perioperative thrombotic risk, thromboprophylaxis, anticoagulant
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제87차 종합학술 회 로그램 록 □ 세부 문학회발표 □
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Perioperative thrombotic risk, thromboprophylaxis, anticoagulant and antiplatelet drugs
남 학교병원 의과 학 마취통증의학교실
정 성 태
근래 심 질환이나 뇌 질환이 있거나 상동맥
재술을 받은 경우 등 항 치료를 받고 있는 사람이 격
하게 증가하고 있는 추세이다. 이러한 환자들에서 수술이나
다른 처치를 해서 항 소 제나 항응고제의 일시 인 투
여 지가 필요한 환자에서의 주술기 리는 임상 으로 흔
한 문제로 두되고 있다. 이런 환자에서 항 소 제나 항
응고제의 투여 지 동안 색 증의 험도가 증가하기
때문에 수술이나 처치 약물투여 지속으로 발생할 수 있
는 출 험도와 한 조화가 필요하다.
주술기동안 항 치료
주술기 동안 항 치료의 지는 뇌졸 이나 기계 막
거치 환자에서 색 증의 험성을 증가시켜, 뇌졸 발
생환자의 70%에서 주요 기능장애와 사망에 이르게 하고,
15%의 환자에서 치명 인 기계 막의 을 야기하여 심
근허 을 증가시켜 사망률이 2−4배 증가한다. 이와 유사하
게 drug-eluting stent를 삽입한 환자에서 6개월 이내에 항
소 제의 투여 지는 스탠트 증과 이에 따른 심근경
색의 험성을 유의하게 증가시키는 것으로 알려져있다. 반
면 주술기동안 항 치료의 지속은 수술 출 을 증가시키
고, 출 과 련된 여러가지 합병증을 증가시킨다. 한 이
러한 출 경향은 수술 후 항 치료의 시작을 지연시켜
고 험환자에서 색 증의 험성을 증가시킬 수도 있
다.따라서 색 험성과 출 험성의 균형된 조 이
요구되어진다.
Vitamine K antagonists (VKA)를 복용하고 있는
환자에서의 주술기 리
Vitamine K antagonists (VKA)는 동맥 정맥 색 증
의 방목 으로 리 사용되어지고 있다. 이 가장 보편
으로 사용되어지는 경우는 기계 막거치, 만성 심방세동,
정맥 색 증이 있다.
수술 VKAs의 투여 지와 재개
주요 수술을 받는 환자에서 주술기 출 험성을 최소화
하기 해 VKAs의 단이 요구되어 진다. 이 경우 약 INR
이 정상화되는 데 수술 5일 정도의 투여 단이 필요한
것으로 알려져 있다. 수술 후 VKA를 재개 시 INR ＞ 1.5의
항응고효과를 얻기 해서 략 48시간이 필요한 것으로
알려져 있다. 결과 으로 VKA에 의한 수술후 출 증가가능
성은 지연된 항응고효과에 의해 완화된다. 따라서 VKA의
치료재개는 보통 수술 당일 녁이나 다음날 아침(12−24시
간)부터 시작하는 것이 일반 이다.
항응고제의 “Bridging”
VKAs를 투여하는 주요 3가지 질환(기계 막, 만성 심방
세동, 정맥 색 증)이 있는 환자에서 항응고치료의 단
은 주술기 동안 색 증의 험성을 크게 증가시킨다.
이러한 험성은 특히 고 험군 환자에서 증가하며, 따라서
고 험환자군의 분류와 작용시간이 짧은 약물로의 “bridging”
이 필요하다. 의 3가지 질환에 있어 환자군은 색 증
의 발생 험도에 따라 다음과 같이 분류된다(Table 1).
의 질환을 가지고 있는 환자에서 출 험성 때문에
항응고제의 투여 지가 요구되어질때, 고 험군의 환자에서
는 치료농도(therapeutic-dose)의 low molecular weight heparin
(LMWH)의 피하주입이나 unfractionated heparin (UFH)의 정맥
투여를, 등도 험군에서는 치료농도의 UFH나 LMWH,
는 농도의 LMWH “bridge”로 권장된다. 험군에서는
농도의 LMWH 피하주입이나 bridging 하지 않는 것이 권장
된다.
항응고제의 bridging 치료를 받고 있는 환자의 주술기
리
주술기 항응고 치료: 치료 농도의 UFH은 bridge 항응고
제로 가장 흔하게 사용되어 왔으나, 최근에 들어 정맥으로
투여하는 불편함 때문에 그 사용이 감소하고 있다. 반면
LMWH의 피하투여가 UFH를 신해 최근에 사용이 격히
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Table 1. 환자군에 따른 주술기 색 증 험도
증가하고 있고, 다양한 종류의 LMWH (dalteparin, enoxapar-
in, tinzaparin, daltepain)이 재 사용되고 있다. 농도의
UFH (5,000 IU bid)나 LMWH (enoxaprin 30 mg bid, dal-
treparin 5,000 IU qd)는 특히 고 험군 환자에서 DVT 방
목 으로 많이 사용되고 있다.
수술 bridging 약제의 단: UFH의 반감기는 약 45분
정도로 수술 4시간 에(약 5번의 제거반감기) 투여를 단
하면 된다. LMWH의 경우 제거 반감기가 약 4−5시간으로
수술 20−25시간 에 하루 총용량의 반을 마지으로 투
여한다.
항 소 제 치료를 받고있는 환자의 주술기 리
근래에 bare metal stent (BMS)나 drug eluting stent (DES)
거치 후 항 소 제를 투여받는 환자들이 더 증가하
고 있다. 이러한 환자들의 주술기 리는 다양한 심 질
환의 발생 가능성 때문에 더 복잡해지고 있는 양상이
다. 이런 환자에서 부분 aspirin이나 clopidogrel, dipyr-
idamole, cilostozol 등의 약물을 단독 는 병합하여 사용하
고 있어 이러한 약물들의 주술기동안 리에 해 이해가
필요하다.
수수 항 소 제제의 투여 단
Aspirin: Aspirin의 반감기는 약 15−20분 정도로 짧지만,
aspirin은 cyclooxygenase-1의 억제를 통해 소 기능의 비가
역 인 변화를 일으켜 그 효과가 7−10일 동안 지속된다.
Aspirin 투여 단 후 약 5일 째에 소 의 약 50%만 정상
기능을 하고, 7−10일째에는 90% 이상의 소 이 정상기
능을 하는 것으로 알려져있다.
Clopidogrel: Thienopyridine 유도체인 clopidogrel은 상동
맥 스탠트 삽입 후 이 항 소 제(dual-antiplatelet)치료 시
aspirin과 함께 표 으로 사용되는 약물로 adenosine diphos-
phate (ADP) 소 수용체를 억제하여 소 의 활성화와
응집을 억제한다. Clopidogrel 투여 단 후 소 pool이
정상화 되는데 수일이 걸리는 것으로 알려져 있으며, aspirin
과 마찬가지로 수술 7−10일 단이 권장된다. 다른
thienopyridine 유도체인 ticlopidine은 심각한 부작용의 험
성 때문에 재 임상에서 거의 사용되어지지 않고 있다.
Dipyridamole: Dipyriamole은 pyrimidopyrimidine 유도체로
항 소 과 확장제의 특성이 있이며, 주로 뇌 질환
이 있는 환자에서 뇌졸 의 방목 으로 aspirin과 병합 요
법으로 사용되고 있다. Dipyridamole의 소 에 한 효과
는 가역 이고 제거반감기가 략 10시간이다. 하지만 di-
pyridamole은 aspirin과 함께 사용되기 때문에 수술 두 약
제의 항 소 효과를 제거하기 해 aspirin과 함께 7−10일
동안 단한다.
Cilostazol: Cilostazol은 phosphodiesterase 억제제로서 항
소 과 확장 효과를 가지며 cyclic adenosine mono-
정성태：Perioperative thrombotic risk, thromboprophylaxis, anticoagulant and antiplatelet drugs
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phosphate (cAMP)를 통해 소 의 활성화와 응집을 억제하
며 그 효과는 가역 이다. 이 약제는 상동맥 질환이나 말
질환을 가진 환자에서 사용되며 약물 반감기는
략 10시간 정도이다. 수술 2−3일정도 투여 단이 필요
한 것으로 알려져 있다.
항 소 제를 복용 인 환자에서의 수술
에서 말한 항 소 제들을 복용하고 있는 환자에서의
수술은 출 험도와 색 증의 험도를 고려하여 투
약을 지하던지 계속 유지하던지 결정해야될 것이다. 먼
고 험군이 아닌 환자에서 비심장수술이 정되어 있다면
항 소 제를 지한다. 하지만 심장질환 발생의 고 험군
환자와 상동맥우회술이 정인 환자에서는 aspirin을 수술
까지 계속 복용하는 것이 권장된다. clopidogrel은 모든 수
술에서 최소 5일 에는 단하여야 하며 보통 수술 10일
이 에 단하는 것이 권장된다.
항 소 제 치료의 재개
수술 일시 으로 항 소 제를 단했던 환자는 수술
후 한 지 이 유지된다면 가능한 빨리 다시 투여하는
것이 일반 이다. Aspirin과 clopidogrel의 경우 략 수술 다
음날 아침(24시간 후)부터 다시 복용을 시작한다.
상동맥 스탠트 삽입 환자에서의 수술 리
스태트 삽입환자에서의 항 소 치료: Bare metal 스탠
트나 drug-eluting 스탠트를 삽입 인 환자에서 항 소 제의
투여 지는 스탠트 증의 험을 증가시키기 때문에
특별한 주의가 요구된다. 이러한 환자에서 특히 최근에 스
탠트를 삽입하 다면 수술 후 스탠트 증이 크게 증가
하는 것으로 알려져 있다. 한 이러한 스탠트 증에 의
한 심근경색은 50% 이상의 환자에서 범 한 범 이고 치
명 인 것으로 알려져 있다. Kaluza 등의 연구에 의한면 최
근에 스탠트를 삽입하고 비심장수술을 받은 환자에서 항
소 제의 투여 지는 수술 후 20%의 환자가 사망한 결과
를 야기했다. 따라서 스탠트 삽입환자에서의 정수술은 스
탠트가 내피화(endotheliallization)되어 증의 험성이 감
소할 때까지 연기하는 것이 원칙이다. DES에서 항 소 치
료는 clopidogrel을 sirolimus-eluting stent를 사용한 경우 최소
한 3개월, pacritaxel-eluting stent를 사용한 경우 최소 6개월
사용을 권고하고 있고, 부분의 DES 거치환자에서 aspirin
과 clopidogrel을 1년 동안 같이 사용하는 이 항 소 제
치료를 권고하고 있다. 따라서 BMS의 경우 6주, DES의 경
우 1년 동안 정수술을 연기하는 것이 원칙이다.
스탠트 삽입환자에서 주술기 리: 치과치료, 백내장 수
술, 피부과수술 등과 같은 수술에서는 항 소 제 투여 지
가 필수 이는 않으며, 오히려 계속 유지하는 것이 권고된
다. 하지만 뇌신경수술 등과 같이 출 에 의한 험성이 높
은 수술에 있어서 스탠트 삽입 조기에 수술이 필요하다면
항 소 제의 투여 단이 불가피하다. 이런 경우에는 작용
시간이 짧은 항 소 제나 항응고제가 “bridge”로 사용 되어
진다. 이런한 약물로 UFH나 LMWH, direct thrombin 억제제,
glycoprotein IIb/IIIa억제제 등이 있다.
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Intraoperative application of point-of-care-testing in coagulation
건국 학교 의과 문 학원 마취통증의학교실
김 성
지 은 “활성화, 응괴의 형성 그리고 응괴의 융해”의 세
과정으로 나뉘게 되는데 이 때 응괴는 소 -섬유소의 그
물망으로 형성되며 소 이 80−90%, 섬유소가 10−20%의
역할을 각각 담당하게 된다. 응고 상태를 감시하는 방법에
는 일반 으로 ACT, PT/INR, aPTT, 소 수, 섬유소원 농
도 등이 이용되는데 채 후 결과를 얻기까지 시간 지연,
이 아닌 장으로 검사를 한다는 , 소 기능에
한 정보를 제공하지 않는다는 그리고 환자의 체온에서
측정된 방법이 아니라는 등으로 성기 주술기 상태를
정말로 반 하는지는 의문으로 남는다. 이러한 제한 을 극
복하는 방법들이 응고 상태를 평가하는 point-of-care testing
이라고 할 수 있으며 thromboelastography (TEG®), rotational
thromboelastometry (ROTEM®), Sonoclot® 등이 여기에 해당
된다.
앞서 언 했듯이 응괴의 형성에 있어서 소 의 역할
이 요한데 소 의 기능을 측정하는 방법들은 다양하다.
한 최근 심 질환의 증가에 의해 응고 상태에 향을
미치는 여러 약제들, 를 들어 아스피린, 클로피도그 등
을 복용하는 경우 이 약제들의 효과가 어느 정도인지 는
이 약제들을 복용하지 않았을 경우 응고 기능은 어떠한 지
를 평가할 수 있어야 되며 이를 해 TEG® platelet mapping
assay, VerifyNowTM 그리고 PFA-100® 등이 이용될 수 있다.
Intraoperative point-of-care testing in coagulation은 과도한
출 이 있는 경우 요한데 특히 심장수술에 있어서 심폐
기의 충진액 심정지액에 의한 정질액의 과도한 주입,
액 응고계의 과도한 활성화, 과도한 섬유소 융해, 헤 린
로타민의 사용 그리고 다형핵구의 엘라스타아제 분비
등에 의해 지 장애를 보이기 쉽기 때문이다.
궁극 인 point-of-care testing in coagulation은 빠른 시간
내에 액의 응고 상태를 단하여 부족한 소 , 섬유소
원 그리고 응고 인자들을 하게 보충하여 불필요한 수
을 이는 것에 그 목 이 있다고 하겠다.
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제87차 종합학술 회 로그램 록 □ 세부 문학회발표 □
Perioperative management of refractory bleeding: hemostatic intervention
울산 학교 의과 학 마취통증의학교실
이 은 호
Perioperative refractory bleeding with massive transfusion is
an important clinical problem and associated with increased
morbidity and mortality. There is no universal definition, how-
ever massive bleeding has been defined as [1]: loss of an en-
tire blood volume equivalent within 24 h; or loss of 50% of
blood volume within 3 h; or continuing blood loss at a rate of
150 mL/min; or continuing blood loss at a rate of 1.5 mL/kg/min
over 20 min; or rapid blood loss leading to decompensation
and circulatory failure, despite the support of blood products,
volume replacement, and all accepted surgical and interven-
tional treatments to stop bleeding.
Surgical and interventional procedures (i.e., embolization)
play a central role in the management of massive bleeding;
however, medical management and in particular prohemostatic
therapies also play an important role in the patient outcome.
Indeed, surgery and massive transfusion are associated with coa-
gulopathy secondary to tissue injury, dilution and consumption
of coagulation factors and platelets, platelet dysfunction, fi-
brinolysis, anemia, hypocalcemia, hypothermia, and acidosis [2].
Anesthesiologists are often called on to correct coagulopathy
in patients who are actively bleeding despite blood transfusion
(RBC, FFP, platelets and cryoprecipitate) and other therapies.
Therefore, clinicians must understand some of the potential
pharmacologic therapies available to reverse bleeding. The
medications that have been most extensively evaluated as he-
mostatic agents include antifibrinolytics (aprotinin, epsilon-ami-
nocaproic acid, and tranexamic acid), protamine, desmopressin,
and topical hemostatic agents [3,4]. In addition, a growing
number of case reports and case series suggest that “off-label”
use of recombinant activated factor VII (rFVIIa, Eptacog alfa,
NovoSeven; Novo Nordisk, Baagsvaerd, Denmark), a drug
originally developed for the treatment of hemophilia or other
congenital hemostasis and coagulation defects, may be effective
in controlling refractory bleeding in trauma, obstetrical, and
surgical patients with complex acquired coagulation abnormal-
ities [5]. These prohemostatic agents for perioperative use will
be reviewed.
Hemostatic agents
Antifinrinolytics
Hyperfibrinolysis is significant for coagulopathy, and anti-
fibrinolytics possess a potential for reducing the blood loss and
thereby improve the outcome of coagulopathic bleeding. Antifi-
brinolytic agents reduce the blood loss in patients with both
and exaggerated fibrinolytic responses to surgery. The two syn-
thetic antifibrinolytic agents available include the lysine ana-
logues, such as epsilon-aminocaproic acid and tranexamic acid,
which competitively inhibit activation of plasminogen to reduce
conversion of plasminogen to plasmin, an enzyme that de-
grades fibrin clots, fibrinogen, and other plasma proteins, in-
cluding the procoagulant factors V and VIII. Tranexamic acid
also directly inhibits plasmin, but higher doses are required
than are needed to reduce plasmin formation [6]. In a
Cochrane review of antifibrinolytics, tranexamic acid reduced
the need for transfusion by approximately one-third (RR, 0.61;
95% CI, 0.54-0.70), with a similar, although less pronounced
benefit for aminocaproic acid (RR, 0.75; 95% CI, 0.58-0.96)
[7]. There is, however, no evidence to support that prophy-
lactic or empiric use of antifibrinolytic drugs reduces allogenic
blood transfusion in trauma patients sustaining a massive blood
loss [3], although the role of this therapy in trauma patients is
under evaluation.
Protamine
Protamine is the only available therapeutic approach to re-
verse unfractionated heparin. Protamine is a polypeptide com-
posed of nearly 70% arginine residues, and thus has a high
pKa to reverse the acidic molecule heparin by forming a simple
acid-base interaction [8]. Protamine does not reverse low-mo-
이은호：Perioperative management of refractory bleeding: hemostatic intervention
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Fig. 1. Mechanism of Action of Recombinant Factor VIIa. When the vessel wall is disrupted, subendothelial tissue factor becomes exposed to
circulating blood and may bind factor VIIa (A). This binding activates factor X, and activated factor X (factor Xa) generates small amounts of
thrombin. The thrombin (factor IIa) in turn activates platelets and factors V and VIII. Activated platelets bind circulating factor VIIa (B), resulting
in further factor Xa generation as well as activation of factor IX. Activated factor IX (factor IXa) (with its cofactor VIIIa) yields additional factor
Xa. The complex of factor Xa and its cofactor Va then converts prothrombin (factor II) into thrombin (factor IIa) in amounts that are sufficient
to induce the conversion of fibrinogen to fibrin.
lecular-weight heparin. After administration, protamine rapidly
reverses heparin as noted by return of activated clotting times,
but also with marked elevations of plasma concentrations of
prothrombin fragment, thrombinfiantithrombin III complex, and
fibrin monomer.
Protamine can cause adverse reactions including anaphylaxis,
acute pulmonary vasoconstriction and right ventricular failure,
and hypotension. Patients with diabetes are at an increased risk
for adverse reactions due to the presence of neutral protamine
Hagedorn (NPH), which contains insulin and protamine, caus-
ing increased protamine sensitization. Individuals reported at
risk for protamine reactions include patients with vasectomy,
multiple drug allergies, and prior protamine exposure [9].
Desmopressin
Desmopressin is the V2 analog of arginine vasopressin that
stimulates the release of ultralarge von Willebrand factor multi-
mers from endothelial cells [3]. Desmopressin increases von
Willebrand factor and associated factor VIII levels. Desmo-
pressin induces release of normal von Willebrand factor from
cellular compartments. Desmopressin shortens the bleeding time
of patients with mild forms of hemophilia A or von Wille-
brand disease. However, there is little evidence that desmo-
pressin is efficacious in conditions, such as surgery, other than
mild hemophilia A and von Willebrand’s disease [3,10]. The
use of desmopressin in some patients who have bleeding as a
consequence of inherited and acquired defects of platelet func-
tion may be considered. Desmopressin should be administered
by slow intravenous infusion (over 15−30 min) at a dose of
0.3 μg/kg to avoid hypotension [11].
Topical hemostatic agents
Orthopedic, neuro, cardiac, and vascular surgeons use topical
agents to promote hemostasis locally at the site of surgery.
Topical hemostatic agents are classified based on their mecha-
nism of action and include physical or mechanical agents,
caustic agents, biologic physical agents, and physiologic agents.
Gelatin sponges or Gelfoam are composed of purified pork
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skin gelatin that increases contact activation to help create top-
ical clot. Oxidized regenerated cellulose, also known as
Surgicel or Oxycel, works like Gelfoam. Microfibrillar collagen
(Avitene) is derived from bovine skin and works in a similar
fashion. Collagen sponges, coming in a wide variety of differ-
ent commercial forms, are derived from bovine Achilles tendon
or bovine skin. Topical thrombin is commonly used. Until re-
cently, bovine-derived thrombin was the only topical thrombin
available. Floseal is bovine thrombin and cross-linked gelatin
granules mixed together [11].
Recombinant activated factor VII (rFVIIa)
Recently, rFVIIa (Eptacog alfa, NovoSeven; Novo Nordisk,
Baagsvaerd, Denmark), a drug originally developed for the
treatment of hemophiliacs with inhibitors, has been explored as
an adjuvant therapy for hemorrhage control in various non-
hemophiliac bleeding situations, including surgical or non-surgi-
cal situations. Wider applications of rFVIIa are under develop-
ment [5].
This agent is produced from a baby hamster cell line and is
very similar to endogenous FVIIa. Experimental data indicate
that high doses of rFVIIa enhance thrombin generation through
both tissue factor-dependent and tissue factor-independent path-
ways (Fig. 1). Pharmacological concentrations of rFVIIa bind
to thrombin-activated platelets with low affinity. Once bound
to the platelet, rFVIIa generates small amounts of FXa even in
the absence of FVIII/FIX, leading to dose-dependent production
of thrombin on the platelet surface. Addition of rFVIIa to he-
mophilic plasma in vitro also prolongs the clot lysis time, a
finding that may be attributable to increased activation of
thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) and/or normal-
ization of fibrin permeability resulting from a tighter fibrin
network [3,12].
The hemostatic efficacy of exogenous rFVIIa thus appears to
be mediated through enhanced platelet-surface FXa generation.
The resulting increase in thrombin production leads to en-
hanced platelet aggregation, full activation of TAFI and FXIII,
and production of a tight fibrin plug. These mechanisms may
explain the hemostatic efficacy of rFVIIa not only in hemo-
philia, but also in other coagulopaties caused by impaired
thrombin generation.
Since the first report of rFVIIa administered to a trauma pa-
tient in 1999 [13], there has been an off-label use of this po-
tent hemostatic agent for the various non-hemophilic bleeding
conditions [5]. The compound has been found effective in con-
trolling intractable bleeding in trauma, obstetrical and surgical
patients with complex acquired coagulation abnormalities.
Efficacy is usually appreciated through the response to rFVIIa
in terms of amount of RBC units required before and after ad-
ministration of the drug. Seventeen randomized controlled trials
have been reported (surgery, trauma, infection and stem cell
transplantation) [14]. Only four studies found a reduction in
the transfusion requirements or blood loss, and no study has
reported a survival benefit in the rFVIIa-treated arm. However,
in patients with a massive uncontrolled blood loss who do not
respond to conventional treatment, the administration of rFVIIa
may be important for the damage control strategy [5,15].
Berkhof and Eikenboom [16] found from 32 cases with an un-
controlled massive blood loss, a reduction in transfusion re-
quirements after administration of rFVIIa and a 56% survival.
Similarly, in cardiac patients with postoperative bleeding, sig-
nificantly fewer patients in the rFVIIa group underwent re-do
surgery as a result of bleeding or required allogeneic
transfusions. There was, however, a trend towards more serious
adverse events in the rFVIIa groups as compared with con-
trols, emphasizing that the risk of thrombembolic complications
should be included when considering the use of rFVIIa [17].
Recommended doses for hemophilia patients are 90 μg/kg
rFVIIa, whereas children might require doses up to 270 μg/kg
rFVIIa. Patients with Glanzmann’s thrombasthenia are recomme-
nded to receive doses of rFVIIa up to 90 μg/kg (range: 80−120 μg/kg). In adults, the clearance rate of rFVIIa is ∼30−35
ml/kg/h. To maintain rFVIIa efficacy, repeated dosing is neces-
sary approximately every 2 h. However, clearance and recovery
rate as well as the ability to generate thrombin on platelets sur-
faces vary among individuals. Off-label rFVIIa has been used in
concentrations varying between 20 and 400 μg/kg.
By contrast, a meta-analysis of randomized controlled trials
found no increased advantage of higher doses of rFVIIa above
90 μg/kg. Considering the wide range of clinical conditions,
patient populations and various administration protocols, no
dose recommendations for the off-label use of rFVIIa can be
provided. However, the majority of clinical studies showed a
beneficial effect of rFVIIa therapy used in concentrations of 60
−120 μg/kg. Importantly, because the efficacy of rFVIIa ther-
apy depends on various conditions, it is recommended to cor-
rect the following preconditioning factors before its admin-
istration; hematocrit (＞24%), platelets (＞50.000/ml), acidosis
(pH ≥ 7.2), fibrinogen (＞100 mg/dl), avoid hypothermia [5].
The success of rFVIIa therapy needs to be monitored by clin-
이은호：Perioperative management of refractory bleeding: hemostatic intervention
273
환
자
리
ical judgement and laboratory assays including prothrombin
time and TEG measurements. Further, patients receiving rFVIIa
need to be carefully monitored before, during and after therapy
for thrombo-embolic adverse events.
Because rFVIIa is such a potent and expensive hemostatic
agent, the administration of this substance must be done under
careful weighing of benefit versus potential harm. Its exact
place in the perioperative setting with massive bleeding has to
be determined in further clinical trials.
Conclusion
In summary, perioperative severe bleeding with massive
transfusion is an important clinical problem and contributor to
morbidity and mortality. The associated coagulopathy is multi-
factorial, including loss and dilution of coagulation factors,
anaemia, thrombocytopaenia, hypothermia, acidosis and hypocal-
caemia. Further, coagulopathy might be aggravated by the acti-
vation of protein C and fibrinolytic pathway, as well as coagu-
lation disorders.
To terminate bleeding, treatment strategies include surgical
and interventional procedures (i.e., embolization), reversal of
anticoagulation (e.g., protamine), the application of blood prod-
ucts (e.g., RBC, FFP, platelets, fibrinogen and cryoprecipitate)
and other hemostatic agents (e.g., antifibrinolytics and desmo-
pressin). Further, acidosis, hypothermia and anemia should be
avoided. If severe bleeding persists despite these measures, the
use of rFVIIa might be considered. The available data broadly
indicate that antifibrinolytics (lysine analogues) and rFVIIa are
potent hemostatic agents but that desmopressin is less effica-
cious. Antifibrinolytics are used almost exclusively for prophy-
laxis against anticipated major blood loss, whereas rFVIIa is
used not only to prevent but also to treat excessive bleeding.
The role of antifibrinolytic agents in the treatment of massive
refractory hemorrhage has not been established to date.
The choice among hemostatic agents is ultimately based on
the clinician’s sense of the expected therapeutic efficacy, the
safety profile, and the costs - a balance that may vary depend-
ing on the characteristics of individual patients and specific
clinical settings. The use of any drug that potentiates hemo-
stasis inevitably carries a risk of thrombosis, particularly in pa-
tients with atherosclerosis or risk factors for thrombosis.
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274
제87차 종합학술 회 로그램 록 □ 세부 문학회발표 □
수혈관련 급성 폐손상
경북 학교 의과 학 마취통증의학교실
곽 경 화
Table 1. Diagnostic Criteria for TRALI and Possible TRALI
1. TRALI criteria
a. ALI (acute lung injury)
Acute onset
Hypoxemia
In research setting
Ratio of Pao2/Fio2 ≤ 300 or
Spo2 ＜ 90% on room air
Nonresearch setting
Ratio of Pao2/Fio2 ≤ 300 or
Spo2 ＜ 90% on room air
Other clinical evidence of hypoxia
Bilateral infiltrates on frontal chest radiograph
No evidence of left atrial hypertension (i.e., circulatory overload)
b. No preexisting ALI before transfusion
c. During or within 6 hr of transfusion
d. No temporal relationship to an alternative risk factor for ALI
2. Possible TRALI
a. ALI
b. No preexisting ALI before transfusion
c. During or within 6 hr of transfusion
d. A clear temporal relationship to an alternative risk factor for ALI
Kleinman S, et al. Transfusion 2004; 44: 1774-89.
수 로 인한 성 폐손상은 1957년 Brittingham에 의해 처
음 기술된 이후 1983년 Popovsky 등에 의해 수 련 성
폐손상(Transfusion-related acute lung injury, TRALI)으로 처음
명명되었다[1,2]. 정확한 발생률은 알려져 있지 않으나 최근
TRALI에 한 인식의 증가와 진단기 에 한 동의가 이루
어지면서 TRALI는 수 과 련된 이환율과 사망률의 가장
흔한 원인인자로 보고되고 있다[3].
TRALI는 수 후 6시간 특히 1−2시간 이내에 갑작스러
운 호흡부 증상과 함께 산소 증, 압 등이 동시에
찰되며, 흉부 X-선 촬 상 미만성 폐부종의 소견이 나타
나는 임상 증후군이다[4]. TRALI는 불명확한 진단기 때문
에 잘 인지되어 지지 않다가, 2004년 토론토에서 열렸던
Canadian Consensus Conference에서 비로소 TRALI의 임상
인 진단 기 이 제시되었다(Table 1) [5]. Canadian Consensus
의 정의는 수 외 성 폐손상을 래할 수 있는 다른
험인자가 없는 “TRALI”와 패 증, 폐렴, 응고장애, 손상 등
성 폐손상을 유발할 수 있는 다른 험인자가 있는
“Possible TRALI”를 세분하여 구분하 다. 재 제시된 기
에 의하면 TRALI는 진단을 한 특정 생화학 지표가 없
고 수 후 갑작스러운 산소증과 단순 흉부 촬 상 양측
성 폐부종 소견 등 임상 방사선학 인 소견에 의존해
서 진단되어지므로 수 후 용 과부하와 련된 폐부종
같은 유사한 증상 소견을 유발하는 질환들과의 감별이
필수 이다.
TRALI의 발생률은 정확히 알려져 있지 않다. 추정 발생
률은 0.08-8% 정도로 보고되고 있다[4,6-8]. 그러나 발생률은
TRALI의 정의, 연구방법, 연구 상에 따라 차이가 있으므로
해석에 주의를 요한다. 2004년 제시된 Canadian Consensus
정의에 의해 진단되어진 TRALI의 발생 빈도는 이 에 비해
높게 보고되었으며 특히 환자들을 상으로 한 경우 더
욱 높은 발생률을 보 다[6,7]. 이는 TRALI 정의에 “possible
TRALI”에 한 항목을 포함시킴으로써 수 외 성 폐손
상을 래할 수 있는 원인 인자가 많은 환자에서 TRALI
발생에 한 인식의 증가가 발생률을 높이는데 기여한 것
으로 보인다.
TRALI는 구나 장이 들어있는 모든 액 성분에서 유
발될 수 있는 것으로 알려져 있으며 특히 신선동결 장과
소 등 장이 풍부한 성분에 의해 호발 되는 것으로
알려져 있다. 신선동결 장은 FDA와 국에서 보고된
TRALI 환자 사망원인의 가장 흔한 액 성분이며[9] 환
자들을 상으로 향 코호트 임상감시연구에서도 신선
동결 장과 소 이 가장 큰 험인자로 보고되었다[6].
TRALI를 유발하는 기 은 명확히 밝 져 있지 않으나 두
가지 기 이 제시되고 있다. 첫 번째 기 은 수 후 발생
하는 항원-항체 반응(antibody-mediated mechanism)에 의한
폐손상에 의한 것으로 알려져 있다. 수 액의 장내에
있는 Human Leukocyte Antigen (HLA)이나 Human Neutrophil
Antigen (HNA)에 한 항체가 여한다. 보고된 TRALI 환
자의 수 액 내 65−90%에서 HLA 항체가 존재하는 것
으로 보고되며[4,10-12], 환자의 부분에서 항체에 상응하
곽경화：수 련 성 폐손상
275
환
자
리
는 항원(HLA class I, HLA class II or neurtophil-specific anti-
gens, 특히 HNA-3a)이 존재하는 것으로 알려져 있다[4,12].
여성 헌 자에서 임신기간 동안 동종면역(allo-immuniza-
tion)에 의하여 HLA 항체가 액에 있을 가능성은 임신한
횟수와 비례하며, 동종면역의 빈도는 임신을 하지 않았을
경우 1.7%에서 3회 이상 임신한 경우 29.8%까지 증가한다
[13]. 복부 동맥류 열 환자를 상으로 한 연구에서 장
수 시 임신력이 있는 여성 헌 자에서 남성 헌 자로
환한 경우 수술 후 6시간 이내 성 폐손상의 발생률이
36%에서 21%로 감소했다[14]. 이는 항원-항체 반응이
TRALI의 요한 병인임을 보여주는 결과들이다.
그러나 TRALI의 5−15%에서는 수 자나 헌 자의 액
에서 HLA 혹은 HNA 항체가 발견되지 않으며, 많은 경우
항체가 있는 헌 자의 액이 TRALI를 유발하지 않는다
[15]. 항원-항체 반응과 무 해 보이는 이러한 상을 설명
하기 해 두 단계의 면역반응 이론(Two hit mechanism)이
제기되었다[16]. 첫 번째 단계에서는 선행인자가 폐 의
내피세포를 활성화시키고, 사이토카인를 분비시켜 호 구를
응집시킨다. 환자의 패 증, 심각한 감염, 수술 등이 이러한
첫 번째 반응의 선행자극이 될 수 있다. 두 번째 단계에서
는 액의 장기간 동안 축 되어진 항체 혹은 생활성 지
질(bioactive lipid) 등 생물학 반응의 활성인자가 포함된
액제제가 수 되면 폐 내 응집된 백 구를 활성화시
켜 내피 세포의 손상을 유발하게 한다. 어떠한 경로든
결국 내피 세포의 손상, 모세 출, 성구의
외 유출을 유발하여 성 폐손상을 유발한다.
TRALI는 임상 으로 48−96시간 이내에 증상이 호 되기
시작되며 약 80%의 환자는 인공호흡기의 사용을 통하여 장
기 인 부작용 없이 1−4일 이내에 폐침윤 소견도 호 된
다[17]. 그러나 발병자 5−10%의 환자가 사망하는 것으
로 보고되는 치명 인 수 의 합병증이므로 TRALI의 발생
을 감소시키고 방할 수 있는 략이 필요하다.
수 용 신선동결 장은 남성 헌 자의 액만을 사용하
고, 성분채 소 의 경우에는 가 임신경력이 있는 여
성 헌 자의 헌 을 배제시키거나 성분채 소 을 한
여성 헌 자의 경우 HLA pre-screening을 시행하는 것도 방
법이 될 수 있다. 2009년 Annual Serious Hazards of
Transfusion (SHOT)보고에 의하면, 국에서 2003년 말부터
우선 으로 남성 헌 자의 액으로 신선동결 장을 공
한 결과 TRALI 발생 빈도가 이 에 비해 히 감소했다
고 보고하 다. SHOT는 TRALI의 발생률을 감소시키기
해 신선동결 장이나 성분채 소 의 경우 으로 남
성 헌 자의 액만을 사용할 것을 권고하고 있다. 오래
장된 액은 장 기간이 길어질수록 액 내 생활성 지질
이 증가하여 성구를 자극하여 활성화시킬 수 있으므로
가 신선한 세포성분을 수 하는 것이 좋다. 그러나 임
신경력이 있는 여성 헌 자의 헌 을 배제하고 신선한
액을 사용하는 것은 명백하게 TRALI의 발생률을 감소시킬
수 있으나 액의 활용도와 공 면에서 실 인 어려움이
있다. 그러므로 불필요한 수 을 피하고 반드시 필요한 경
우 수 하는 것이 TRALI의 방을 한 가장 기본 인
략임을 간과해서는 안 될 것이다.
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