procesamiento y presentación del antígeno receptores de antígeno (bcr y … · 2017-04-28 ·...
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Inmunidad Adaptativa (adquirida ó específica)
Procesamiento y presentación del Antígeno
Receptores de Antígeno (BCR y TCR)
Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Dra Silvina E. Gutiérrez Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva
Dra Silvina Gutiérrez
Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva
Objetivos:
¿Cuál es la estrategia de la IA para reconocer antígenos?
¿Porqué es necesario el procesamiento del Ag? ¿En qué consiste? ¿Cuáles son sus consecuencias? ¿De donde proviene la diversidad de receptores de las células de la IA? ¿Cómo se genera?
Introducción a la Inmunidad Adaptativa
Inmunidad Innata Inmunidad Adaptativa Especificidad PMAP – DAMP Epitopes de Ag microbianos y no microbianos
Diversidad de limitada Muy grande Receptores codificada en la R se forman por recombinación línea germinal somática de segmentos génicos Memoria No Si
Básicamente 2 tipos de Respuestas inmunitarias Adaptativas
Humoral Celular
Principales características de las respuestas inmunitarias adaptativas
Especificidad
Diversidad
Memoria
Expansión clonal
Especialización
Falta de reactividad contra lo propio
Etapas de la RI adaptativa
Inducción
Reconocimiento y Captura Procesamiento Presentación Reconocimiento por LT y selección de clones Activación Expansión clonal Diferenciación Efectora
Mediante receptores
• Adquirido
– LB: BCR (inmunoglobulina)
– LT: TCR
¿Cómo distingue el sistema inmune lo “no propio”?
• Innato:
– Receptores para estructuras presentes en microorganismos (PMAP)
l
Los linfocitos B reconocen EPITOPES del Ag en su forma
nativa
Los linfocitos T necesitan que el Ag sea PROCESADO para
reconocer EPITOPES
Procesamiento y presentación de Ag
• Captura del Ag por CPA (células presentadoras de Ag)
• Fragmentación de proteínas en péptidos
• Asociación con una mMHC de algunos de los péptidos.
• Transporte a la superficie celular para su presentación.
• Reconocimiento por LT específicos
Existen diferentes vías de procesamiento
dependiendo de la localización celular del Ag
Células Dendríticas Macrófagos Linfocitos B
Células Presentadoras de Ag “profesionales”
(mMHC II) (y mMHC I)
Maduración de las células dendríticas
Piel y mucosas
Eficientes en captación y procesamiento del Ag
Alta expresión de RFc y de manosa
Baja expresión mMHC II en superficie
Baja expresión de moléculas co-estimulatorias
(CD40, CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2))
En órganos linfoides secundarios
Muy eficientes en la presentación de Ag y activación de
linfocitos
Alta expresión de mMHC II en superficie
Alta expresión de moléculas co-estimulatorias
Poca capacidad de captación de Ag
Células dendríticas inmaduras
Células dendríticas maduras
Actividad endocítica
Muy alta Baja Media Alta
Propiedades migratorias
Desde el tejido inflamado al ganglio drenante
Sangre OLS En tejido inflamado
mMHC II Baja Alta Baja (inducible)
Baja (inducible)
Moléculas coestimulatorias
Baja Alta Baja (inducible)
Baja (inducible)
Activación de LT LT vírgenes en OLS
LT efectores en tejidos
periféricos
Activan LThf en los OLS
Activan LT efectores en
tejidos periféricos
Células dendríticas Linfocitos B Macrófagos
Inmaduras maduras
Vía endocítica (exógena o endosómica)
Vía citosólica (endógena o biosintética):
Muestrea ambiente extracelular
Muestrea ambiente intracelular
mMHC II
mMHC I
También puede haber cierto grado de entrecruzamiento de estas vías
EPITOPE es la parte del Ag reconocida por un linfocito Lineales (8 a 25 aa)
Conformacionales
Pueden estar expuestos u ocultos
Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC o CMH)
Complejo genético con más de 100 genes
Codifica proteínas involucradas en la respuesta inmune
Presente en todas las especies de vertebrados estudiadas
Alta homología estructural y funcional entre especies (especialmente ratón y hombre)
Organizado en genes de clase I
clase II
clase III
Nomenclatura: •Humano: HLA •Ratón: H-2 •Bovino: BoLA •Porcino: SLA •Ovino: OLA
Estructura genética en el humano
Clase II Clase III Clase I
D E F
Moléculas
del MHC
Surco de unión con el péptido
Clase I Clase II
Células nucleadas Células presentadoras de Ag
Moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (mMHC)
•son propias de cada individuo
poligenismo
•“DNI” inmunitario polimorfismo
codominancia
•controlan la discriminación “propio/no propio”
HAPLOTIPO: conjunto de moléculas de histocompatibilidad propias de un individuo
mMHC I mMHC II
Unión al TCR dominio a3 se une a CD8 dominio b2 se une a CD4 Tamaño de péptido 8 a 11 residuos 10 a 30 residuos o más que pueden unir Distribución en tejidos Todas las células nucleadas APCs (Mf, cél. Dendríticas y LB)
GR de algunas especies Epitelio tímico Epitelio tímico
Función Presentación de Ag Presentación de Ag extracelulares
intracelulares a LT CD8+ a LT CD4+ Rechazo de transplantes Inmunidad celular y humoral Inmunidad celular
Péptidos
Moléculas MHC
w y x z y x
z w
Una CPA “muestra” en su superficie varios péptidos diferentes en varias moléculas MHC diferentes que serán reconocidos por
varios LT, cada uno con diferentes especificidades.
APC
polimorfismo en la población (las mMHC
varían entre individuos)
Cada individuo “ve”un antígeno con ojos
distintos.
Consecuencias:
TCR: Receptor de Ag del linfocito T colaborador
Co-receptor
Unión a mMHC clase II Colaborador
dominio ITAM
Espacio extracelular
Membrana plasmática
Citoplasma
TCR: Receptor de Ag del linfocito T citotóxico
Co-receptor
Unión a mMHC I Citotóxico
dominio ITAM
Espacio extracelular
Membrana plasmática
Citoplasma
Receptor para Ag del linfocito B
sitio de unión al Ag
Espacio extracelular
Membrana plasmática citoplasma Motivos ITAM
Regiones variables (V)
Regiones constantes (C)
Cada clon de LB reconoce una forma distinta (epitope) específicamente
A
B
Z
A
B
Z
P
X
T
N
Selección clonal
¿Cómo se genera una gran (> 1016) en un genoma acotado (aproximadamente 25.000 genes)?
¿Dónde ocurren estos procesos?
¿Cómo se genera una diversidad > 1016 en un genoma acotado?
Configuración de la línea germinal
Recombinación D-J
Recombinación V-DJ
Transcipción y splicing
Recombinación V(D)J
Traducción Ensamblado
Mecanismo por el que ocurre la recombinación V-J (cadenas ligeras)
En las cadenas ligeras: sólo genes V y J
¿Cómo se genera esa diversidad?
Receptor LB
Cadena pesada
V D J m d
región variable región constante
Algunas combinaciones posibles
¿Cómo se genera esa especificidad?
Receptor LT
Cadena b
Cadena a
La porción variable se construye en forma similar a la cadena pesada de Ig.
La porción variable se construye en forma similar a la cadena liviana de Ig.
Mecanismos que generan diversidad
Recombinación o re-arreglos de segmentos génicos V (D) J
Uniones imprecisas (deleción e inserción de bases)
Hipermutación somática (sólo BCR, en los órganos linfáticos secundarios, luego del contacto con el antígeno)
Procesamiento y presentación de Ag
Localización del patógeno
Vía de procesamiento
Molécula presentadora
Célula activada Respuesta predominante
Citoplasma (virus)
Citosólica mMHC I LTc (CD8+) Celular (lisis de cél. Infectada)
Fagolisosoma (bacteria
extracelular o virus)
Endosómica mMHC II LTh2 (CD4+)
Humoral (producción de Ac por plasmocitos)
Fagosoma (bacteria
intracelular) Endosómica mMHC II LTh1 (CD4+)
Activación de Mf
(lisis de la bacteria)
Localización del microbio
La vía de procesamiento del Ag determina qué subpoblación de LT se activará
Bibliografía recomendada: Abbas, Lichtman y Pillai. Inmunología celular y Molecular. Elsevier 7ma edición Capítulo 6: Moléculas del complejo principal de histocompatibilidad y presentación de Ag a los linfocitos T Capítulo 7: Receptores inmunitarios y transducción de señales. De este capítulo las siguientes secciones: - La familia de receptores inmunitarios (pg 143 y 144) - El complejo receptor del linfocito T y señales en el linfocito T (pg 145 a 149) - El complejo receptor para el Ag del linfocito B (pg 159 a 161) Ontogenia B: el delicado equilibrio entre la diversidad y la autoinmunidad. Gamberle, Romina. Revista Química Viva, número 3, año 3, septiembre de 2004. Disponible en: http://www.quimicaviva.qb.fcen.uba.ar/v3n3/gamberale.htm y en forma impresa en fotocopiadora FCV.
1. Mencione cuáles son las células presentadoras de Ag profesionales y explique cuál es la más eficiente para activar linfocitos vírgenes
2. Explique cómo diferentes Ag son procesados y presentados en las
moléculas del MHC, y a qué subpoblación celular activan en cada caso. Considere el caso de una bacteria de vida extracelular y el de un virus.
3. Esquematice las diferentes formas de reconocimiento del Ag por parte de linfocitos B y T, indicando los receptores más importantes que intervienen en el proceso
4. ¿Qué diferencias encuentra en el reconocimiento por parte de la inmunidad adaptativa comparada con la inmunidad innata?
Algunas preguntas…… (más en la guía de estudio)