Patofyziologie krevního Patofyziologie krevního sráženísrážení

13.5.200913.5.2009

Primární a sekundární hemostáza

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              

                                                                                                                  

Role glykoproteinů IIb/IIa v destičkové agregaci a inhibice destičkové agregace inhibitory receptorů pro glykoproteiny IIb/IIa New England Journal of Medicine 332: 1554, with permission.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  

                    

Koagulační kaskáda

Přirozené antikoagulační systémy

Přirozené antikoagulační systémyPřirozené antikoagulační systémy

AT IIIAT III –inhibuje aktivované vitamin K –inhibuje aktivované vitamin K dependentní koagulační dependentní koagulační (fibrinolytické) faktory(fibrinolytické) faktory

Protein CProtein C – inhibuje aktivované – inhibuje aktivované proteiny V a VIIIproteiny V a VIII

Protein SProtein S – inhibuje aktivované – inhibuje aktivované proteiny V a VIII (spolupráce s proteiny V a VIII (spolupráce s komplementem.komplementem.

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              

                                                                                                                                  

Přirozené antikoagulační systémyProtein C a protein S

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              

                                                                                                                                  

Fibrinolýza

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                  

                                                            

Fibrinolýza

Hemostáza fyziologickyHemostáza fyziologicky Tělo se udržuje v podmínkách Tělo se udržuje v podmínkách rovnováhy rovnováhy

mezi koagulací a fibrinolýzou. mezi koagulací a fibrinolýzou. Aktivace koagulační kaskádyAktivace koagulační kaskády vede k vede k

tvorbě trombinu, který konvertuje tvorbě trombinu, který konvertuje fibrinogen na fibrin; stabilní fibrinová zátka fibrinogen na fibrin; stabilní fibrinová zátka je konečným produktem hemostázy.je konečným produktem hemostázy.

Fibrinolytický systém Fibrinolytický systém štěpí fibrinogen a štěpí fibrinogen a fibrin. Při aktivaci tohoto sytému vzníká fibrin. Při aktivaci tohoto sytému vzníká plasmin, který rozkládá fibrinové zátkyplasmin, který rozkládá fibrinové zátky..

Při štěpení fibrinogenu a fibrinu vznikají Při štěpení fibrinogenu a fibrinu vznikají FDP FDP (produkty degradace fibrinu). (produkty degradace fibrinu).

Pro celou homeostázu je kritická Pro celou homeostázu je kritická přítomnost přítomnost trombinu.trombinu.

DICDIC DIC je hyperkoagulační stav, který se objevuje DIC je hyperkoagulační stav, který se objevuje

při mnohých stavech. při mnohých stavech. Dochází k neadekvátní hyperstimulaci Dochází k neadekvátní hyperstimulaci

koagulace s následným rozvojem trombózy a koagulace s následným rozvojem trombózy a hemoragie. hemoragie.

Hyperkoagulace se objevuje v počátečních Hyperkoagulace se objevuje v počátečních fázích rozvoje DIC: v mikrocirkulaci mnohých fázích rozvoje DIC: v mikrocirkulaci mnohých orgánů vznikají malé tromby. Aktivuje se orgánů vznikají malé tromby. Aktivuje se fibrinolýzy, dochází k vyčerpání koagulačních fibrinolýzy, dochází k vyčerpání koagulačních faktorů, což vede k závažnému krvácení. faktorů, což vede k závažnému krvácení.

Difuzní trombóza mikrocirkulace i větších cév Difuzní trombóza mikrocirkulace i větších cév vede k ischemii a poškození cílových orgánů. vede k ischemii a poškození cílových orgánů.

DICDIC DIC akutní a chronický. DIC akutní a chronický. Chronický DIC je definován jako stav Chronický DIC je definován jako stav

intravaskulární koagulace s malými intravaskulární koagulace s malými poruchami hemostázy.poruchami hemostázy.

Vyskytuje se u pacientů s tumory a Vyskytuje se u pacientů s tumory a projevuje se jako lokalizované trombotické projevuje se jako lokalizované trombotické příhody (např. hluboké žilní trombózy). příhody (např. hluboké žilní trombózy).

Akutní forma se považuje za extrémní Akutní forma se považuje za extrémní stupeň intravaskulární koagulace s stupeň intravaskulární koagulace s kompletním rozbitím všech fyziologických kompletním rozbitím všech fyziologických hemostatických vazeb. Vysoký stupeň hemostatických vazeb. Vysoký stupeň mortality.mortality.

Kritickým mediátorem pro DIC je uvolnění Kritickým mediátorem pro DIC je uvolnění transmembránového glykoproteinu zvaného transmembránového glykoproteinu zvaného tkáňový faktor („tissue factor, TFtkáňový faktor („tissue factor, TF).). TF je TF je přítomen na povrchu mnoha buněk přítomen na povrchu mnoha buněk (endotheliální buňky, makrofágy, monocyty), (endotheliální buňky, makrofágy, monocyty), ale normálně nejsou v kontaktu s celou ale normálně nejsou v kontaktu s celou cirkulací.cirkulací.

Do kontaktu se dostávají v okamžiku poškození Do kontaktu se dostávají v okamžiku poškození cévní stěny. Uvolňuje se po vystavení cévní cévní stěny. Uvolňuje se po vystavení cévní stěny cytokinům (tumor necrosis factor) a stěny cytokinům (tumor necrosis factor) a endotoxinu. To hraje velkou roli při rozvoji DIC u endotoxinu. To hraje velkou roli při rozvoji DIC u septických stavů. septických stavů.

TF se váže as koagulačními faktory, což vede k TF se váže as koagulačními faktory, což vede k aktivaci obou cest koagulační kaskády.aktivaci obou cest koagulační kaskády.

DICDIC Nadbytek cirkulujícího trombinu vede k Nadbytek cirkulujícího trombinu vede k

aktivaci aktivaci fibrinolýzyfibrinolýzy, což má za následek , což má za následek tvorbu FDP s mocnými antikoagulačními tvorbu FDP s mocnými antikoagulačními vlastnostmi, což dále podporuje rozvoj vlastnostmi, což dále podporuje rozvoj hemoragie. hemoragie.

Plasmin v nadbytku aktivuje také Plasmin v nadbytku aktivuje také komplementový a kininové systémykomplementový a kininové systémy. . Tato aktivace vede ke klinickým Tato aktivace vede ke klinickým symptomům jako šok, hypotenze a symptomům jako šok, hypotenze a projevy zvýšené cévní permeability.projevy zvýšené cévní permeability.

DICDIC Vyšší Vyšší spotřeba spotřeba se týká také se týká také

přirozených antikoagulačníchpřirozených antikoagulačních faktorů, což dále podporuje tendenci faktorů, což dále podporuje tendenci ke krevnímu srážení.ke krevnímu srážení.

Spotřeba srážecích faktorůSpotřeba srážecích faktorů vede vede nakonec ke krvácení.nakonec ke krvácení.

Hypokoagulační stavyHypokoagulační stavy VrozenéVrozené ZískanéZískané

Nedostatek vitaminu KNedostatek vitaminu K

Nedostatek ve stravěNedostatek ve stravě Neadekvátní syntéza střevními Neadekvátní syntéza střevními

bakteriemibakteriemi Abnormální absorbce z tenkého Abnormální absorbce z tenkého

střevastřeva Léky (antivitaminy K-coumadinLéky (antivitaminy K-coumadin) )

Klinický obrazKlinický obraz

Krvácení uKrvácení u Hospitalizovaných pacientů s Hospitalizovaných pacientů s

umělou výživou a antibiotikyumělou výživou a antibiotiky Novorozenci, zvláště nezralí, Novorozenci, zvláště nezralí, s nedostatečnou funkcí jaters nedostatečnou funkcí jater Abnormality absorbce tukůAbnormality absorbce tuků Deficity žlučových kyselinDeficity žlučových kyselin

von Willebrandův faktorvon Willebrandův faktor Jeho funkce jsou kritickým iniciálním Jeho funkce jsou kritickým iniciálním

mostem mezi destičkovým kontaktem mostem mezi destičkovým kontaktem a poškozenou cévní stěnou. a poškozenou cévní stěnou.

VWF je nosič pro faktor VIII. VWF je nosič pro faktor VIII. Abnormality vWF vedou k nemoci von Abnormality vWF vedou k nemoci von

Willebranda, která je nečastější Willebranda, která je nečastější vrozenou poruchou spojenou s vrozenou poruchou spojenou s krvácením.krvácením.

von Willebrand Faktor-genetikavon Willebrand Faktor-genetika U nejčastějšího U nejčastějšího typu 1typu 1 molekulární molekulární

základ nejasný. základ nejasný. U některých pacientů vede inaktivující U některých pacientů vede inaktivující

mutace v vWf genu k poklesu mutace v vWf genu k poklesu plasmatických hladin vWf, což vede plasmatických hladin vWf, což vede ke krvácení; u jiných tatáž změna ke krvácení; u jiných tatáž změna nevede k signifikantnímu problému.nevede k signifikantnímu problému.

Proto se předpokládá existence genů-Proto se předpokládá existence genů-modifikátorů. Ty zřejmě zodpovídají modifikátorů. Ty zřejmě zodpovídají za širokou variaci v hladinách vWf u za širokou variaci v hladinách vWf u zdravé populace.zdravé populace.

(a) Syntéza faktoru VIII.(b) Hemofilie A má defektní syntézu faktoru VIIIc. (c) von Willebrandova nemoc má redukovanou syntézu vWF

Trombotic trombocytopenická Trombotic trombocytopenická purpura (TTP) purpura (TTP)

Nedostatek proteinu, který normálně Nedostatek proteinu, který normálně parciálně štěpí vWf.parciálně štěpí vWf.

Mutace v genu pro Mutace v genu pro ADAMTS13 ADAMTS13 je je přítomna téměř u všech pacientů s přítomna téměř u všech pacientů s vrozenou formou TTP. vrozenou formou TTP.

Defekty zodpovědné za vrozené Defekty zodpovědné za vrozené hyperkoagulační stavyhyperkoagulační stavy

Rezistence na aktivovaný protein C (Faktor Rezistence na aktivovaný protein C (Faktor V Leiden) V Leiden)

Deficit proteinu S Deficit proteinu S Deficit proteinu C Deficit proteinu C Deficit antitrombinu III Deficit antitrombinu III Hyperhomocysteinémie Hyperhomocysteinémie Alela 20210A v 3´oblasti genu pro Alela 20210A v 3´oblasti genu pro

prothrombin prothrombin Dysplasminogenemie Dysplasminogenemie Vysoké hladiny PAIVysoké hladiny PAI Dysfibrinogenémie Dysfibrinogenémie Zvýšený faktor VIIIZvýšený faktor VIII

Defekty zodpovědné za získané Defekty zodpovědné za získané hyperkoagulační stavyhyperkoagulační stavy

Antifosfolipidový syndrom Antifosfolipidový syndrom Hyperhomocysteinémie Hyperhomocysteinémie Dysproteinémie Dysproteinémie Heparinem-indukovaný Heparinem-indukovaný

hypekoagulační stavhypekoagulační stav Estrogeny Estrogeny

• hormonální antikoncepce hormonální antikoncepce • hormone replacement therapy hormone replacement therapy

Defekty odpovědné za hyperkoagulační stav- Defekty odpovědné za hyperkoagulační stav- nekoagulační faktorynekoagulační faktory

MalignityMalignity Těhotenství Těhotenství Immobilizace Immobilizace Operační výkon Operační výkon Trauma Trauma

Koagulační faktor VKoagulační faktor V Genetická porucha faktoru V má za Genetická porucha faktoru V má za

následek parahemofilii. následek parahemofilii. Bodová mutace v genu pro faktor V, Bodová mutace v genu pro faktor V,

která zvyšuje funkci proteinu (faktor která zvyšuje funkci proteinu (faktor V Leiden) se vyskytuje u 2–7 = V Leiden) se vyskytuje u 2–7 = populace a je přítomen až u 50% populace a je přítomen až u 50% stavů spojených s poruchami stavů spojených s poruchami koagulace. koagulace.

10 % lidí s tímto faktorem bude mít v 10 % lidí s tímto faktorem bude mít v průběhu života závažný koagulační průběhu života závažný koagulační stav ve srovnání s 90%, kterř stav ve srovnání s 90%, kterř zůstanou asymptomatičtí.zůstanou asymptomatičtí.

Rezistence na aktivovaný protein CRezistence na aktivovaný protein C Rezistence na APC je způsobena bodovou mutací v Rezistence na APC je způsobena bodovou mutací v

genu pro faktor V (Leidenská mutace).Záměna Arg genu pro faktor V (Leidenská mutace).Záměna Arg 506 Gly vede k tvorbě faktoru V, který je rezistentní 506 Gly vede k tvorbě faktoru V, který je rezistentní na proteolytickou destrukci aktivovaným proteinem na proteolytickou destrukci aktivovaným proteinem C.C.

Normální faktor V je štěpen v místě argininu v pozici Normální faktor V je štěpen v místě argininu v pozici 506, přičemž 70% destrukce se děje v místě argininu 506, přičemž 70% destrukce se děje v místě argininu v poloze 306 a 30% na argininu 679. Protein S v poloze 306 a 30% na argininu 679. Protein S spolupracuje s proteinem C v pozici argininu 306; spolupracuje s proteinem C v pozici argininu 306; proto v přítomnosti faktoru V Leiden systém částečně proto v přítomnosti faktoru V Leiden systém částečně funguje: Naopak při současném výskytu deficitu funguje: Naopak při současném výskytu deficitu proteinu S a faktoru V Leiden se protrombotický proteinu S a faktoru V Leiden se protrombotický potenciál zvyšujepotenciál zvyšuje. .

Cévní nemociCévní nemoci KongenitálníKongenitální Hereditární hemoragická teleangiektazieHereditární hemoragická teleangiektazie Nemoci pojivové tkáněNemoci pojivové tkáně ZískanéZískané Závažné infekceZávažné infekce AlergickéAlergické PurpuryPurpury Autoimunní nemociAutoimunní nemoci LékyLéky SteroidySteroidy

JinéJiné

Děkuji vám za pozornostDěkuji vám za pozornost