PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA

Dott.ssa V. Gregorc

Università Vita-Salute San Raffaele

14 ottobre 2009

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DEFINIZIONE

Chemioterapia:

uso di composti chimici sintetici o semisintetici

per distruggere selettivamente parassiti od organismi patogeni e anche

cellule che sono andate incontro a degenerazione tumorale,

senza intaccare le funzioni vitali dell'ospite (nei limiti del possibile).

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TERAPIA PRIMARIAL’impiego di un farmaco o di una associazione di farmaci ad intento radicale (remissione del tumore e guarigione del paziente)

TERAPIA PALLIATIVALa terapia ottiene un miglioramento della sintomatologia senza possibilità di radicalizzare la malattia oncologica

OBIETTIVI della CHEMIOTERAPIA

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OBIETTIVI della CHEMIOTERAPIA

II, III, ecc… LINEA METASTATICAOgni schema di terapia intrapreso ad ogni progressione di malattia dopo terapia primaria.

TERAPIA NEOADIUVANTE e ADIUVANTEI chemioterapici vengono utilizzati in associazione con la radioterapia o la terapia chirurgica per aumentare le probabilità di remissione pre-operatoria (neoadiuvante), post-operatoria (adiuvante)I LINEA METASTATICAOgni schema di terapia intrapreso ad esordio di malattia.

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EFFETTI COLLATERALI

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• MIELODEPRESSIONE• NAUSEA • VOMITO• DIARREA • FEBBRE• STOMATITE• …

MA CI SONO DEI RIMEDI!!!• Fattori di crescita• Antiemetici• Antidiarroici• Antipiretici• Colluttori• …

EFFETTI COLLATERALI

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Midollo ematopoietico Leucopenia, trombocitopenia e anemia Nadir: tipicamente 7-14 giorni dopo il trattamento.Causata da tutti i chemioterapici tranne trattamenti ormonali, Ab, inibitori dei recettori EGFR ed antivascolare bevacizumab.

Mucosa del tratto gastro-intestinaleNausea e vomito, diarrea, mucositi

Follicoli piliferiAlopeciaQuesti effetti tossici sono di solito Questi effetti tossici sono di solito reversibilireversibili

EFFETTI COLLATERALI

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Classificazione

NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0

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CHEMIORESISTENZA

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FARMACOCINETICA e FARMACODINAMICA

FARMACOCINETICA: • Relazione tra la concentrazione plasmatica di una farmaco e il tempo• Valutazione di: assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione• “What the body does to the drug”

FARMACODINAMICA:• Relazione tra concentrazione plasmatica del farmaco e i suoi effetti sull’organismo e malattia• “What the drug does to the body”

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EFFETTI SUI TESSUTILEUCOCITI E TROMBOCITI

TUMORE

NORMALITA’

RISCHIO

EVIDENZA CLINICA

CHEMIORESISTENZA

CHEMIOSENSIBILITA’

GUARIGIONE

TRATTAMENTI

TEMPO

NU

MER

O

CELLU

LE

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RESISTENZA ai CHEMIOTERAPICI

Farmacologica

• Scarso assorbimento

• Dose inadeguata

• Schema di trattamento(sequenza dei farmaci)

• Santuari farmacologici(diminuita Cxt al sito bersaglio)

Fisiologica

• Grosso volume tumorale(aree ipossiche o necrotiche con diminuita frazione di crescita e scarsa penetrazione del farmaco)

Cellulare

• Intrinseca• Acquisita

o Transitoriao Permanente

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INTRISECA (o primaria)• caratteristiche del tumore (mutazione, assenza del recettore..)• caratteristiche del paziente: - fattori genetici

- fattori ambientali (fumo)

ACQUISITA (insorge durante il trattamento con il chemioterapico)• specifica per un singolo agente farmacologico o per agenti farmacologici che interagiscono tutti con lo stesso target cellulare • generale (MULTI DRUG RESISTANCE) la cellula diventa resistente a numerosi chemioterapici, anche se contraddistinti da meccanismi d’ azione diversi

RESISTENZA ai CHEMIOTERAPICI

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Meccanismi di resistenza cellulare

Increased Efflux

Sequestration

Altered metabolismDecreased activationIncreased detoxification

GSH/GST’sUDP-GT

P-450’s

Mutated targetMicrotubules

Topoisomerases

Passive ?

activeDecreased uptake

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• efficacia contro il tipo tumorale trattato• meccanismo d’ azione differente • effetto sinergico• resistenza con meccanismi diversi• tossicità in tessuti e organi differenti

ASSOCIAZIONI di più FARMACI

Principi generali per le associazioni di chemioterapici

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Identificare terapia paziente specifica

• screening molecolare predittivo

• terapia personalizzata (età, PS, comorbidità, effetti collaterali accettabili per paziente…

• associazione con farmaci biologici

Nuove frontiere…

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ASPETTI PRATICI

• Calcolo della dose

• Preparazione del farmaco

• Vie di somministrazione

• Rischi immediati

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Calcolo della dose

• Peso• Clearance della creatinina• Peso e Altezza Sup. corporea• Dosaggio fisso

• Dose INTESITY (dose/pz)• Dose DENSITY (dose/pz/tempo)

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Preparazione del farmaco

• Ambiente protetto

• DPI

• Evitare dispersione

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Vie di somministrazione

• Endovenosa periferica• Endovenosa centrale• Endovenosa continua

• Orale

• Intraperitoneale

• Intraepatica (locale)

• Intratecale

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Rischi immediati

• Reazioni da ipersensibilità

• Stravaso del farmaco

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Stravaso

CLASSIFICAZIONE

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NON PHASE SPECIFICAlkylating agentsAlkylating related agentsIntercalating Antibiotics

M PHASE

SPECIFIC(antimitotic) vincristine vinblastine paclitaxel vinorelbina docetaxel

S PHASE SPECIFICAntimetabolitesHydroxyureaPodophyllotoxinCampotecine

NON PHASE SPECIFICAlkylating agentsAlkylating related agentsIntercalating Antibiotics

Check point G1/Sp53apoptosisdrug resistance

G2

PHASESPECIFICBleomycin

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Esempi…

NON FASE SPECIFICI

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I. Mostarde Azotate

• Ciclofosfamide (Endoxan)

• Ifosfamide (Holoxan)

• Clorambucile (Leukeran)

• Melfalan (Alkeran)

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Ciclofosfamide (Endoxan)

• Indicazioni• Carcinoma mammella (CMF)• Malattie linfoproliferative

• Tossicità (metabolismo epatico e renale)• Mielotossicità• G.I.: nausea, vomito, diarrea• Cistite emorragica (MESNA-antidoto)• Infertilità: azoospermia, amenorrea• Alopecia 29

Ifosfamide (Holoxan)

• Indicazioni:• carcinoma mammario • malattie linfoproliferative (linfomi/leucemie) • sarcomi• T. uro-ginecologici (testicolo, ovaio, endometrio)

• Tossicità (metabolismo epatico e renale):• Neurotossicità: sonnolenza, vertigini, atassia,

coma• Vd. Ciclofosfamide

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II. Composti del Platino

• Meccanismo d’azione: attivati a composti carichi positivamente, interagiscono con i gruppi negativamente carichi del DNA

• Esempi:• Cisplatino• Carboplatino• Ossaliplatino

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Cisplatino (CDDP)

• Indicazioni: • neoplasie polmonari (SCLC e NSCLC)

• tumori testa collo

• ca ovarico e testicolare avanzato

• Tossicità• Mielosoppresione

• Insufficienza renale: idratazione adeguata

• Neuropatia

• Ototossicità 32

Carboplatino (CBDCA)

• Indcazioni• In sostituzione a CDDP se

FUNZIONALITA’ RENALE ai LIMITI

• Tossicità• Mielosoppressione

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Oxaliplatino (Eloxatin)

• Indicazioni: • carcinoma colorettale metastatico

• Tossicità: • Neuropatia sensoriale periferica (intensa

al freddo!!!);• Mielosoppressione;• Nausea, vomito, diarrea;

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III. Antibiotici

• Meccanismo d’azione: composti policiclici, si intercalano tra le basi, impedendo la trascrizione

• Esempi:– Antracicline

• Doxorubicina• Epirubicina (analogo)• Daunorubicina (analogo)

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Doxorubicina (Adriablastina)

• Metabolismo (epatico e renale):• Alcuni cromogeni: colorazione rossa delle

urine

• Tossicità:• Mielotossicità;•Tossicità cardiaca (scompenso

congestizio) a dosi cumulative > 550 mg/m2

• Alopecia (100%)• Nausea, vomito, stomatite• Agente vescicolante

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FASE SPECIFICI

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Fase S: • PRINCIPIO: inibitori enzimatici

• ESEMPI:1. Analoghi dei folati: Methotrexate, Pemtrexed2. Analoghi Pirimidinici: 5-Fluorouracile,

Capecitabina, Leucovorina, Citarabina3. Analoghi Purinici:5-Mercaptopurina,

Azatiopina 4. Inibitori della reduttasi dei ribonucleotidi:

Gemcitabina, Idrossiurea

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MTX

Pemetrexed

5-FU39

Methotrexate

• Meccanismo d’azione: inibisce diidrofolato reduttasi (DHFR)

e formazione di a. tetraidrofolico (THFA),

bloccando la sintesi di purine.

• Indicazioni• Carcinoma mammella (CMF)• Leucemie linfatiche acute (intratecale)• Coriocarcinoma e malattie trofoblastiche

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• Tossicità:• Mielosoppressione• Stomatite• Diarrea• Irritazione oculare• Alterazione funzionalità renale

• Interazioni:Leucovirina: previene effetti citotossici nei

tessuti sani (1 mg Leucovirina per mg MTX)

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Methotrexate

5-Fluorouracile (5-FU)• Meccanismo d’azione: inibizione della timidilato sintasi (TS), con conseguente

deficit nella biosintesi delle purine

• Indicazioni• GI: colon-retto (FOLFOX/FOLFIRI), stomaco, pancreas• Carcinoma mammella

• Tossicità• Mielosopressione• Stomatiti• Diarrea• Irritazione oculare

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Capecitabina (Xeloda)

• Meccanismo: somministrata per os, viene convertita in 5-

FU

• Tossicità: • Mucosite• Diarrea• Nausea, vomito• S. mano-piede 43

Pemetrexed (Alimta)

• Meccanismo d’azione: inibizione THFR e TS (Resistenza!!!)

• Indicazioni: • Mesotelioma maligno! (in associazione con

ccdp-l’unico schema riconosciuto);• NSCLC non suqamocellulari!;

• Tossicità (mite) • Mielosoppressione• Nausea, vomito• Costipazione

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Inibitori Ribonucleodide Reduttasi

• Gemcitabina• Idrossiurea

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Gemcitabina

•Meccanismo d’azione: inibizione ribonucleotide reduttasi

•Indicazioni: •Carcinoma vescica•NSCLC (CDDP/Gem)•Carcinoma mammella•Carcinoma ovaio

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Gemcitabina

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•Tossicità:

•Mielosoppressione (piastrinopenia!!!)•Nausea e Vomito•Sindrome simil influenzale•Innalzamento indici funzionalità epatica

•Eritema cutaneo•Edema mani e piedi•Dispnea lieve

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Inibitori delle Topoisomerasi

Irinotecan (Campto)

• Indicazioni: carcinoma colon-retto (FOLFIRI)

• Meccanismo: inibizione topoisomerasi I

• Tossicità• Mielosoppressione• Diarrea tardiva• Nausea, Vomito• Aumento sudorazione e salivazione• Alopecia

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Etoposide (Vepesid)• Indicazioni:

• Tumore testicolo non seminoma• SCLC• Leucemie mielocitica e monomielocitica

• Meccanismo d’azione: inibitore della topoisomerasi II

• Tossicità:• Mielotossicità• Alopecia• Nausea e vomito

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Fase M

• ALCALOIDI DELLA VINCA: bloccano la polimerizzazione dei microtubuli, formando aggregati cristallini.

• TASSOLO E TAXANI: stabilizzano irreversibilmente i microtubuli, impedendo la depolimerizzazione e la dinamicità.

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Alcaloidi della Vinca

•Indicazioni:• Vincristina:

• Rabdomiosarcoma• Neuroblastoma• Linfoproliferative

• Vinorelbina: • NSCLC (CDDP/VNR)• Npl mammella metastatiche

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Alcaloidi della Vinca

• Tossicità:• Vincristina:

• neurotossicità, GI

• Vinorelbina: • neutropenia,• neurotossicità• GI acuto: stispi-ileo adinamico!

• Precauzioni infusionali:• Vincristina: necrotizzante• Vinblastina: urticante

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Docetaxel (Taxano)

• Indicazioni:• NSCLC• Carcinoma mammella• Tumori testa-collo• Carcinoma prostata• Carcinama gastrico

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Docetaxel (Taxano)

• Tossicità acuta:• ipersensibilità (reazione allergica)

premedicazione con steroidi

• Altro:• Mielosoppressione• GI, edema, Stomatite• Alopecia• Neuropatia

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Paclitaxel (Taxolo)

• Indicazioni: • Carcinoma mammella• Carcinoma ovaio

•Tossicità acuta• Ipersensibilità

•Altro• Neutropenia• G.I.

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Bevacizumab (Avastin)

Adverse effects: risk of bleeding

thromboembolism

hypertension

Recombinant humanized anti-VEGF monoclonal IgG1 antibody

Binds and neutralizes all forms of VEGF

Blocks angiogenesis

Used also in breast and lung cancer

Bevacizumab (Avastin)

INDICATIONS

1st and 2nd line associated with a 5-FU based CT

CONTRAINDICATIONS

uncontrolled hypertension

hemorragic diathesis

coagulation disorders

risk of bowel perforation

Cetuximab (Erbitux)

Prevents receptor activation

Induces receptor internalization

Blocks the transduction pathway

Recombinant chimeric monoclonal IgG1 antibody (65% H - 35% M)

Binds with high affinity EGFR(HER1)

Cetuximab (Erbitux)

Adverse effects

cutaneous ractions (30%)

headache

diarrhea

infusion reactions (3%)

cardiopulmonary arrest (2%)

Cetuximab (Erbitux)

INDICATIONS

EGFR+

2nd line in Irinotecan-resistant patients

every line of CT if K-RAS is not mutated

KK

RR

KK

R

tarcevatarcevagefitinibgefitinib

LigandiLigandiLigandiLigandi

Gefitinib (IRESSA, ZD1839)Gefitinib (IRESSA, ZD1839) Erlotinib (Tarceva) Erlotinib (Tarceva)

Inibitore selettivo Inibitore selettivo reversibile dell’ EGFR reversibile dell’ EGFR

(recettore per il fattore (recettore per il fattore di crescita epiteliale) di crescita epiteliale)

ProliferaProliferazione zione cellularecellulare

ApoptosiApoptosi

InvasioInvasione e metastasine e metastasiNSCLC!

Studi di fase I: valutazione della Studi di fase I: valutazione della tossicitàtossicità

Ranson M, Hammond L, Ferry D et al. ZD1839 (‘Iressa’), a selective oral EGFR-TKI (epidermal growth factor Ranson M, Hammond L, Ferry D et al. ZD1839 (‘Iressa’), a selective oral EGFR-TKI (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor) is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results receptor tyrosine kinase inhibitor) is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a Phase I trial. J Clin Oncol 2002;20:2240–2250.of a Phase I trial. J Clin Oncol 2002;20:2240–2250.

Mielodepressione

• Ciplatino• Docetaxel• Etoposide• Metotrexate• Vinorelbina

EFFETTI COLLATERALI

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• Nausea e Vomito (chiedere se è stato prescritto anti-emetico)• Cisplatino• Ciclofosfamide (alte dosi)• Carmustina, Lomustina (alte dosi)

• Tossicità Epatica• Nitrosuree• Gemcitabina• 6 Mercaptopurina

EFFETTI COLLATERALI

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• Neurotossicità• Ifosfamide• Cisplatino• Oxaliplatino• Paclitaxel• Docetaxel

• Nefrotossicità• Cisplatino• Nitrosuree• Metotrexate

EFFETTI COLLATERALI

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• Alopecia• Ciclosfamide• Antracicline• Docetaxel• Irinotecan• Etoposide

• S. mano-piede• Capecitabina• 5-FU

EFFETTI COLLATERALI

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