farmaci anti-virali chemioterapia antivirale

FARMACI ANTI-VIRALI

CHEMIOTERAPIA ANTIVIRALE

Dr.ssa Claudia Pellacani

Sscaricato da: medicina.unipr.it

VIRUS: generalità

Parassiti obbligati

Gli agenti antivirali devono colpire selettivamente le diverse tappe della fisiologia dell’infezione virale

Difficoltà a sviluppare farmaci che distinguono i processi replicativi virali da quelli dell’ospite = tossicità

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HERPES SIMPLEX DI TIPO 1 (HSV-1):

Bocca, faccia, pelle, esofago e cervello

HERPES SIMPLEX DI TIPO 2 (HSV-2):

Genitali, retto, pelle, mani e meningi

VARICELLA-ZOSTER VIRUS (VZV),

EPSTEIN-BARR VIRUS,

CITOMEGALOVIRUS,....

1977: vidarabina (tossicità=limitato impiego clinico)

Farmaci contro

Herpesvirus

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Farmaci contro Herpesvirus

Cidofovir

Profarmaco analogo della citosina, attivato per difosforilazione.

Inibisce la DNA polimerasi virale e blocca la sintesi del DNA del virus.

La resistenza al farmaco dovuta a mutazioni puntiformi della DNA polimerasi.

Attivo contro:Herpes, Citomegalovirus, adenovirus, poliomavirus e papillomavirus.

Nefrotossico.

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Foscarnet

Analogo organico di un pirofosfato inorganico. Inibisce la DNA

polimerasi virus specifica e la transcrittasi inversa. Somministrato

per via endovenosa o orale (non ancora approvata negli USA)

Gli effetti collaterali del foscarnet somministrato EV sono:

nefrotossicità, ipocalcemia sintomatica, ipomagnesemia, fosfatemia,

ipokaliemia ed effetti sul SNC (emicrania, tremori, irritabilità,…)

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Idoxuridina

Analogo iodinato della timidina. Inibisce replicazione herpesvirus. E’ priva di selettività d’azione.

Reazioni indesiderate: infiammazione, prurito/bruciore/ dolore, edema dell’occhio, reazioni allergiche

In USA approvata solo per trattamento topico delle cheratiti (da HSV).L’uso per via oftalmica non è ancora stato approvato in Italia.

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Penciclovir

Analogo della guanosina; inibisce la DNA polimerasi virale del HSV-1 e del HSV-2. Viene fornito in forma di crema per uso dermatologico (via endovenosa non è ancora stata approvata negli USA).

Effetti indesiderati: pizzicore / bruciore in corrispondenza della zona di applicazione del farmaco, e diminuzione della sensibilità cutanea (sensazione di intorpidimento e formicolio).

Penciclovir è controindicato nelle donne in gravidanza e durante il periodo dell'allattamento.

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Famciclovir

Il famciclovir è un pro-farmaco del penciclovir. Attivo contro:HSV-1,

HSV-2 , VZV, EBV, CMV. Biodisponibile al 77% e convertito in

penciclovir nell'intestino e nel fegato. Stessa efficacia dell'aciclovir

contro HSV-2 e VZV e ha una maggiore biodisponibilità.

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Fomivirsen

È un oligonucleotide fosforotioato a 21 nucleotidi. Somministrato per

iniezione intravitreale nel trattamento della retinite (da CMV) di

pazienti che non rispondono ad altra terapia. Effetti collaterali: irite,

vitreite, cataratta e aumento pressione intraoculare

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Trifluridina

Nucleoside pirimidinico con tre atomi di Fluoro (in vitro attivo contro

HSV1 e 2, CMV,adenovirus e virus del vaiolo bovino). Interferisce

con la sintesi del DNA perché la Trifluridina trisfosfato inibisce

l’incorporazione della timidina trisfosfato. Trifluridina si incorpora poi

nel DNA.

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Farmaci contro HerpesvirusGanciclovir

É analogo nucleosidico aciclico della guanina che viene attivato per

trifosforilazione da una fosfotransferasi virale (nel citomegalovirus) o

dalla timidina chinasi (nell'herpes-virus). Inibisce la DNA polimerasi

virale e quindi blocca la sintesi del DNA del virus. Somministrato per

endovenosa. É escreto per via renale.

Effetti collaterali: mielosoppressione (neutropenia). Rari effetti

collaterali sul SNC (fino a svenimenti).Probabilmente anche

embriotossico.

Valganciclovir= 1-valil estere profarmaco del gangliovir

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Valaciclovir

Il valaciclovir è un estere ottenuto dalla condensazione dell’aciclovir con l’aminoacido valina ( L-valil estere dell’aciclovir)

Il valaciclovir è meno idrofilo dell’aciclovir. E’ assorbito attivamente a livello della mucosa intestinale ad opera del carrier degli oligopeptidi.

Il valaciclovir viene rapidamente idrolizzato in vivo liberando aciclovir e valina.

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Aciclovir

(9-[(2-idrossi-etossi)metil]-9H-guanina)

• 1982= approvazione

• Analogo nucleosidico della guanina


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AciclovirMeccanismo d’azione

• l'aciclovir viene monofosforilato grazie all'enzimatimidina chinasi virale -> farmaco agisceprevalentemente sulle cellule infettate.

• l'aciclovir monofosfato viene fosforilato nella formatrifosfata (agisce da inibitore competitivo con ladesossiguanosina trifosfato per la DNA polimerasivirale ).

• l'aciclovir può venir inserito nel DNA virale increscita . Vi è arresto del processo di allungamentodella catena a causa della mancanza del gruppoossidrile in posizione 3’.

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Aciclovir: Resistenza

Può comparire a seguito di:

• alterazioni nella produzione (assenza o produzione limitata) della timidina chinasi. Alcuni composti non necessitano attivazione della molecola da parte della timidina chinasi (es:foscarnet, cidofovir, …) quindi possono essere utilizzati in caso di resistenza all'aciclovir

• modificazione della DNA polimerasi virale

• alterazione del substrato della timidina chinasi (es: fosforilazione della timidina e non dell’aciclovir)

Nella maggior parte dei casi la resistenza compare per alterazione della timidina chinasi -> comparsa di resistenza crociata verso altri farmaci antivirali (es. valaciclovir, ganciclovir ,fanciclovir).

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Aciclovir: assorbimento, distribuzione ed eliminazione

• Somministrazione: via orale (biodisponibilità 10-30%), endovenosa, oftalmica(non ancora approvato in USA) e uso topico (basso assorbimento).

• L’emivita plasmatica è di circa 2,5 ore (intervallo tra 1,5 e 6 ore negli adulti sani). Nei neonati, l'emivita è di circa 4 ore mentre in soggetti con insufficienza renale è di circa 20 ore.

• Il farmaco si distribuisce nei fluidi corporei (compresi fluidi vescicolari, umor acqueo e liquor) . Si concentra nel latte materno, nel liquido amniotico e nella placenta.

• L'aciclovir è escreto (quasi immodificato) per via renale,per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare.

• 15% escreto sotto forma di 9-carbossimetossimetilguanina e metaboliti minori.

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Aciclovir: effetti collateraliSolitamente ben tollerato può provocare:

• Per via topica(con uso di glicol polietilenico come base):

irritazione alle mucose/bruciore a lesioni presenti su

organi genitali

• Per via orale: nausea, diarrea, eruzioni cefalea,

insufficienza renale, neurotossicità, neutropenia (nei

neonati)

• Per via endovenosa può causare insufficienza renale e

problemi a carico del SNC

• Non sono noti problemi nel corso della gravidanza

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Aciclovir:

interazione con altri medicinali

Somministrazione con:

• Ciclosporina (effetto immunosoppressivo)=

aumento rischio nefrotossicità

• Zidovudina (contro HIV) = sonnolenza e letargia

• Probenecid (uricosurico)=riduzione clearance

renale/prolunga il tempo di eliminazione

dell’aciclovir

• Metotressato (antitumorale)= riduzione

clearance renale metotressato

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Farmaci antinfluenzaliAmantadina e Rimantadina

Sono ammine cicliche. Agiscono a basse concentrazioni contro il virus

dell'influenza A. Rimantadina 4/10 volte più attiva dell'Amantadina.

Inibiscono la penetrazione o la perdita dell'involucro esterno del

virus. Bersaglio è la proteina di membrana virale M2. Vanno utilizzati

entro 48 h dall'esordio di un'influenza A per diminuire la gravità

/durata dei sintomi. Indicati per la profilassi nei soggetti non

vaccinati o negli operatori sanitari. Resistenza poco comune ad

eccezione di virus dell'influenza aviaria e suina (H5N1). Assorbite

per via orale. Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali, nervosismo,

difficoltà di concentrazione.

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Oseltamivir

La formulazione commerciale è un pro-farmaco del metabolita attivo, un

inibitore selettivo degli enzimi neuraminidasi del virus influenzale. Usato

nel trattamento/profilassi della influenza A e B, somministrato per via

orale. Il pro-farmaco viene convertito nel metabolita attivo

principalmente nel fegato, ad opera delle esterasi epatiche . Almeno il

75 % della dose somministrata per via orale raggiunge la circolazione

sistemica come metabolita attivo. L’oseltamivir assorbito è eliminato

principalmente (> 90 %) tramite conversione a oseltamivir carbossilato.

É eliminato nelle urine

Effetti collaterali:nausea, vomito, disturbi gastrointestinali, emicrania. Non

sicuro in gravidanza.

Farmaci antinfluenzali

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Zanamivir

Zanamivir è inibitore della neuraminidasi per il trattamento

dell’influenza A e B. Somministrato per via inalatoria. Biodisponibilità

totale del farmaco è bassa e circa 10-20% della dose assorbita a

livello sistemico con un picco della concentrazione sierica entro 1-2

ore. Si deposita nel tratto respiratorio portando ( sito dell’infezione

dell’influenza). Viene escreto a livello renale come farmaco

immodificato e non viene metabolizzato. L’eliminazione renale viene

completata entro 24 ore


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Effetti collaterali:

a carico delle vie respiratorie con tosse e bronchite. Nei pazienti con

asma e broncopneumopatie croniche ostruttive gravi lo zanamivir

può causare broncospasmo e diminuzione della funzionalità

respiratoria. Molto raramente reazione di tipo allergico (edema

facciale e orofaringeo) rash, orticaria, disturbi della cute e del

tessuto sottocutaneo.


Zanamivir

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Farmaci antiepatiteAdefovir

Adefovir anche denominata bis-POM PMEA è un-somministrato per

via orale e agisce come inibitore competitivo della DNA polimerasi

virale e della trascrittasi inversa. Selettività correlata alla maggiore

affinità per la polimerasidell'HBC rispetto alle polimerasi cellulari.

Resistenza al farmaco nel 4% dei pazienti infetti cronicamente da

HBV. Effetti collaterali: nefrotossictà, disfunzione tubolare, mal di

testa, fastidi addominali, diarrea. Rischio di steatosi se viene

somministrato in contemporanea con altri antivirali e analoghi dei

nucleosidi.

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Farmaci antiepatite

Lamivudina

Somministrata per via orale, è indicato per il trattamento dell'epatite

cronica B. E' un inibitore competitivo della DNA polimerasi virale e

della trascrittasi inversa. Alla dose utilizzata per contrastare

l'infezione è generalmente ben tollerata (alta frequenza di ricezione

del farmaco può portare ad aumento della transaminasi.

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Farmaci antiepatiteInterferoni

Potenti citochine con attività antivirale immunomodulatrice e

antiproliferativa liberati dalle cellule infettate dell'ospite = reazioni

biochimiche che contrastano azione de virus

Esistono tre classi principali: alfa e beta (azione antivirale) gamma

(azione immunomodulatrice).

Sono in grado di:

• Contribuire alla resistenza della cellula alla penetrazione virale

• Inibire la sintesi delle proteine virali

• Modificare risposta immunitaria all'infezione

Effetti collaterali: febbre, brividi, cefalea, mialgia, nausea, vomito,

diarrea, leucopenia, granulocitopenia trombocitopenia,

neurotossictà, depressione, disordini autoimmuni e disturbi

cardiovascolari

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L’infezione da HIV

La somministrazione di una combinazione di almeno tre

composti rappresenta la norma per la cura di questa

infezione

1140 possibili combinazioni terapeutiche

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HIV: human immunodeficiency virus

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Terapia antiretrovirale

• 1985 identificazione HIV agente

responsabile dell’AIDS e disponibilità del

suo genoma completo sviluppo

inibitori selettivi

• 1987 Primo antiretrovirale efficace:

ZIDOVUDINA (inibitore nucleosidico della

trascrittasi inversa).

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Farmaci antiretrovirali approvati in

USA• Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa:

Zidovudina, Didanosina, Stavudina, Zalcitabina, Lamivudina, Abacavir, Tenofovir disoproxil, Emtricitabina

• Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa: Nevirapina, Efavirenz, Delavirdina

• Inibitori delle proteasi: Saquinavir, Indinavir, Ritonavir, Nelfinavir, Amprenavir, Lopinavir, Atazanavir, Fosamprenavir

• Inibitori dell'entrata: Enfuvirtide

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Inibitori nucleosidici della

trascrittasi inversa: Zidovudina

• AZT (3’-azido 3’-deossitimidina) analogo sintetico della

timidina attivo contro retrovirus(HIV-1, HIV-2,…)

• IC50 contro campioni di HIV-1= 10-48 nM

• Più attiva nei monociti rispetto ai monociti-macrofagi

(nei linfociti c’è maggiore attività di fosforilazione)

• Più attiva in cellule attivate che in cellule quiescenti

(timidina chinasi specifica per fase S del ciclo cellulare)

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ZidovudinaMeccanismo di azione:

• Zidovudina entra nella cellula

• Viene foforilata dalla timidina chinasi a

zidovudina 5’-monofosfato (alte concentrazioni e

inibisce la timidilato chinasi)

• Viene fosforilata dalla timidilato chinasi a

difosfato

• Viene fosforilata dalla nucleosidedifosfato

chinasi in zidovudina 5’-trifosfato

• La zidovudina 5’-trifosfato blocca l’allungamento

della catena del DNA viralewww.slidetube.it

Zidovudina

• Dose somministrata:300 mg al giorno (senza

considerare assunzione cibo)

• Assorbimento: picchi di livelli sierici entro l’ora

• Emivita: -profarmaco:1h

-zidovudina trifosfato:3-4h

• Biodisponibilità ridotta al 64% causa metabolismo

1°passaggio (5-glucoronilzidovudina). Non si lega alle

proteine plasmatiche in maniera significativa, attraversa

barriera ematoencefalica

• Escrezione: urina, latte materno e nel liquido seminale.

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Zidovudina

Reazioni avverse risolvibili nelle prime settimane di

trattamento:

• Malessere, Mialgia, Nausea, Anoressia, Cefalea,

Insonnia

Reazioni avverse in pazienti in stato avanzato o con

trattamenti con dosi più alte:

• Soppressione midollo osseo: anemia (trattata con

eritropoietina

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Inibitori nucleosidici trascrittasi

inversa• Didanosina

• Stavudina

• Zalcitabina

• Lamivudina

• Abacavir

• Tenofovir disoproxil

• Emtricitabina

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Inibitori non nucleosidici della

trascrittasi inversa

Composti chimici che legano una tasca idrofobica ( non

essenziale per la funzione dell'enzima e distinta dal suo

sito attivo) nella subunità p66 della trascrittasi inversa di

HIV-1. Questi composti provocano un cambiamento

conformazionale dell'enzima che causa riduzione

dell'attività enzimatica, quindi sono inibitori non

competitivi.

Es:

• Nevirapina

• Efavirenz

• Delavirdina

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Inibitori non nucleosidici della

trascrittasi inversaNevirapina

→ Potente attività contro HIV-1. IC50

varia da 10 a 100 nMol. Non ha

attività significativa contro HIV-2 e altri retrovirus.

→ Lega un sito sulla trascrittasi inversa di HIV-1 distante dal sito attivo.

Il legame induce cambiamento conformazionale che inibisce attività

catalitica dell'enzima.

→ Ben assorbita e biodisponibilità non influenzata dal cibo o dagli

antiacidi. Eliminata tramite metabolismo ossidativo

→ Effetti collaterali:eruzioni cutanee, prurito, elevato livello delle

transaminasi epatiche

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INIBITORI DELLE PROTEASI

DELL'HIV

→ Composti chimici simili a peptidi che inibiscono attività della proteasi

del virus.

→ Bloccando la "forbice" della proteasi: gli inibitori della proteasi

dell'HIV impediscono alla proteasi di scindere le lunghe catene di

proteine ed enzimi nei frammenti piú corti di cui l'HIV ha bisogno per

creare nuove copie di se stesso .

→ Nuove copie di HIV sono ancora create e continuano a fuoriuscire

attraverso la parete della cellula infetta. Queste copie di HIV sono

però "difettive" e di conseguenza non sono in grado di procedere

all'infezione di nuove cellule.

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INIBITORI DELLE PROTEASI

DELL'HIV

• Saquinavir

• Indinavir

• Ritonavir

• Nelfinavir

• Amprenavir

• Lopinavir

• Atazanavir

• Fosamprenavir

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INIBITORI DELL'ENTRATAUnico farmaco disponibile: Enfuvirtide.

É un peptide sintetico derivato dall'HIV con proprietà di inibizione

della fusione tra membrana di HIV e membrana dell'ospite.

Limite all'utilizzo:

• costo di produzione

• modalità di somministrazione

Effetti collaterali: dolore, eritema, linfoadenopatia, polmonite.

FDA approvato l'uso solo in pazienti in cui altri farmaci non efficaci

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LINEE GUIDA

• Terapia di combinazione per evitare

resistenza

• Enfasi sulla convenienza, tollerabilità e

aderenza al regime

• Necessità di un trattamento per la vita

http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblica

zioni_1301_allegato.pdf

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http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_1301_allegato.pdf






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