ncleo adyacente a la membrana nuclear. Lminas de tipo B y la lmina A, pero no Lamina C se sintetizan con una CaaX conservados (cistena-aminocido aliftico-aminocido aliftico-cualquier cido) motivo amino en su terminal de carboxilo termina que se somete a etapas de procesamiento secuenciales para generar las formas maduras de la lmina A, lamina B1 y B2 lamina. En primer lugar un farnesiltransferasa aade un farnesil isoprenoide 15-carbono a la cistena terminal de carboxilo (CaaX). Laminas farnesylated son entonces modificados por una endoproteasa prenil-CaaX-especfica que elimina el tripptido en el extremo carboxilo de prelamin A y B. lamina RAS enzima convertidora de 1 (RCE1) es responsable de la escisin del pptido en las laminas de tipo B, mientras RCE1 as como ZMPSTE24, la metalopeptidasa de Zn que tambin se requiere para el paso proteoltica final del prelamin A, han sido implicados en la escisin de la cola-SIM

desde prelamin A .El farnesylcysteine carboxilo terminal es entonces metilado por una metiltransferasa carboxilo isoprenylcysteine (ICMT). Mientras que las laminas de tipo B se farnesilada y carboximetilados permanentemente, prelamin A sufre un paso adicional mediado por ZMPSTE24, que escinde las carboxilo terminal de 15 aminocidos de liberacin de los maduros, unfarnesylated y unmethy Lated lamina A. Es intrigante que la cola carboxilo terminal de lamina A sufre grandes modificaciones antes de ser escindido, y el papel preciso de estos eventos de procesamiento no se entiende bien. Como farnesilacin y carboximetilacin aumentan la hidrofobicidad de una protena, es probable que estas modificaciones facilitan la orientacin precisa de la lamina final de un producto a la envoltura nuclear. Sin embargo, hay pruebas de que madure la lamina A generado sin pasar por las etapas de procesamiento se incorpora en la lmina nuclear, aunque con distinta cintica .El destino del pptido carboxilo terminal liberado por ZMPSTE24 escisin no es clara, y podra permanecer anclado a la membrana o se degrada rpidamente,RESUMENEl sndrome de Hutchinson-Gilford es un sndrome progeroide que se caracteriza por un envejecimiento acelerado que comienza tem-pranamente en la infancia. El estudio de clulas de pacientes y el desarrollo de modelos animales (Zmpste24/, Zmpste24/Lm-na+/, LmnaLCO/LCO) que reproducen esta dolencia ha aportado nuevos conocimientos para entender las bases genticas de esta enfermedad y as tambin profundizar en las del envejecimiento fi-siolgico. El fenotipo caracterstico de este sndrome se debe a al-teraciones en la lamina nuclear, estructura formada por un conjun-to de filamentos intermedios (laminas A, B y C) que permiten mantener la organizacin de la envoltura nuclear. Se ha demostra-do que una mutacin del gen LMNA, que sintetiza la lamina A, es la del depsito de lamina A farnesilada (progerina) que es la cau-sante de las alteraciones en la envoltura nuclear y del fenotipo de este raro sndrome. El empleo de molculas que actan sobre dife-rentes pasos en la sntesis de progerina se est revelando como un futuro teraputico prometedor para revertir los efectos nocivos de su sntesis.

El sndrome de Hutchinson-Gilford (SHG), tambin de-nominado progeria infantil (fig. 1), es un SP que presenta su inicio en edades tempranas de la infancia (general-mente, antes de los 2 aos) y se caracteriza por un patrn fenotpico de envejecimiento acelerado que determina un corto ciclo vital y la muerte del individuo en la segunda dcada de la vida6. Por esta circunstancia el SHG, que tiene su curso en la infancia-adolescencia, representa un modelo de extraordinario valor para el anlisis de los me-canismos genticos que subyacen al envejecimiento. En este sentido, los recientes hallazgos moleculares obteni-dos en el estudio de diversas estirpes celulares de perso-nas con SHG y los modelos animales que las reproducen han servido para correlacionar de forma muy precisa las alteraciones genticas subyacentes, el patrn de enveje-cimiento acelerado y posibles enfoques teraputicos.PROGERINALa presencia de grasa distorsiona todo tipo de procesos dentro de la clula. Las 'puertas' por las cuales se transporta la informacin desde los cromosomas en el ncleo celular hasta el citoplasma se bloquean. Esto impide que la informacin del ncleo celular pase al resto del cuerpo. Los problemas que los pacientes de Progeria experimentan son, muy probablemente, debidos a un subdesarrollo de laLamin A.La pared del ncleo celular tiene muchas protenas adheridas y, en ocasiones,a medio camino: una parte en el exterior y una parte en el interior. En el exterior estas protenas reciben un estmulo o una seal, elctrica o de una sustancia qumica, y la pasan al interior con el mensaje de que se requiere ms o menos esfuerzo, por ejemplo. De este modo toda tipo de estmulos externos alcanza el interior del ncleo celular. Hay miles de estas protenas. Si dichas protenas no funcionan correctamente, esto provoca desviaciones o enfermedades. La Lamina A incorrectamente estructurada provoca un funcionamiento defectuoso de algunas protenas que deben recibir y transmitir ciertos estmulos. La grasa que continua adherida a laLamina A interrumpe procesos de transmisin de informacin en la clula. De esta manera, la Lamina Ainfluye en el funcionamiento de miles de otras sustancias.Y como resultado, la mutacin de la Lamina A, o progerin, puede causar Progeria.(8)Clulas

Primera figura se muestra una clula epitelial sana. La figura 2 es una clula epitelial de un paciente con Progeria. La diferencia es claramente visible. Una clula sana tiene un contorno regular, mientras que la clula de Progeria tiene una forma irregular. Esta diferencia se debe a la capa Lmina que, en el paciente con Progeria, carece debido a su incompleta estructura.DNA Los fibroblastos de pacientes con las enfermedades graves, laminopathydermopata restrictiva (RD) y el sndrome de progeria Hutchinson Gilford (HGPS), se caracterizan por la falta de crecimiento en cultivo, la presencia de ncleos en forma anormal y la acumulacin de roturas de doble hebra de DNA (DSB).Aqu mostramos que la acumulacin de OSD y pobre crecimiento de los fibroblastos, pero no la presencia de ncleos en forma anormalmente son causados por niveles elevados de especies reactivas de oxgeno (ROS) y una mayor sensibilidad al estrs oxidativo.Los niveles basales de ROS y la sensibilidad a H2O2se compararon en los fibroblastos de la normalidad, RD y HGPS individuos que usan los ensayos basados en la clasificacin de clulas activados por fluorescencia.Los niveles basales de ROS y niveles estimulados de ROS eran 5 veces ms altos que en los fibroblastos con progeria.Niveles elevados de ROS se correlacionaron con ndices de proliferacin ms bajos, pero no con la presencia de ncleos de forma anormal.OSD inducida por etopsido fueron reparadas de manera eficiente en, RD y HGPS fibroblastos normales.Por el contrario, OSD inducida por ROS fueron reparadas de manera eficiente en los fibroblastos normales, pero en RD y fibroblastos HGPS muchos OSD inducida por ROS eran no-reparable.La acumulacin de ROS inducida OSD pareci causar el mal crecimiento de RD y HGPS fibroblastos, ya que la cultura, en presencia de la ROS scavenger N-acetil cistena (NAC) redujo los niveles basales de la OSD, elimin un-reparables OSD inducida por ROS y mejorado en gran medida los tiempos de duplicacin de la poblacin.(9)En una protena, una caja CAAX es una zona situada en el extremo carboxlico terminal, es decir, en uno de los extremos de la cadena que contiene esa secuencia en la que C significa un aminocido prenalizado (con un grupo qumico del tipo farnesilo o geranilo unido); A puede ser cualquier aminocido aliftico (usualmente, de cadena qumica abierta); y X vara, determinando su propia identidad la del enzima que puede actuar sobre la protena. Entre tales enzimas estn las farnesiltransferasas y las geraniltransferasas que, respectivamente, catalizan la transferencia de grupos farnesilo y geranilo respectivamente.Por otra parte, las protenas Ras y Rab estn ntimamente relacionadas con los procesos de sealizacin, divisin celular y proliferacin, por lo que sus alteraciones (determinadas por las de sus genes) estn estrechamente conectadas a diversas patologas y malignizaciones. Las enzimas procesadoras de las protenas CAAX como blanco en el tratamiento del cncer y de la progeria'. Y, permitiendo un fcil juego de palabras, el DrBerg ha dado en el blanco, a travs de la regulacin de la actividad de la enzima ICMT (acrnimo de isoprenilcistenacarboxilmetiltransferasa).Investigacin, la prelamina A es otra protena CAAX y tiene mucho que ver con ciertas progerias. Es fcilmente enlazable a las membranas celulares. Se conoca que una mutacin en el gen que la codifica origina una modificacin que es la causa de ciertas progerias, como la Hutchinson-Gilford, donde lo que ocurre es que formas farnesiladas y metiladas de la prelamina A se acumulan de un modo inadecuado sobre la membrana nuclear. Y aqu es donde interviene la enzima ICMT, que cataliza el proceso de metilacin y es especialmente activo en la progeria, por lo que el punto de partida podra ser intentar disminuir o bloquear la actividad ICMT.(10)CONCLUSIONESLas caractersticas Clnicas de individuos que presentan enfermedades raras deben ser compartidas con otros profesionales para permitir el reconocimiento. El Sndrome de progeria de Hutchinson Gilford es una enfermedad extremadamente rara en ocurrencia mundial y los pacientes afectados tienen un corto periodo de vida, lo que dificulta las investigaciones acerca de la enfermedad y su tratamiento; sin embargo con el reporte de cada caso se enriquece el marco de referencia y accin de investigadores. En este caso el reporte y diagnstico molecular de la mutacin en el gen LMNA, como prueba diagnstica permiti que este paciente fuera incluido en la primera fase de investigacin en humanos de una molcula inhibidora de la farnesiltransferasa realizado por la Fundacin de Investigacin Para la Progeria (ProgeriaResearchFoundation). La Fundacin de Investigacin Para la Progeria (ProgeriaResearchFoundation) se ha convertido en centro de referencia internacional que agrupa todos los pacientes identificados con este diagnostico en el mundo, y brinda apoyo econmico para investigacin y tratamiento de estos pacientes. El objetivo de la Fundacin es encontrar una cura y tratamiento efectivo para la Progeria y enfermedades relacionadas, a travs estudios mdicos, ayuda y educacinConclusionesEs claro que las lminas nucleares son componentes esenciales de la arquitectura nuclear. Estudios de su estructura y funcin estn siendo facilitadas a travs de una visin de los mecanismos que causan los laminopatas sabe que son causadas por un gran nmero de mutaciones en LMNA.Muchas de las propiedades interesantes de las lminas no se haban determinado. Estos incluyen la estructura de los diferentes tipos de conjuntos de lmina, tanto dentro de la lmina y en todo el nucleoplasma, y las funciones precisas de las lminas en la replicacin y reparacin del ADN, en la transcripcin, en la regulacin de las transicioneseucromatina heterocromatina, y en el envejecimiento.

Lamina A es un componente de la envoltura nuclear que se sintetiza como un precursor Prelamin Una molcula y luego transformada en la lmina A madura a travs de etapas secuenciales de modificaciones postraduccionales y escisiones proteolticas. Cabe destacar que ms de 400 mutaciones puntuales distintas Hasta ahora se han identificado a lo largo del gen LMNA, que se traducen en el desarrollo de al menos diez trastornos humanos distintos, conocidos colectivamente como laminopatias, entre los cuales est la enfermedad de envejecimiento prematuro Hutchinson-El sndrome de progeria Gilford (HGPS). La mayora de los casos HGPS se asocian con un nico punto de mutacin en el gen LMNA que causa la produccin de una lmina mutante farnesylated permanentemente Un progerina denominado protena. El mecanismo por el cual progerina conduce al envejecimiento prematuro y el fenotipo clsico de la enfermedad HGPS, as como la relacin entre este trastorno y la aparicin de los sntomas anlogos durante el tiempo de vida de un individuo normal no se comprenden bien. Sin embargo, estudios recientes han proporcionado una visin crtica sobre los procesos celulares que se ven afectados por la acumulacin de progerina y han sugerido que las alteraciones celulares en la lmina A va de procesamiento que lleva a la acumulacin de intermediarios farnesilada pre lamina A pueden jugar un papel en el proceso de envejecimiento en el poblacin general. En esta revisin, se proporciona un resumen de los antecedentes de la lmina A y su va de maduracin y discutir el conocimiento actual de cmo se piensa progerina o alteraciones en el pre lmina Una va de procesamiento de influir en la funcin celular y contribuyen al envejecimiento humano.EXPERIMENTACIN ANIMALDada la importancia de la endonucleasa Zmpste24 (FA-CE-1) para el correcto procesamiento de la lamina A (pri-mero libera los 3 aminocidos terminales AAX localiza-dos tras la cistena farnesilada y, posteriormente, corta el segmento final de 15 aminocidos para originar la lamina A madura), se procedi a utilizar ratones knockout Zmps-te24-/- para esa enzima y as poder analizar los efectos de su ausencia32,33. En los animales experimentales esta ausencia determina la acumulacin de una prelamina A farnesilada que no es cortada en ninguno de los segmentos de aminocidos. Los resultados han mostrado que estos animales tienen una apariencia normal hasta las 3 semanas de vida posnatal, momento en el cual comienzan a manifestar un proceso de envejecimiento acelerado caracterizado por alopecia, cifosis, ostelisis, deficiencias dentales, debilidad muscular y artritis, y suelen morir en-tre las 24 y 32 semanas. Esto sugiere que la acumulacin de prelamina A farnesilada puede ser la causa de las alte-raciones fenotpicas en los ncleos celulares asociadas al SH.

GLOSARIO

Arterias coronarias: Se llamanarterias coronariasa lasarteriasque irrigan elmiocardiodelcorazn. Se originan en los senos articos (de Valsalva) izquierdo y derecho de la vlvula artica, que regula el flujo de sangre del ventrculo izquierdo hacia laaorta.Alopecia: es la prdida anormal o rarefaccin delcabello, por lo que el trmino se considera un sinnimo de calvicie.Cianosis facial: Cianosises la coloracin azulada de lapiel,mucosasy lechosungulares.Denticin :es el desarrollo de los dientesy a su disposicin en laboca; y en particular, a la disposicin de losdientes, lostiposde ellos y las cantidades de cada tipo y la total que son caractersticos de unaespeciedeterminada a una edad determinadaOstelisis: Disminucin de la densidad o capacidad de atenuacin de las estructuras seas, que puede estar ocasionado por una disminucin o destruccin de lastrabculas seas, o ser consecuencia de una escasamineralizacinde las mismas.Micrognatia:es un trmino utilizado enmedicinapara describir unamandbulamuy pequea. Cuando es extrema puede producir dificultad en la alimentacin de los neonatos y posteriormente alteraciones importantes, como malformaciones dentales.Trombosis:es uncoguloen el interior de un vaso sanguneo y uno de los causantes de uninfarto agudo de miocardio. Tambin se denomina as al propio proceso patolgico, en el cual, un agregado de plaquetas o fibrina ocluye un vaso sanguneo.Esclerodermica es un trmino que abarca un heterogneo grupo deenfermedades autoinmunesfibrosantesdeltejido conjuntivoque afectan principalmente a la piel.Coxa valga: es una deformidad de la cadera en el que el ngulo formado entre la cabeza y cuello del fmury sudifisis.lipodistrofia:es una condicin patolgica caracterizada por la ausencia focal o general detejido adiposoDermopata restrictiva: se caracteriza por la presencia de piel rgida, estirada con tensin sobre la cara, nariz pequea y afilada, boca pequea, mandbula con movilidad reducida. Etopsito: es un medicamento antineoplsico citotxico que pertenece a la clase de frmacos inhibidores de la topoisomerasa.Estrs oxidativo: es causado por un desequilibrio entre la produccin de especies reactivas del oxgeno y la capacidad de un sistema biolgico de detoxificar rpidamente los reactivos intermedios o reparar el dao resultante. Coxa valga:es una deformidad de la cadera en el que el ngulo formado entre la cabeza y cuello del fmur y su difisis (la parte larga del hueso) est aumentado lipodistrofia es una condicin patolgica caracterizada por la ausencia focal o general de tejido adiposo.

BIBLIOGRAFIA

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