THE 8th LIVER UPDATE andTHE 22nd SCIENTIFIC MEETING

OF INA ASL/PPHI 2015

PROCEEDING BOOK

EDITOR :DR. dr. Rino A. Gani, SpPD, KGEH

dr. Irsan Hasan, SpPD, KGEHDR. dr. Andri Sanityoso, SpPD, KGEH

”Recent DevelopmentIn Hepatopancreatobiliary Diseases”

Cover Buku 2015.indd 1 9/28/2015 4:10:27 PM

PROCEEDING BOOKThe 8th Liver Update andThe 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015

Editor: DR. dr. Rino A. Gani, SpPD, KGEH dr. Irsan Hasan, SpPD, KGEH DR. dr. Andri Sanityoso, SpPD, KGEH

150 x 230 mm

ISBN 978-602-18991-3-7

Hak Cipta Dilindungi Undang-undang:

Dilarang memperbanyak, mencetak dan menerbitkan sebagian atau seluruh isi buku ini dengan cara dan bentuk apapun tanpa seizin penulis dan penerbit

Diterbitkan oleh:

Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015viii

SS 8-3Portal Hypertensive Enteropathy and ColopathyPutut Bayupurnama ......................................................................................... 88

ME 01Future Therapy for Chronic Hepatitis B: Focus on Nucleic Acid Polymers (NAPs)Laurentius A. Lesmana ..................................................................................... 90

ME 02Future Therapy for Chronic Hepatitis B Focus on NAPAndi Zainal ....................................................................................................... 92

SS 9-1Asymptomatic Gallstone (AsGS): Should We Operate?C. Rinaldi A. Lesmana ...................................................................................... 95

SS 9-2Asymptomatic Gallstone: AggressiveVictor Lee Tswen Wen ...................................................................................... 97

SS 10-1Treating Liver Failure in Real LifeNeneng Ratnasari ............................................................................................. 98

SS 10-2Rescue Strategy In Liver Failure: Controlling Inflammation and FibrosisDavid Handojo Muljono ................................................................................... 103

SS 12-1Management of Resistance and Side Effects on Long-term Antiviral TherapyRino Alvani Gani .............................................................................................. 105

SS 12-2Diagnosis dan Tatalaksana Gangguan Fungsi Ginjal pada Sirosis Hati Poernomo Boedi Setiawan ................................................................................. 113

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015 105

SS 12-1

MANAGEMENT OF RESISTANCE AND SIDE EFFECTS ON LONG-TERM ANTIVIRAL THERAPY

Rino Alvani GaniDivisi Hepatobilier, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo, Jakarta, Indonesia

Abstrak

Pendahuluan

Penatalaksanaan hepatitis B kronik bertujuan untuk meningkatkan kualitas hidup dan survival dengan cara mencegah progresi penyakit sirosis, sirosis dekompensata, penyakit hati tahap akhir, karsinoma hepatoselular (KHS) dan kematian. Beberapa tahapan yang perlu dicapai dalam mendapatkan tujuan terapi hepatitis B yaitu menekan replikasi virus, menurunkan muatan virus (HBV DNA), serokonversi HBeAg dan munculnya anti-HBe, serokonversi HBsAg dan munculnya anti-HBs, serta penurunan replikasi VHB. Namun berbeda dengan hepatitis C yang dapat memberikan respons terapi mendekati 100%, hepatitis B masih sulit untuk disembuhkan sehingga terapi lebih banyak ditujukan untuk menekan replikasi dan jumlah virus. Respons pasca penghentian terapi hepatitis B pun nampaknya belum memuaskan. Meskipun memperlihatkan supresi virologis yang baik sebelum penghentian terapi, 91.4% pasien HBeAg negatif mengalami relaps virologis dalam 48 minggu setelah terapi. Diantara angka tersebut, 25.8% mengalami hepatitis biokimia selama relaps virologis.

Pada beberapa pasien, pemberian analog nukleos(t)ida diperpanjang hingga remisi dan/atau target akhir serologis tercapai. Bukan tidak mungkin, terapi dapat diberikan seumur hidup pada pasien hepatitis B kronik dengan kerusakan hati lanjut atau pada beberapa kondisi bersamaan dengan terapi imunosupresif kronik. Efek samping dan resistensi merupakan polemik yang

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015106

timbul bersamaan dengan terapi jangka panjang tersebut dan memerlukan perhatian seksama serta alternatif terapi yang adekuat.

Efek Samping dan Monitoring Terapi Hepatitis B

Hingga saat ini, terdapat 2 jenis obat hepatitis B yang dikenal secara luas, yaitu golongan interferon dan analog nukleos(t)ida. Golongan analog nukleos(t)ida terdiri atas lamivudin, adefovir, entecavir, telbivudin dan tenofovir. Kelima analog nukleos(t)ida tersebut merupakan analog modifikasi dari nukleos(t)ida yang timbul secara alami yang secara farmakologik menghambat aktivitas polimerase virus hepatitis B (VHB) dengan hasil akhir penurunan replikasi virus dan kuantitas DNA-VHB serum. Untungnya, sebagian besar obat oral tersebut merupakan inhibitor lemah dari beta polimerase nukleus DNA manusia, yang bertanggung jawab untuk replikasi dan perbaikan gen manusia. Meskipun demikian, sebagian obat tersebut memiliki aktivitas yang rendah terhadap gamma polimerase mitokondrial DNA (mtDNA) manusia dan dapat berujung pada kerusakan replikasi mitokondria yang berujung pada hilang atau disfungsi mitokondria. Inhibisi dari gamma polimerase mtDNA oleh analog nukleos(t)ida dapat menyebabkan deplesi kadar mtDNA intraselular yang menyebabkan kerusakan fosforilasi oksidatif dan kerusakan selular. Manifestasi klinis yang timbul akibat toksisitas mitokondrial beragam tergantung jaringan yang terlibat, seperti miopati, neuropati, steatosis hepatis, pankreatitis, makrositosis, hiperlaktamia dan asidosis laktat, serta nefrotoksisitas. Kofaktor pejamu, seperti usia, jenis kelamin, genetik, penyakit komorbid dan status nutrisi dapat memengaruhi risiko dan manifestasi toksisitas mitokondria tersebut sama halnya dengan perbedaan antarindividu dalam hal fosforilasi analog nukleos(t)ida. Semua terapi oral hepatitis B dieksresikan terutama melalui urin. Adefovir dan tenofovir terbukti berhubungan dengan toksisitas renal bergantung dosis pada studi manusia dan hewan uji. Nefrotoksisitas yang terjadi umumnya reversibel dengan penghentian terapi. Mekanisme terjadinya nefrotoksisitas terkait obat antivirus mungkin melibatkan gangguan pada transporter tubulus renal, apoptosis atau toksisitas mitokondria.

Selain melakukan penilaian respons terapi, pemantauan efek samping merupakan hal lain yang penting dilakukan. Pemeriksaan fungsi ginjal pada

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015 107

pemberian adefovir atau tenofovir dilakukan setiap 1-3 bulan sekali. Penapisan adanya miopati pada pemberian telbivudin dilakukan rutin setiap kunjungan melalui anamnesis dan pemeriksaan fisik.

Resistensi Terapi Hepatitis B

Kelemahan dari penggunaan analog nukleos(t)ida adalah potensinya dalam menyebabkan mutasi resistensi obat. Replikasi VHB terjadi dalam laju yang cepat dan tinggi, sekitar 1x1011 partikel virus dilepaskan tiap harinya. Tingginya replikasi virus tersebut bersama dengan hilangnya mekanisme proofreading enzim polimerase VHB menyebabkan terjadinya mutasi. Tingkat kesalahan polimerase VHB mencapai 1.4 – 3.2 x 10-5 substitusi nukleotida per regio per siklus, menghasilkan beberapa mutan natural termasuk didalamnya mutan yang resisten terhadap antivirus.

Secara umum, resistensi bisa dibagi atas resistensi genotip atau resistensi fenotip. Resistensi fenotip biasanya bisa dinilai dari adanya kenaikan kembali DNA VHB atau ALT sementara resistensi genotip diketahui dengan melakukan pemeriksaan laboratoris. Pemeriksaan laboratoris terbaik untuk menilai resistensi genotip adalah pemeriksaan DNA VHB direct sequencing yang dapat menilai seluruh kemungkinan resistensi. Selain itu juga terdapat beberapa assay yang dapat menilai adanya mutasi di titik-titik tertentu.Tabel di bawah memperlihatkan mutasi yang terjadi terkait dengan resistensi antivirus tertentu.

Tabel 1. Mutasi Terkait Resistensi Analog Nukleos(t)ida

3.2 x 10-5 substitusi nukleotida per regio per siklus, menghasilkan beberapa mutan

natural termasuk didalamnya mutan yang resisten terhadap antivirus.

Secara umum, resistensi bisa dibagi atas resistensi genotip atau resistensi

fenotip. Resistensi fenotip biasanya bisa dinilai dari adanya kenaikan kembali DNA

VHB atau ALT sementara resistensi genotip diketahui dengan melakukan

pemeriksaan laboratoris. Pemeriksaan laboratoris terbaik untuk menilai resistensi

genotip adalah pemeriksaan DNA VHB direct sequencing yang dapat menilai seluruh

kemungkinan resistensi. Selain itu juga terdapat beberapa assay yang dapat menilai

adanya mutasi di titik-titik tertentu.Tabel di bawah memperlihatkan mutasi yang

terjadi terkait dengan resistensi antivirus tertentu.

Tabel 1. Mutasi Terkait Resistensi Analog Nukleos(t)ida

Timbulnya resistensi merupakan suatu tahapan yang progresif, bermula dari

resistensi genotipik, diikuti dengan virological breakthrough, dan akhirnya

menyebabkan biochemical breakthrough dengan terjadinya flare. Flare yang terjadi

dapat timbul dalam derajat berat hingga menyebabkan dekompensasi hati dan bahkan

kematian. Saat ini belum disarankan untuk melakukan pemeriksaan resistensi pada

semua pasien hepatitis B, namun pemeriksaan ini bisa dipertimbangkan pada pasien

yang gagal mencapai respon yang diharapkan atau pada pasien yang mengalami

virologic breakthrough. Virologic breakthrough,yaitu peningkatan > 1 log IU/mL

DNA VHB serum dari titik nadir respons inisial terapi dan bertahan 1 bulan

setelahnya, merupakan tanda awal timbulnya resistensi obat antivirus yang digunakan

sehingga pemeriksaan resistensi harus selalu dipertimbangkan pada kondisi ini.

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015108

Timbulnya resistensi merupakan suatu tahapan yang progresif, bermula dari resistensi genotipik, diikuti dengan virological breakthrough, dan akhirnya menyebabkan biochemical breakthrough dengan terjadinya flare. Flare yang terjadi dapat timbul dalam derajat berat hingga menyebabkan dekompensasi hati dan bahkan kematian. Saat ini belum disarankan untuk melakukan pemeriksaan resistensi pada semua pasien hepatitis B, namun pemeriksaan ini bisa dipertimbangkan pada pasien yang gagal mencapai respon yang diharapkan atau pada pasien yang mengalami virologic breakthrough. Virologic breakthrough,yaitu peningkatan > 1 log IU/mL DNA VHB serum dari titik nadir respons inisial terapi dan bertahan 1 bulan setelahnya, merupakan tanda awal timbulnya resistensi obat antivirus yang digunakan sehingga pemeriksaan resistensi harus selalu dipertimbangkan pada kondisi ini. Peningkatan DNA VHB ini umumnya mendahului peningkatan ALT dan perubahan strategi terapi lebih awal pada kondisi ini telah terbukti meningkatkan respons.

Obat dengan tahanan resistensi yang rendah, seperti lamivudin atau telbivudine, atau obat dengan potensi antivirus yang rendah pada dosis yang direkomendasikan, seperti adefovir, berhubungan dengan tingginya angka resistensi. Terapi dengan lamivudin, terlepas dari murahnya harga obat ini, adalah terapi dengan profil resistensi yang paling buruk dengan kemungkinan resistensi mencapai 70% pada pemakaian 5 tahun.Tingginya tahanan resistensi dan potensi antivirus tenofovir dan entecavir menghasilkan angka resistensi yang rendah. Tabel 2 memperlihatkan angka resistensi masing-masing analog nukleos(t)ida.

Tabel 2. Angka Resistensi Terhadap Pemberian Analog Nukleos(t)ida

Tahun 1 Tahun 2 Tahun 3 Tahun 4 Tahun 5Lamivudin 16% 39% 61% 70% 74%Adefovir HBeAg (-) 0% 3% 11% 18% 29%Telbivudin HBeAg (-) 4.4% 21.6% - - - HBeAg (+) 2.7% 8.6% - - -Entecavir 0% 0% 1.2% 1.2% 1.2%Tenofovir 0% 0% 0% 0% -

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015 109

Tatalaksana Resistensi Terapi Jangka Panjang Hepatitis B

Pilihan tatalaksana dalam menghadapi resistensi obat pada hepatitis B, meliputi penggantian obat, penambahan obat, atau penggantian dan penambahan obat antivirus. Pilihan obat kedua umumnya ditentukan dengan pertimbangan tidak adanya resistensi silang.

Penilaian kegagalan primer pada minggu ke-12, melibatkan penilaian kepatuhan minum obat pasien yang seringkali menjadi penyebab utama kegagalan primer. Pada pasien yang mengalami kegagalan terapi primer terapi adefovir, penggantian terapi ke analog nukleos(t)ida lain bisa disarankan. Pada pasien yang menggunakan terapi analog nukleos(t)ida selain adefovir dan memiliki kepatuhan minum obat yang baik, kegagalan respon primer merupakan salah satu indikasi pemeriksaan resistensi untuk menentukan strategi terapi selanjutnya.

Nilai kuantitatif DNA VHB pada minggu ke 24 merupakan prediktor penggantian terapi ke obat lain yang lebih poten dan tidak memiliki resistensi silang dengan lamivudin atau telbivudin, mengingat angka kegagalan terapi cukup tinggi pada pasien yang tidak mencapai penurunan DNA VHB sampai <103 kopi/mL (200 IU/mL) pada minggu ke-24.Hal yang serupa bisa dilakukan bila timbul respon virologis parsial pada minggu ke-48 terapi adefovir. Tindak lanjut dari timbulnya respon virologis parsial pada terapi dengan entecavir atau tenofovir merupakan hal yang masih diperdebatkan. Secara umum, panduan pemberian terapi oral hepatitis B berdasarkan respons virologisnya diperlihatkan pada gambar di bawah ini.

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015110

minum obat yang baik, kegagalan respon primer merupakan salah satu indikasi

pemeriksaan resistensi untuk menentukan strategi terapi selanjutnya.

Nilai kuantitatif DNA VHB pada minggu ke 24 merupakan prediktor

penggantian terapi ke obat lain yang lebih poten dan tidak memiliki resistensi silang

dengan lamivudin atau telbivudin, mengingat angka kegagalan terapi cukup tinggi

pada pasien yang tidak mencapai penurunan DNA VHB sampai <103 kopi/mL (200

IU/mL) pada minggu ke-24.Hal yang serupa bisa dilakukan bila timbul respon

virologis parsial pada minggu ke-48 terapi adefovir. Tindak lanjut dari timbulnya

respon virologis parsial pada terapi dengan entecavir atau tenofovir merupakan hal

yang masih diperdebatkan. Secara umum, panduan pemberian terapi oral hepatitis B

berdasarkan respons virologisnya diperlihatkan pada gambar di bawah ini.

Gambar 1. Algoritme Pemberian Terapi Oral Berdasarkan Respons Virologis

Pada pasien yang mengalami resistensi terhadap lamivudin, pilihan terapi yang

tersedia adalah penambahan adefovir, penggantian terapi ke entecavir, atau

penggantian terapi ke tenofovir. Penggantian terapi ke adefovir telah terbukti

Gambar 1. Algoritme Pemberian Terapi Oral Berdasarkan Respons Virologis

Pada pasien yang mengalami resistensi terhadap lamivudin, pilihan terapi yang tersedia adalah penambahan adefovir, penggantian terapi ke entecavir, atau penggantian terapi ke tenofovir. Penggantian terapi ke adefovir telah terbukti memberikan respon yang cukup baik bila dibandingkan lamivudin. Namun, penambahan (add on) adefovir pada pasien dengan resistensi lamivudin ternyata memberikan hasil yang jauh lebih memuaskan daripada penggantian terapi ke adefovir tunggal. Terapi dengan entecavir 1 mg/hari telah terbukti efektif secara histologis, virologis, serologis, maupun biokimia pada pasien dengan resistensi lamivudin. Namun angka keberhasilannya ternyata menurun bila dibandingkan dengan bila diberikan pada pasien naïf. Lebih jauh lagi, terjadi peningkatan kemungkinan resistensi entecavir bila dibandingkan dengan pasien naïf. Tenofovir adalah salah satu pilihan terapi yang paling baik pada pasien dengan resistensi lamivudin. Efektivitas terapi ini telah terbukti baik pada beberapa penelitian dan efektivitas ini tidak dipengaruhi adanya resistensi lamivudin. Pilihan lain bila terapi lamivudin

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015 111

dan adefovir dirasa kurang maksimal adalah kombinasi entecavir dan adefovir.

Pasien yang mengalami resistensi terhadap adefovir dan masih naïf terhadap terapi lamivudin bisa mendapat tambahan lamivudin atau telbivudin. Pilihan lainnya adalah mengganti terapi ke entecavir atau tenofovir. Perlu diingat bahwa resistensi adefovir sedikit mempengaruhi efektivitas terapi tenofovir, walaupun hal ini tidak begitu signifikan. Pada pasien dengan resistensi terhadap lamivudin dan adefovir, pilihan terapi menjadi lebih terbatas lagi. Sebuah penelitian menunjukkan bahwa meneruskan terapi lamivudin + adefovir atau mengganti terapi ke entecavir tidaklah efektif pada kelompok ini. Kebanyakan ahli sepakat untuk menyarankan penggantian ke tenofovir dengan atau tanpa kombinasi dengan obat lain seperti entecavir.

Pada kasus resistensi terhadap telbivudin, pilihan yang paling baik adalah penambahan atau penggantian ke tenofovir. Penambahan adefovir juga masih bisa menjadi pilihan. Penambahan dengan lamivudin tidak akan memperbaiki hasil mengingat tingginya resistensi silang antara kedua obat ini.

Data mengenai resistensi entecavir masih sangat sedikit. Apabila kondisi ini terjadi, pilihan yang cukup memungkinkan adalah penambahan atau penggantian ke tenofovir. Resistensi terhadap tenofovir belum ditemukan secara klinis pada hampir seluruh studi yang ada saat ini. Maka penelitian mengenai penanganan resistensinya juga belum tersedia. Beberapa ahli menyarankan penambahan entecavir, telbivudin, atau lamivudin bila kondisi tersebut terjadi.

Daftar Pustaka1. Gani RA, Hasan I, Djumhana A, Setiawan PB. Konsensus nasional penatalaksanaan

hepatitis B di Indonesia. Jakarta: PPHI, 2012. 2. Liaw YF, Kao JH, Piratvisuth T, Chan HLY, Chien RN, Liu CJ, et al. Asian-Pacific

consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update. Hepatol Int. (2012). DOI 10.1007/s12072-012-9365-4.

The 8th Liver Update and The 22nd Scientific Meeting of Ina ASL/PPHI 2015112

3. Yuen M, Fung J, Seto W, Wong D, Chi J, et al. Combination of baseline parameters and on-tretment hepatitis B virus DNA levels to start and continue patients with lamivudine therapy. Antiviral Therapy 2009;14: 679-685.

4. Yuen M, Fong D, Wong D, Yuen J, Fung J, Lai C. Hepatitis B virus DNA levels at year 4 of lamivudine treatment predict the 5-year ideal response. Hepatology 2007;16:1695-1703.

5. Zeuzem S, Gane E, Liaw F, Lim S, Di Bisceglie A, Buti M, et al. Baseline characteristics and eral on-treatment response predict the outcomes of 2 years of telbivudine treatment of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;51:11-20.

6. Pawlotsky JM, Dusheiko G, Hatzakis A, Lau D, Lau G, Liang TJ, et al. Virologic monitoring of hepatitis B virus therapy in clinical trials and practice: recommendations for a standardized approach. Gastroenterology 2008;134:405–415.

7. Chen Y, Ju T. Comparative meta-analysis of adefovirdipivoxilmonotherapy and combination therapy of adefovirdipivoxil and lamivudine for lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Int J Infect Dis. 2012 Mar;16(3):e152-8. Epub 2012 Jan 4.

8. Keefee EB, Zeuzem S, Koff RS, Dieterich DT, Esteban-Mur R, Gane EJ, et al. Report of an international workshop: roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. ClinGastroenterolHepatol. 2007;5:890-7.

9. Fontana RJ. Side effects of long-term oral antiviral therapy for hepatitis B. Hepatology. 2009;49(5):S185-94.

10. Fung J, Lai CL, Seto WK, Yuen MF. Nucleoside/nucleotide analogues in the treatment of chronic hepatitis B. J AntimicrobChemother, 2011. DOI:10.1093/jac/dkr388.