Radiační patofyziologie

Jiří Vácha

Přehled témat

1. Jednotky v radiobiologii2. Postradiační změny na úrovni molekulární Vznik volných radikálů po ozáření a jimi způsobené poškození Vliv ionizujícího záření na nukleové kyseliny Rozvoj postradiační molekulární odpovědi3. Účinek ionizujícího záření na buňku Účinky deterministické a stochastické Radiosenzitivita buněk Vyvolání mutací Genových – chromozomových V buňkách germinativních - somatických Reparace

4. Účinek na tkáně podle jejich cytokinetických parametrů. Aktivace cytokinů

5. Účinek na celý organizmus Účinky deterministické Akutní nemoc z ozáření Akutní lokalizované poškození Poškození plodu in utero Pozdní nenádorová onemocnění Účinky stochastické Zhoubné nádory Genetické účinky6. Ekologické a preventivní aspekty radiace

1. Jednotky v radiobiologii

Veličina Dříve Nyní

Aktivita materiálu Ci Bq s-1

    1 Ci = 3,7*1010 Bq = 37GBq

Expozice R bez jména

    coulomb/Kg = 3876 R

Absorbovaná dávka rad Gy = J/Kg

    1 Gy = 100 rad

Dávkový ekvivalent   Sv = Gy*Q

  Např. pro neutrony Q = 10

    bude dávkový ekvivalent 1 Gy...10 Sv

2. Postradiační změny na úrovni molekulární

Metodologický vztah mezi radiobiologií a molekulární biologií

Vznik volných radikálů po ozáření a jimi způsobené poškození

Stabilizované molekulární poškození Excitace a ionizace cílových molekul je řídká Hlavně radiolýza vody volné kyslíkové radikály, hl.

hydroxylový OH Kaskáda degrace organických molekul

malondialdehyd (marker)– Lipidový radikál poškození membrán vtok Ca smrt

buňky– Reakce s aminokys. zbytky bílkovin ztráta funkce,

hydrofobie a agregace bílkovin

Vliv ionizujícího záření na nukleové kyseliny

Reakce s deoxyribózou a bazemi DNA Zlomy jednoho řetězce – snadnější možnost

reparace; nové vazby – retikulace smrt buňky Zlomy obou řetězců chromozomální zlom Bodové mutace jednotlivých nukl. párů (konverzce,

delece, adice), chromoz. mutace (např. translokace)

Poškození kódu tvorba supresorových proteinů zpomalení syntézy DNA

Rozvoj postradiační molekulární odpovědi

Ozáření indukce exprese řady genů (buněčná stresová reakce)

Mechanizmus této reakce: ovlivnění signálních drah buňky– “Klasická” cesta:

Aktivace membránového receptoru s kinázovou aktivitou v nepřítomnosti ligandu (záření inaktivuje membránovou fosfatázu aktivace receptorové kinázy bez ligandu)

Aktivace nukleárního transkripčního faktoru NF-B ( exprese zánětlivých mediátorů, chronický zánět)

– Neopravené úseky DNA aktivace transkripčního faktoru TP53 exprese dalších genů blokáda cyklu v G1/S a G2/M fázi, apoptóza

Aktivace transkripce “rychle reagujících genů“ (TF onkogenní povahy) spuštění “genů sekundární odpovědi” (TNF, bFGF, TGF) chron. zánět, fibrotizace tkání

3. Účinek ionizujícího záření na buňku

Účinky deterministické a stochastické

Radiosenzitivita buněk

Pravidlo Bergonié – Tribondeau (rychlost dělení, diferenciace)

Obnovné buněčné systémy, kmenové buňky Embryonální i postnatální růst Výjimka: periferní lymfocyty – hynou

apoptózou

Vyvolání mutací

Vyvolání mutací

Účinky záření na genetický aparát buňky (deterministické, stochastické)

MUTACE GERMINATIVNÍCH BUNĚK

DĚDIČNÁ NEMOC

SOMATICKÝCH BUNĚK ZÍSKANÁ NEMOC

Genové Monogenní nemoci(Multigenní nemoci

(dispozice))Malignity (např.

supresorové geny – RB)

Mnohé tyto mutace jsou zřejmě nedůležité

Malignity (supresorové geny i onkogeny: myc, ras...)

Chromozomové

Zánik gamet, sterilizace individuaPotraty

Perinatální úmrtnostVrozené malformace

Malignity (např. supresorové geny)

Dvojitý nereparovaný zlom dvoušroubovice DNA, příčná vazba

zánik buněk

depopulace tkání (také embrya)

Malignity (supresorové geny, onkogeny)

Reparace

Indukce reparačních systémů DNA – excizní reparace: endonukleáza, DNA

polymeráza, ligáza– rekombinační reparace– atd.

Účinek nízkého dávkového příkonu a frakcionace (hyperfrakcionace šetří nedělící se tkáň)

4. Účinek na tkáně podle jejich cytokinetických parametrů.

Aktivace cytokinů

Klasicky rozhodují v reakci tkáně na ozáření cytokinetické parametry tkáně (praktikum)

Dnes i úloha cytokinů – komunikace mezi imunitními bb., stromálními bb., funkčními bb. a fibroblasty. Adhezívní molekuly

Zářením se aktivují běžné cytokiny – jako u zánětů, hojení ran, infekcí a šoku:

– Prozánětlivé: IL-1, IL-6, TNFα... ← aktivované imunitní buňky

Akutní fáze – zánět– Profibrogenní: IL-1, IL-4, PDGF, TGFβ, TNFα... ←

makrofágy a stromální bb. Chronická fáze – fibróza (↑ matrix, metaloproteinázy, fibrocyty,

kolagen) konstrikce, snížení prokrvení a metabolizmu, až selhání orgánů (např.plic, střeva, kůže)

5. Účinek na celý organizmus

Účinky deterministické

Akutní nemoc z ozáření

Klinická forma Stupeň

Dřeňová 3.-6. týden 1-10 Gy těžký 4 - 6

Střevní 4 -7 dní 10-80 Gy velmi těžký 6 →

Neurovask. hod.-dny 80 Gy

Akutní lokalizované poškození Do 1 roku po ozáření. Přechodný či trvalý

útlum či zánik funkce orgánu, hl. obnovných buněčných systémů (dřeň, lymfatické orgány, varlata, střevo)

Psychologické účinky

Poškození plodu in utero

Pozdní nenádorová onemocnění

Po létech po ozáření, charakter reparačních procesů– Plíce, ledviny, gonády, endokrinní a smyslové

orgány– Fibróza vnitřních orgánů (se strikturami v plicích a

GI)– Demyelinizace– Konstriktivní perikarditis

Účinky stochastické

Zhoubné nádory Mezi 10. - 30. rokem po ozáření

Genetické účinky Viz shora tab. „Účinky záření na genetický

aparát buňky (stochastické)

6. Ekologické a preventivní aspekty radiace