Polyuriás szindrómákPolyuriás szindrómákgenetikájagenetikája

Prof. Dr. Reusz György Prof. Dr. Reusz György egyetemi tanáregyetemi tanár

Semmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, BudapestSemmelweis Egyetem I. sz. Gyermekklinika, Budapest

Polyuriás állapotok Polyuriás állapotok genetikájagenetikája

Reusz GyörgyReusz György

I. Sz. GyermekklinikaI. Sz. Gyermekklinika

Polyuriás állapotok Polyuriás állapotok elkülönítéseelkülönítése

Polyuria (>3 l/24h)

Vizelet osmolaritás<250 mosmol/l >300 mosmol/l

KórtörténetAlacsony se Na

Primér polydipsia

Koncetrálási próbaADH-szint, ADH próba

Centrális DI Nephrogen DI

•Psychogén•Hypothalamus sérülés•Gyógyszer

•Öröklött•AD, AR

•Fejlődési rendell.•Septico-opt. Dyspl.

•Szerzett•Trauma•Tumor, infekció

•Öröklött•X-hez között (V2R)•AD, AR (AQP2)

•Szerzett•Obstruktív uropathia•Kompenzáló polyuria•Hypokalemia•Hypercalcemia•Gyógyszerek

Diabetes mellitus

VázlatVázlat A vasopressin/aquaporin tengelyA vasopressin/aquaporin tengely Diabetes insipidusok formáiDiabetes insipidusok formái

– CentralisCentralis Izolált, örökletes - Izolált, örökletes - AD, AR Egyéb örökletes betegségek részeEgyéb örökletes betegségek része

– RenalisRenalis X-hez között (V2R) AD, AR (AQP2)

Egyéb polyuriával járó örökletes kórképekEgyéb polyuriával járó örökletes kórképek Bartter syBartter sy NephronophtisisNephronophtisis

Speciális klinikai manifesztációkSpeciális klinikai manifesztációk HydronephrosisHydronephrosis CalciumCalcium

Kitekintés: a cilia-betegségekKitekintés: a cilia-betegségek

Molekuláris Molekuláris mechanizmusokmechanizmusok

H2O

AQP3-4H2OLUMEN

Diabetes Insipidus Diabetes Insipidus CentralisCentralis

AVP hiány vagy az elválasztás AVP hiány vagy az elválasztás zavarazavara– ÖrökletesÖrökletes

IzoláltIzolált– ADAD– ARAR

Komplex rendellenesség részeKomplex rendellenesség része

– SzerzettSzerzett Tumor, metasztázis, granulóma, gyulladás, Tumor, metasztázis, granulóma, gyulladás,

traumatrauma

ADH (AVP) szintézis, ADH (AVP) szintézis, szekréciószekréció

Polipeptid prekurzor:Polipeptid prekurzor:– AVP+neurophysin+copeptinAVP+neurophysin+copeptin– „„hajtogatás-csomagolás”hajtogatás-csomagolás”– Transzport az axon menténTranszport az axon mentén

Mutációk: neurophysin ill. AVP Mutációk: neurophysin ill. AVP régióbanrégióban

AD: a mutáció miatt hibás „hajtogatás”AD: a mutáció miatt hibás „hajtogatás”– A felszaporodó granulumok a sejtek A felszaporodó granulumok a sejtek

apoptózisához vezetnekapoptózisához vezetnek– „„negatív domináns” effektusnegatív domináns” effektus

AR: csak az AVP hatás csökken AR: csak az AVP hatás csökken – kisebb receptoraffinitáskisebb receptoraffinitás

ADH (AVP) szintézis, ADH (AVP) szintézis, szekréciószekréció

4é, DI

4é, K

28 é, DI

28 é, K

TerápiaTerápia

DDAVPDDAVP Csecsemőkor?Csecsemőkor?

Diabetes Insipidus Diabetes Insipidus RenalisRenalis

Diabetes Insipidus Diabetes Insipidus RenalisRenalis TünetekTünetek– Öröklődés: Öröklődés:

X-recesszív (90%), X-recesszív (90%), sporadikus, sporadikus,

– AR ill. AD (10%)AR ill. AD (10%)

– ujszülöttkor - csecsemőkor: sulyállás, növekedési ujszülöttkor - csecsemőkor: sulyállás, növekedési zavar, obstipatio, láz, zavar, obstipatio, láz,

– később: polyuria, polydipsia, enuresis nocturna, később: polyuria, polydipsia, enuresis nocturna, mentalis retardatio, görcsök, megacystis, mentalis retardatio, görcsök, megacystis, megaureter, hydronephrosis (relatív alsóhúgyúti megaureter, hydronephrosis (relatív alsóhúgyúti stenosis)stenosis)

LaborLabor– hypernatraemia,hypernatraemia, hyperosmolaris serum, alacsony hyperosmolaris serum, alacsony

vizelet-osmolaritás,vizelet-osmolaritás,

Congenital Nephrogenic Diabetes Insipidus Presented with Bilateral Hydronephrosis: Genetic Analysis of V2R Gene Mutations Tae-Hyun Yoo, et al, Yonsei Medical Journal Vol. 47, No. 1, pp. 126 - 130, 2006

Nephrogen diabetes insipidus 1.

A vasopresszin receptor működészavara

X-hez kötött90%

Erik-Jan Kamsteeg and Bas W.M. van Balkom Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2000, 9:591±595

Nephrogen diabetes insipidus Nephrogen diabetes insipidus 2.2.

Aquaporin 2 csatorna mutációAquaporin 2 csatorna mutáció– Egyazon fehérje (eltérő) mutációi Egyazon fehérje (eltérő) mutációi

(10%)(10%)– ADAD– AR formákAR formák

Nguyen MK,· Nielsen ·S, Kurtz I: Molecular pathogenesis of nephrogenic diabetes insipidusClin Exp Nephrol (2003) 7:9–17

NDI szindróma NDI szindróma részjelenségekéntrészjelenségeként

Nephrogenic Diabetes Insipidus in a Patient With L1 Syndrome: A New Report of a Contiguous Gene Deletion Syndrome Including L1CAM and AVPR2Noel B.B. Knops et alAmerican Journal of Medical Genetics Part A 146A:1853–1858 (2008)

Noel B.B. Knops et alAmerican Journal of Medical Genetics Part A 146A:1853–1858 (2008)

Terápiás lehetőségekTerápiás lehetőségek

DDAVP hatástalanDDAVP hatástalan

TerápiaTerápia:: Hydroclorothiazid+KaliumHydroclorothiazid+Kalium IndomethacinIndomethacin vagy újabb NSAD vagy újabb NSAD AmiloridAmilorid

Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus Alper Soylu · et al: Pediatr Nephrol (2005) 20:1814–1817

Efficacy of COX-2 inhibitors in a case of congenital nephrogenic diabetes insipidus Alper Soylu et al: Pediatr Nephrol (2005) 20:1814–1817

Fig. 1 Height (solid line) and weight (dashed line) standard deviationscores of the patient before (up to 17 months of age) and after10 months of COX-2 inhibitor treatment

Long-term growth of children with nephrogenic diabetes insipidusHoracio Lejarraga et al: Pediatr Nephrol (2008) 23:2007–2012

Terápiás lehetőség Terápiás lehetőség mutáns vasopressin mutáns vasopressin receptor működésének receptor működésének javításárajavítására

Rescue of Rescue of Vasopressin V2 Vasopressin V2 Receptor Mutants by Receptor Mutants by Chemical Chemical Chaperones: Chaperones: Specificity and Specificity and MechanismMechanismJ. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. J. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen*Knoers,† and P.M.T. Deen*Molecular Biology of the Cell 17, Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006379–386, 2006

Rescue of Vasopressin V2 Receptor Rescue of Vasopressin V2 Receptor Mutants by Chemical Chaperones: Mutants by Chemical Chaperones: Specificity and MechanismSpecificity and MechanismJ. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen*J. H. Robben,* M. Sze,* N.V.A.M. Knoers,† and P.M.T. Deen*Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006Molecular Biology of the Cell 17, 379–386, 2006

Terápiás lehetőség Terápiás lehetőség mutáns vasopressin mutáns vasopressin receptor működésének receptor működésének javításárajavítására

A nephrogén diabetes insipidus klasszikus A nephrogén diabetes insipidus klasszikus formáit a V2 receptor hibás működése formáit a V2 receptor hibás működése okozzaokozza

Az esetek nagy részében a hibás működés Az esetek nagy részében a hibás működés oka a fehérje nem megfelelő lokalizációjaoka a fehérje nem megfelelő lokalizációja

A fehérje harmadlagos struktúrájának A fehérje harmadlagos struktúrájának helyreállítása hozzásegíthet a megfelelő helyreállítása hozzásegíthet a megfelelő localizáció eléréséhez és a funkció localizáció eléréséhez és a funkció visszanyeréséhezvisszanyeréséhez

Az aquaporin Az aquaporin expresszió pathológiás expresszió pathológiás állapotokbanállapotokban

Az aquaporin expresszió Az aquaporin expresszió pathológiás állapotokbanpathológiás állapotokban

Aqaporin-2 expreszió Aqaporin-2 expreszió hypercalciuriábanhypercalciuriában

kontroll hypercalciuria

Kitekintés: policisztás vesebetegségek

ARPKD ADPKD

PKHD1PKHD1(carrier frequency 1:70)(carrier frequency 1:70)

1:10,000-20,0001:10,000-20,000Childhood ESRDChildhood ESRDCollecting duct…Collecting duct…

PKD1>PKD2PKD1>PKD21:400-1,000 (1:400-1,000 (5% sporadic)5% sporadic)Fourth cause of ESRDFourth cause of ESRD

ESRD 54 (ESRD 54 (PKD1PKD1)-74 ()-74 (PKD2PKD2) yrs) yrsCollecting duct, distal nephron…Collecting duct, distal nephron…

Fischer, Nature Genetics, 38:21, 2006Singla Science 313:629, 2006

A sejtpolaritás zavaraA sejtpolaritás zavara

Normal PKD

Molekuláris Molekuláris mechanizmusok: cAMP mechanizmusok: cAMP szerepeszerepe

Polycystic Kidney Disease: Polycystic Kidney Disease: Mechanisms and therapeutic insightsMechanisms and therapeutic insights   Vicente E. TorresVicente E. Torres, IPNA, Budapest, 2007, IPNA, Budapest, 2007

Model

PCK rat Pkd2WS25/-

mouse

pcy mouse

ÁllatmodellÁllatmodell

Wild type PCK0

1

2

pm

ol/m

g w

et

tis

su

e

Wild type pcy0

1

2

3

4

5

pm

ol/m

g w

et

tis

su

e

Wild type Pkd2-/WS250

1

2

3

pm

ol/m

g w

et

tis

su

e

PCK rats pcy mice Pkd2-/WS25

**

*

* p<0.01 cystic vs wild type

Renal Renal cAMPcAMP concentrations concentrations in PKDin PKD

GattoneGattone Nat Medicine 9:1323, 2003Nat Medicine 9:1323, 2003Torres Nat Medicine 10:363, 2004Torres Nat Medicine 10:363, 2004

Wild type PCK0

1

2

pmol

/mg

wet

tiss

ue

Wild type pcy0

1

2

3

4

5

pmol

/mg

wet

tiss

ue

Wild type Pkd2-/WS250

1

2

3

pmol

/mg

wet

tiss

ue

PCK rats pcy mice Pkd2-/WS25

**

*

* p<0.01 cystic vs wild type

Renal Renal cAMPcAMP concentrations concentrations in PKDin PKD

GattoneGattone Nat Medicine 9:1323, 2003Nat Medicine 9:1323, 2003Torres Nat Medicine 10:363, 2004Torres Nat Medicine 10:363, 2004

Wild type PCK0

1

2

pm

ol/

mg

we

t ti

ss

ue

Wild type pcy0

1

2

3

4

5

pm

ol/

mg

we

t ti

ss

ue

Wild type Pkd2-/WS250

1

2

3

pm

ol/

mg

we

t ti

ss

ue

PCK rats pcy mice Pkd2-/WS25

**

*

* p<0.01 cystic vs wild type

Renal Renal cAMPcAMP concentrations concentrations in PKDin PKD

GattoneGattone Nat Medicine 9:1323, 2003Nat Medicine 9:1323, 2003Torres Nat Medicine 10:363, 2004Torres Nat Medicine 10:363, 2004

cAMP

cAMP

cAMP

Human

ARPKD

ADPKD

NPHP3

Ca2+

Ca2+

PDE

Ca2+

ErbB

Reduced in PKD

Increased in PKDCl–

CFTR

PKA

Ca2+

PC1

PC2

ER

Gq

R

IP3

PLC

PC2

SrcRas

B-Raf

MEK

TSC2/TSC1

Rheb

mTOR

PC1CAML

?

FC

Ca2+

OCSOCOCSOC

Nucleus

ERK

CP1247144-1

CyclinD

GiR V2R

AC-VI

ATP

Vasopressin

cAMP

Gs

Proteintranslation

V2 receptor antagonisták hatása

DDAVP

Wang JASN 16:846, 2005

PKD patkány PKD patkány ttolvaptanolvaptan kezelésekezelése

ÖsszefoglalásÖsszefoglalás

Bár a diabetes insipidus genetikai Bár a diabetes insipidus genetikai formáinak előfordulása ritka, a formáinak előfordulása ritka, a vízvisszaszívás molekuláris vízvisszaszívás molekuláris szabályozásának megismerése új szabályozásának megismerése új terápiás lehetőségeket teremt a terápiás lehetőségeket teremt a sekunder formák kezeléséhezsekunder formák kezeléséhez

Az új gyógyszerek terápiás palettája Az új gyógyszerek terápiás palettája pedig akár túl is mutathat a pedig akár túl is mutathat a vízháztartás zavarainak kezelésénvízháztartás zavarainak kezelésén