消化器癌 reference book ～胃癌編～ · c.リンパ球浸潤癌 carcinoma with lymphoid...

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消化器癌 Reference book～胃癌編～

愛知県病院薬剤師会専門薬剤師教育委員会

がん部会ツール作成チーム

2019.2.15 改


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愛知県病院薬剤師会がん部会（以下”当部会”と言います）は、本資料の内容に関して

細心の注意を払っていますが、あらゆる点で将来にわたる正確性や完全性を保証するものではありません。また、がん薬物療法に関する情報には、全ての個人に一様に当てはまるわけではない個別性の高い情報が数多く含まれています。本資料の利用並びにその情報に基づく判断においては、上記特性を十分理解した上で、利用者の責任において行ってください。

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愛知県病院薬剤師会がん部会

目次総論

疫学

分類

早期胃癌の治療

内視鏡治療

化学療法

レジメン推奨度、エビデンスレベル

術前補助化学療法

術後補助化学療法

切除不能進行・再発胃癌に対する化学療法

• レジメン選択のアルゴリズム

• 一次療法の各種レジメン（HER2陰性）

• 一次療法の各種レジメン（HER2陽性）

4-8

9-17

18-19

20-23

28-39

43-61

62-72

2

24-27

40-42



目次

参考

• 相互作用（ S1、ゼローダ®）

• 副作用対策（L-OHP、PTX、Tmab、RAM、CPT-11）

• 免疫療法

• 高齢者の治療

• 一次治療の補足

• Salvage療法

• その他

臨床試験一覧 133-136

94-96

130-132

110-116

117-119

120-122

123-129

97-109

3

化学療法

切除不能進行・再発胃癌に対する化学療法（つづき）

• 二次療法の各種レジメン

• 三次療法の各種レジメン

73-89

90-93



胃癌の疫学

4


部位別がん死亡数（2016年）

罹患率・死亡率ともに女性より男性の方が高い（約1.5倍）

東アジア、特に日本は罹患率が高い

男女とも東北地方の日本海側で死亡率が高い

2014年と比較し女性死亡率は4位に後退

1位 2位 3位 4位 5位

男性肺胃大腸肝臓膵臓

女性大腸肺膵臓胃乳房

計肺大腸胃膵臓肝臓[国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」]

5



部位別がん年齢調整死亡率の推移

胃癌は、1960年代から男女とも大幅な減少傾向にある[国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」]

6



部位別5年相対生存率

2006年から2008年にがんと診断された人の5年相対生存率（あるがんと診断された人のうち5年後に生存している人の割合が、日本人全体で5年後に生存している人の割合に比べてどのくらい低いかで表される）

男性：65.3%、女性：63.0%

65.3% 63.0%

[国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」]

7



胃癌のRisk Factor

H. Pyloriの持続感染

塩分 …摂取量の多い東北で多い。“東高西低”

喫煙

飲酒

焦げのついた料理（肉・魚）

加工肉（N-ニトロソアミン）

慢性胃炎

胃ポリープ

野菜、果物、緑茶、ビタミンC、カロチノイドの摂取は抑制因子と考えられている


8



胃癌の分類

9



胃癌の分類

TNM悪性腫瘍の分類第8版日本語版

UICC(Unio Internationalis Contra Cancrum)より刊行された“TNM Classification of Malignant Tumours、 8th edition”の訳

UICC日本委員会TNM委員会訳

胃癌取扱い規約第15版

（2017年10月改訂）

日本胃癌学会編

Borrmann分類

胃癌取扱い規約の分類に反映

10



胃癌の組織型分類

[胃癌取扱い規約第15版, 2017.10.1]

一般型 Common Type

a.乳頭腺癌 Papillary adenocarcinoma (pap)

b.管状腺癌 Tubular adenocarcinoma (tub)

(1)高分化 well differentiated (tub1)

(2)中分化 moderately differentiated (tub2)

c.低分化腺癌 Poorly differentiated adenocarcinoma (por)

(1)充実型 solid type (por1)

(2)非充実型 non-solid type (por2)

d.印環細胞癌 Signet-ring cell carcinoma (sig)

e.粘液癌 Mucinous adenocarcinoma (muc)

特殊型 Special Type

a.カルチノイド腫瘍 Carcinoid tumor

b.内分泌腫瘍 Endocrine carcinoma

c.リンパ球浸潤癌 Carcinoma with lymphoid stroma

d.胎児消化管類似癌 Adenocarcinoma with enteroblastic differentiation

e.肝様腺癌 Hepatoid adenocarcinoma

f.胃底腺型腺癌 Adenocarcinoma of fundic gland type

g.腺扁平上皮癌 Adenosquamous carcinoma

h.扁平上皮癌 Squamous cell carcinoma

i.未分化癌 Undifferentiated carcinoma

j.その他の癌 Miscellaneous cascinomas

11



胃生検組織診断分類（Group分類）

Group X 生検組織診断ができない不適材料

Group 1 正常組織および非腫瘍性病変

Group 2 腫瘍（腺腫または癌）か非腫瘍性か判断の困難な病変

Group 3 腺腫

Group 4 腫瘍と判定される病変のうち，癌が疑われる病変

Group 5 癌

12

[胃癌取扱い規約第15版, 2017.10.1]



胃癌の肉眼的分類（Borrmann分類）

0型表在型癌が粘膜下層までにとどまる場合に多く見られる肉眼形態（早期胃癌）更に、Ⅰ、Ⅱa～Ⅱc、Ⅲ型に細分類される

1型腫瘤型明らかに隆起した形態を示し、周囲粘膜との境界が明瞭なもの

2型潰瘍限局型潰瘍を形成し、潰瘍をとりまく胃壁が肥厚し周堤を形成する。周堤の周囲粘膜との境界が比較的明瞭な周堤を形成する

3型潰瘍浸潤型潰瘍を形成し、潰瘍をとりまく胃壁が肥厚し周囲粘膜との境界が不明瞭な周堤を形成する

4型びまん浸潤型著名な潰瘍形成も周堤もなく、胃壁の肥厚と硬化を特徴とし、病巣と周囲粘膜との境界が不明瞭なもの＊スキルス胃癌は4型の一部

5型分類不能上記の0～4型のいずれにも分類困難なもの

[胃癌取扱い規約第15版, 2017.10.1]

13



UICC-TNM分類：壁深達度とT-原発腫瘍

T1a T1b T2 T3 T4a T4b

癌の深達度

T分類

m：粘膜層 mucosa

sm：粘膜下層 submucosa

mp：固有筋層 muscularis propria

・粘膜上皮・粘膜固有層・粘膜筋板

ss：漿膜下層 subserosa

s：漿膜 serosa

漿膜を越えて浸潤

隣接臓器へ直接浸潤

粘膜下層まで（T1a、T1b）を早期胃癌、以降は進行胃癌

14



胃癌治療ガイドライン第5版

2018年1月改訂

日本胃癌学会編

速報版は胃癌学会HPにUPされている

HER2については日本病理学会からガイドラインが2015年に作成されている（第1版）

15



UICC-TNM分類、病期分類

N-所属リンパ節転移領域リンパ節(No.1～12, 14v)

N0：なし

N1：領域1～2個

N2：3～6個

N3a：7〜15個

N3b：16個以上

M-遠隔転移

M0：なし M1：あり（CY1を含む

領域リンパ節以外の転移あり）

<

病理分類>

N0 N1 N2 N3a N3b M1

T1a(M), T1b(SM)

ⅠA ⅠB ⅡA ⅡB ⅢB

ⅣT2(MP) ⅠB ⅡA ⅡB ⅢA ⅢB

T3(SS) ⅡA ⅡB ⅢA ⅢB ⅢC

T4a(SE) ⅡB ⅢA ⅢA ⅢB ⅢC

T4b(SI) ⅢA ⅢB ⅢB ⅢC ⅢC

［胃癌治療ガイドライン医師用【第5版】, 日本胃癌学会, 2018.1］

N0 N (+)

T1 (M, SM) /T2 (MP) Ⅰ ⅡA

T3 (SS) /T4a (SE) ⅡB Ⅲ

T4b (SI) ⅣA

Any T, M1 ⅣB

<

臨床分類>

取扱い規約14版と15版でStage分類異なるため注意

16



日常診療で推奨される治療法選択アルゴリズム

適応

適応外

eCuraC

eCuraA/B

No

Yes

* 審査腹腔鏡の適応についてはCQ10を参照** 腹腔鏡手術の適応については17貢参照***胃周囲や大網の表面などに少数子存在する結節で、

胃切除術の際に容易に切除可能なもの

pStageⅠpStage Ⅱ，Ⅲ

[pT1およびpT3(SS)NOを除く]pStage Ⅳ

経過観察補助化学療法化学療法対症療法

【手術後】


cT1a(M)N0 cT1b(SM)N0 cT1 N(+) cT2-4

M1

No.16A2/b1

切除可能なH

CY1,軽微なP1***

その他のM1

M0

胃腺癌

内視鏡、CT、腹部エコー、審査腹腔鏡*などで評価

内視鏡切除判断

根治性評価

内視鏡切除

Yes No No No

Bulky N 判断その他の非治癒因子

術前化学療法＋拡大手術を考

慮

化学療法放射線療法緩和手術対症療法

経過観察胃切除**D7/D1+ 郭清

胃切除**D2 郭清

転移個数が少数で，他の非治癒因子を有さない場合，外科的切除を弱く推奨

胃切除された腹腔洗浄細胞診陽性（CY1）症例に対して化学療法を行うことを推奨

17


早期胃癌治療

18



早期胃癌の内視鏡治療：EMR、ESD

内視鏡的粘膜切除術（EMR）：高周波スネアを用いる

内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）：高周波メスを用いる

EMRでは切除が困難な部位やサイズの大きな腫瘍などに行う


19


化学療法

20



化学療法レジメンの推奨度の定義

推奨されるレジメン良好な全身状態の患者を対象として、下記のいずれかの条件を満たす

レジメン。

１）国内外を問わず、第Ⅲ相比較試験によって全生存期間に

おける優越性または非劣性が検証されるなど、臨床的有用性が確かである。

２）国内外を問わず、特定の患者集団に対する複数の第Ⅱ相試験によって再現性のある有効性が示されるなど、臨床的有用性が確かであると考えられる。

３）国内外を問わず、複数の第Ⅲ相比較試験によって対照群に用いられるなど、標準治療の１つであると考えられる。

［胃癌治療ガイドライン医師用【第5版】, 日本胃癌学会. 2018.1 ］

21



化学療法レジメンの推奨度の定義

条件付きで推奨されるレジメン

社会的要因（病態、年齢など）や副作用に対する患者の希望などの理由

により、「推奨される」レジメンを用いることが困難、あるいは、それ以外の

レジメンを行う方がむしろ妥当と判断される場合を想定して、下記のいず

れかの条件を満たすレジメン。

１）「推奨される」レジメンの使用が適切でない理由が想定可能であり、その理由となる状況での臨床的有用性があると考えられる。

２）明らかなエビデンスはないが、本邦において日常診療で広く用いられる、他の臨床試験結果からの考察などを根拠として、臨床的有用性があると考えられる。


22



化学療法レジメンのエビデンスレベル

エビデンスレベル


A（強）効果の推定値に強く確信がある

B（中）効果の推定値に中程度の確信がある

C（弱）効果の推定値に対する確信は限定的である

D（とても弱い）効果の推定値がほとんど確信できない

エビデンスレベルは「推奨される」レジメンに限定して、Minds診療ガイドライン作成マニュアルVer2.0に準じ、記載。

「条件付きで推奨される」レジメンについては、それぞれの状況に特化したエビデンスがほとんどないため、エビデンスレベルを記載しない。

23



術前補助化学療法

24



切除可能胃癌症例への術前補助化学療法

欧米では切除可能胃癌にNACを行うことが標準治療。

術前病期診断の正診性は高くないため、日本では組織型を確認できる術後補助化学療法について臨床試験が行われており、NACの意義は確立されていない。

高度リンパ節転移を伴う胃癌の予後は不良であり、NACとしてS1+CDDP療法（SP療法）を2-3サイクル施行後にD2郭清+大動脈リンパ節郭清を加えた胃切除術を行う50例規模の単アーム第Ⅱ相試験（JCOG4005）が行われ、S1+CDDPにより、82%のR0切除率、53%の5年生存率を示した。

［Br J Surg. 2014, 101, 653-660.］

切除可能胃癌症例への術前補助化学療法（Neo Adjuvant Chemotherapy : NAC）は条件付き（高度リンパ節転移症例）で推奨

25



術前補助化学療法のレジメン

【条件付き】

術前 S1+CDDP療法（SP療法）

26



術前 S1+CDDP療法

副作用 (Grade3以上)

好中球減少症 (19%)

貧血 (13%)

食欲不振 (10%)

悪心 (4%)

体表面積投与量

1.25 m2 未満 40 mg/回

1.25 m2以上1.5 m2未満 50 mg/回

1.5 m2以上 60 mg/回

［Br J Surg, 2014, 101, 653-660.］

R0切除率 82%

5年生存率 53%

S1 80 mg/m2/day

1 21 35 (days)

CDDP 60 mg/m2

8

【急性腎障害(AKI)対策】補液負荷+利尿剤投与で尿量確保

【CINV対策：HEC】アプレピタント+5-HT3拮抗薬+デキサメタゾン

7日

休薬

投与量・投与スケジュール

白血球減少症 (4%)

血小板減少症 (4%)

発熱性好中球減少症 (2%)

下痢 (2%)

【治療回数】2～3サイクル

27



術後補助化学療法

28



術後補助化学療法のレジメン

S1単剤療法（エビデンスレベルA）

CapeOX（XELOX）療法（エビデンスレベルA）

SOX療法（エビデンスレベルB）

29



S1単剤療法


術後回復を待って6週間以内に開始、1年間継続

非手術例に比べ術後投与では副作用が出現しやすい

副作用 ACTS-GC試験全Grade (Grade3以上)

Hb減少 90.1% (1.2%) その他、

食欲不振 61.1% (6.0%)

下痢 59.8% (3.1%)

白血球減少 59.4% (1.2%)

疲労 59.0% (0.6%)

色素沈着 46.6% (-)

血中Bil増加 46.0% (1.5%)

S1 80 mg/m2/day

1 28 42 (days)

Tegafur

Gimeracil

Oteracil Potassium

朝・夕食後内服

AST・ALT増加

悪心

口内炎

発疹

流涙など

体表面積投与量

1.25 m2 未満 40 mg/回

1.25 m2以上1.5 m2未満 50 mg/回

1.5 m2以上 60 mg/回

14日

休薬

［ティーエスワン®総合情報サイト, 大鵬薬品工業（株）］

30



ACTS-GC試験治癒手術を受けた『胃癌取扱い規約第13版』＊によるStageⅡ(T1を除く)、

ⅢA又はⅢBの胃癌における

S1術後補助化学療法1年間 vs 手術単独（無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 3年生存率：80.1% vs 70.1% (p=0.003) 1)

5年生存率：71.7% vs 61.6% 2)

1) N Engl J Med, 2007, 357, 1810-1820.手術単独に対するS1の優越性が示された2) J Clin Oncol, 2011, 29, 4387-4393.

＊第15版とはT・N分類法とStageが異なるため注意

31



S1療法：投与・減量基準

項目休薬・減量を考慮する値・症状など

白血球 2,000/mm3未満 (Grade3以上)

好中球 1,000/mm3未満 (Grade3以上)

血小板 75,000/mm3未満 (Grade2以上)

総ビリルビン ULN(基準範囲上限)×1.5倍以上(2 mg/dL以上)

AST、ALT ULN(基準範囲上限)×2.5倍以上(Grage2以上)

下痢 Base lineと比べて4回/日以上の増加；静脈内輸液を要する (Grade2以上)

口内炎【診察所見】斑状潰瘍又は偽膜 (Grade2)【機能/症状】症状があるが、食べやすく加工した食事を摂取し嚥下することができる

悪心著名な体重減少、脱水又は栄養失調を伴わない経口摂取量の減少；＜24時間の静脈内輸液を要する (Grade2以上)

嘔吐 24時間に2エピソード以上の嘔吐；静脈内輸液又はTPNを要する(Grade2以上)

食欲不振著名な体重減少や栄養失調を伴わない摂取量の変化；経口栄養剤による補充を要する (Grade2以上)


32



S1の腎機能障害患者への投与

CCr (mL/min) 投与量

60以上初回基準量

40以上60未満 1段階減量

30以上40未満 2段階減量

30未満禁忌

［Cancer Chemother Pharmacol, 2002, 50, 25-32.］

CDDPによる腎障害モデル（ウサギ）にTS-1を投与した場合、血中FT濃度には大きな変化は認められなかったが、血中5-FU濃度及びCDHP濃度は上昇した

CCrと5-FUのクリアランス、CDHPのクリアランスには密接な相関関係が認められた

ヒトにおいてCCrが低値な症例ほど副作用発現率が高く、かつその程度が高度化（Grade3以上）することが認められている

基準投与量と減量投与量（主に1段階減量）で比較すると、中等度（30≦ CCr ＜50）や高度障害（ CCr ＜30 mL/min）群では、減量投与群において副作用発現率の低下および程度の軽減が認められたが、正常群の程度までには至らなかった



33



S1の投与方法

2投1休

隔日投与

治療完遂率：4投2休 49% vs 2投1休 89% 1)

治療完遂率：4投2休 72% vs 隔日投与 91.8% 2)

1) Mol Clin Oncol, 2015, 3, 527-532.

2) Gastric Cancer, 2014, 17, 508-513. 3) Jpn J Oncol, 2009, 39, 2-15.

＊癌細胞は通常の細胞と比べて細胞周期・S期が長く、S1は隔日投与でも曝露による効果があると考えられている。隔日投与では非投与日に正常細胞が増殖するため、骨髄抑制などの影響は少なくなると考えられている 3)

＊TS-1®適正使用ガイド「投与開始2週間経過後の休薬→再開は投与間隔の短縮（2投1-2休）を優先する」

［通常］4投2休→実臨床では2投1休へ投与間隔を短くする場合も多い。また、隔日投与も検討されている。

34



CapeOX(ゼローダ®+L-OHP)療法

投与スケジュール

副作用 J-CLASSIC-PⅡ試験全Grade (Grade3以上)

末梢神経障害 94%（14%）

悪心 87% (10%)

好中球減少 76%（33%）

食欲減退 66% (17%)

下痢 64% (2%)

手足症候群 48% (-)

血管痛

Cape 2,000 mg/m2/day

1 14 21(days)

L-OHP 130 mg/m2

切除不能進行・再発胃癌の場合で適応となる症例・HER2陰性・CDDPの投与が困難但し、重篤な腎機能障害（CCr<30 mL/min）にはゼローダ®禁忌

別スライド参照

切除不能進行・再発胃癌に対する適応は公知申請で追加された

投与時に薬液・ルートを温める、希釈量を増やす、補液にデキサメタゾン注3.3 mgを混注するなど

別スライド参照

7日

休薬

［ゼローダ®適正使用ガイド胃癌, 中外製薬(株), 2016.12］

35



CLASSIC試験

D2郭清を受けたStageⅡ,Ⅲの胃癌患者に対するCapeOX術後補助療法8サイクル vs 手術単独（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 3年（主解析時）1)

DFS：74% vs 59% (p<0.0001）、OS：83% vs 78%

5年（最終解析時）2)

DFS：68% vs 53% (p<0.0001）、OS：78% vs 69%（p=0.0015）

5年DFS 5年OS

1) Lancet, 2012, 379, 315-321.

2) Lancet oncol, 2014, 15, 1389-1396.

手術単独に対するCapeOXの優越性が示された

36



CapeOX療法：投与・減量基準


体表面積初回投与量減量段階1 減量段階2

1.36 m2未満 1,200 mg（4錠）900 mg（3錠）

600 mg（2錠）1.36 m2以上1.41 m2未満

1,500 mg（5錠）1.41 m2以上1.51 m2未満

1,200 mg（4錠）1.51 m2以上1.66 m2未満

900 mg（3錠）1.66 m2以上1.81 m2未満

1,800 mg（6錠）1.81 m2以上1.96 m2未満

1,500 mg（5錠）1.96 m2以上2.11 m2未満2,100 mg（7錠）

2.11 m2以上 1,200 mg（4錠）

ゼローダ®の休薬・減量

非血液毒性の場合

血液毒性の場合

グレード2/3 グレード4

グレード2 グレード3 グレード4

発現回数 1回目

2回目

3回目

4回目

減量不要

減量段階1

減量段階2

投与中止（再投与不可）

減量段階1

減量段階2



治療継続が患者にとって望ましいと判定された場合は、減量段階2で投与再開

グレード0～1に軽快するまで休薬

37



SOX（S1+L-OHP）療法

SOX as Adjuvant （D2以上のリンパ節郭清を伴う治癒切除を受けたStageⅢ胃癌におけるS1 80 mg/m2/日、1-14日 3週毎)+L-OHP（2 コース目以降100 mg/m2、3週毎）8サイクルの国内第Ⅱ相試験）

認容性完遂率：74.2%（L-OHPの投与を中断せずに完遂：71.0%）

減量した患者割合(-2段階) S1：41.9% (12.9%)、L-OHP：61.7% (26.7%)

安全性末梢神経障害：85.5% (0.0%)

好中球減少：79.0% (32.3%)

食欲不振：56.5% (6.5%)

下痢：54.8% (1.6%) など

StageⅢの胃癌に対する術後補助化学療法としてのSOX療法は、適切な減量や延期により安全に実施可能であった。しかし、S1単剤と比較し有効性が優れているかの検討はなされていなく、現時点ではS1単独療法とCapeOX療法またはSOX療法を使い分ける明確な基準は存在しない。

［Gastric Cancer, 2017, 20, 175-181.］

全Grade (Grade3以上)

38



ゼローダ®による手足症候群の対策と中止減量基準

薬物療法

一般的に、保湿剤やステロイド外用剤を塗布する。国内臨床試験では、ステロイド外用剤（ベタメタゾン等、薬効が中程度のものから強いものまで）、尿素軟膏及びビタミンA剤が単独または併用で、多く使用されてきた。ピリドキシン塩酸塩（ビタミンB6）の投与で軽減するとの報告もあり。

中止基準


39



切除不能進行・再発胃癌の化学療法

40



ニボルマブ（推奨度A） CPT-11（推奨度B）

推奨される化学療法レジメン

SP療法（推奨度A）XP療法（推奨度A）SOX療法（推奨度B）CapeOX療法（推奨度B）FOLFOX療法（推奨度B）

二次治療

weekly-PTX療法+RAM（推奨度A）

HER2陽性の場合

Tmab+XP療法（推奨度A）Tmab+SP療法（推奨度B）

HER2陰性の場合

三次治療

一次治療

41




条件付きで推奨される化学療法レジメン

FP療法5FU/ｌ-LV療法5FU/ｌ-LV+PTX療法S1療法S1+DTX療法

二次治療

一次治療でTmabの使用歴がない場合は、右記化学療法との併用を考慮可能

DTX療法 CPT-11療法nab-PTX療法 nab-PTX+RAM療法PTX毎週投与法 RAM療法

・可能であれば、フッ化ピリミジン系、プラチナ系、タキサン系、イリノテカン、ラムシルマブ、ニボルマブの6剤を使い切る

・前治療で増悪した後に同じ薬剤の使用を支持するエビデンスはなく、推奨されない

HER2陽性の場合

Tmab+FP療法Tmab+CapeOX療法Tmab+SOX療法

HER2陰性の場合

三次治療

一次治療

42




一次治療のHER2陰性レジメン

＜HER2陰性＞

SP(S1+CDDP)療法

SOX(S1+L-OHP)療法

mFOLFOX6療法

XP（ゼローダ®+CDDP）療法

CapeOX (ゼローダ®+L-OHP)療法

【条件付き】

S1+DTX

43



SP療法


副作用全Grade (Grade3以上)

好中球減少 74%（40%）

食欲不振 72%（30%）

貧血 68%（26%）

悪心 67%（11%）

疲労 57%（4%）

血小板減少 49%（5%）

S1 80 mg/m2/day

1 21 35 (days)

CDDP 60 mg/m2

8


CDDPによる腎障害（近位尿細管障害）、悪心・嘔吐に注意


嘔吐 36%（4%）

色素沈着 36%（0%）

下痢 34%（4%）

口内炎 29%（0-7%）

発疹 22%（2%）

Cre増加 22%（0%）

［Lancet Oncol, 2008, 9, 215-221.］

7日

休薬

44



SPIRITS試験 SP vs S1単剤 as 1st-line

（国内無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS：13.0ヶ月 vs 11.0ヶ月（p=0.0366）

PFS：6.0ヶ月 vs 4.0ヶ月 (p<0.0001)

奏功率：54% vs 31% (p=0.002)

S1単剤に対するSP療法の優越性が示され、標準療法となった

OS PFS

［Lancet Oncol, 2008, 9, 215-221.］

45



SP療法：投与・減量基準

S1再開時減量の目安 60 mg/回→50 mg/回

50 mg/回→40 mg/回

40 mg/回→休薬又は投与期間の短縮

項目休薬・減量を考慮する値・症状など

白血球＜2,000/mm3 (Grade3)

好中球＜1,000/mm3 (Grade3)

血小板＜50,000/mm3 (Grade3)

総ビリルビン ≧ULN×1.5 (2mg/dL) (Grade2)

AST、ALT ≧ULN×2.5 (Grade2)

下痢 ≧Base lineと比べて4回/日以上の増加；静脈内輸液を要する

口内炎【診察所見】斑状潰瘍又は偽膜【機能/症状】症状があるが、食べやすく加工した食事を摂取し嚥下することができる

CDDP再開時減量の目安 10 mg/m2単位を目安として減量

ULN：基準範囲上限［ティーエスワン®総合情報サイト, 大鵬薬品工業（株）］

46



CDDPの腎機能低下時の用量

「がん薬物療法時の腎障害診療ガイドライン2016」

（日本腎臓学会）

「腎機能低下時に最も注意が必要な薬剤投与量一覧」

（日本腎臓病薬物療法学会） CCr 46～60 mL/min: 75%に減量

CCr 31～45 mL/min: 50%に減量

CCr 30 mL/min以下: 禁忌だが必要な場合には50%に減量して投与

「腎不全と薬の使い方Q&A 腎不全時の薬物投与一覧」

（白鷺病院薬剤科平田純生） CCr 10～50 mL/min: 75%に減量

CCr 10 mL/min以下: 腎障害を悪化させ、腎からの排泄が遅れ、重篤な副作用が発現するため禁忌になっているが、投与するなら50%に減量

47



副作用全Grade (Grade3以上) ＊ToGA試験対照群（XP/FP）

悪心 63% （7%）

好中球減少 57% （30%）

嘔吐 46% （8%）

食欲不振 46% （6%）

XP療法

便秘 32% （2%）

下痢 28% （4%）

疲労 28% （2%）

HFS 22% （2%）


ToGA試験やAVAGAST試験の対照群治療（スライド66参照）

ともに日本人症例のサブグループ解析においても安全性と有効性が示されていることから最も推奨されるレジメンとなった


［Lancet Oncol, 2008, 9, 215-221.］


1 14 21(days)

CDDP 80 mg/m2 2hr 朝・夕食後内服

7日

休薬

48



XP療法：腎機能障害時における投与量

CDDP投与量

30＜CCr＜50 mL/minでは1段階減量、 CCr ＜30 mL/minの場合は投与中止

ゼローダ®の投与量（1回あたり）

CCr (mL/min) 投与量

60以上 80 mg/m2

51～59 60 mg/m2

41～50 40 mg/m2

40以下 CDDP中止

体表面積初回投与量減量段階1 減量段階2

1.36 m2未満 1,200 mg（4錠）900mg（3錠）

600 mg（2錠）1.36 m2以上1.41 m2未満

1,500 mg（5錠）1.41 m2以上1.51 m2未満

1,200 mg（4錠）1.51 m2以上1.66 m2未満

900 mg（3錠）1.66 m2以上1.81 m2未満

1,800 mg（6錠）1.81 m2以上1.96 m2未満

1,500 mg（5錠）1.96 m2以上2.11 m2未満2,100 mg（7錠）

2.11 m2以上 1,200 mg（4錠）


49



XP療法：投与・減量基準

項目ゼローダシスプラチン

グレード4の好中球減少症/グレード3の発熱性好中球減少症減量段階1 60 mg/㎡

グレード4の血小板減少症減量段階2 40 mg/㎡

グレード4の発熱性好中球減少症投与中止もしくは減量段階2* 投与中止もしくは40 mg/㎡*

血液毒性発現時の休薬・減量・再開基準各コースの投与開始前に副作用のグレードを確認し、いずれかの事象がグレード3以上であれば休薬する。グレード1以下に軽快後、以下の投与基準に従って投与再開する。

*治療継続が患者の利益に最善であると判断された場合

なお、好中球数、血小板数が以下の条件を満たす場合、休薬せずに以下の投与基準に従って投与できる。

項目ゼローダシスプラチン

好中球数：1,000～1,500/uL 血小板数：100,000/uL以上減量段階1 60 mg/㎡

※規定の投与量で治療継続する場合は、好中球数が1,500/uL以上に回復するまで投与を延期する。

非血液毒性発現時の休薬・減量・再開基準各コースの投与開始前に副作用のグレードを確認し、いずれかの事象がグレード2以上であれば休薬する。グレード1以下に軽快後、以下の投与基準に従って投与再開する。

グレード発現回数ゼローダシスプラチン

グレード2

1 変更なし変更なし

2 減量段階1 変更なし

3 減量段階2 変更なし

グレード31 減量段階1 60 mg/㎡

2 減量段階2 60 mg/㎡

グレード4 1 投与中止もしくは減量段階2* 投与中止もしくは60 mg/㎡*

*治療継続が患者の利益に最善であると判断された場合


50



SOX療法



末梢神経障害 85.5% （4.7%）

血小板減少 78.4%（10.1%）

食欲不振 74.6%（15.4%）

好中球減少 68.9%（19.5%）

悪心 61.5%（3.8%）

貧血 55.3%（15.1%）

下痢 48.2%（5.6%）

PⅠ/Ⅱ試験では、L-OHP 130 mg/m2で投与されたが、血小板減少の頻度が高く、また回復が遷延した経緯有り

［Ann Oncol, 2015, 26, 141-148.］

S1 80 mg/m2/day

1 14 21(days)

L-OHP 100 mg/m2 ＜適応＞CDDPの投与が困難な患者・腎機能障害がある患者・水分負荷が難しい患者・高齢者など

7日

休薬

L-OHPによる末梢神経障害、血小板減少に注意

51



G-SOX PⅢ試験

SOX vs SP as 1st-line （国内オープンラベル第Ⅲ相試験）

有効性 OS：14.1ヶ月 vs 13.1ヶ月 (p>0.05)

PFS：5.5ヶ月 vs 5.4ヶ月（p=0.0044）

奏功率：55.7% vs 52.2%

［Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):141-8. ］

非劣性はPFSで示されたが、OSでは示されず、全例を含めた追加解析と感度分析により示唆された。重篤な有害事象は、SOX療法の方が少なかった。

OS PFS

［Ann Oncol, 2015, 26, 141-148.］

52



SOX療法：投与・減量基準

項目基準値

好中球 ≧1,500/mm3

血小板 ≧75,000/mm3

AST,ALT ≦施設基準値上限の2.5倍

血清クレアチニン ≦施設基準値上限の1.2倍

感染 38℃以上の発熱がない

下痢、口内炎手足症候群

≦Grade1

重症度対応

Grade1 減量なし

Grade2 1段階減量

Grade3 L-OHPスキップ

Grade4 中止

項目基準値対応

血小板＜75,000 /mm3（*Day29以降も持続する場合） L-OHPのみ1段階減量

＜25,000/mm3

両剤ともに1段階減量好中球＜500/mm3

FN 好中球＜1,000/mm3かつ発熱≧38.0℃ 両剤ともに1段階減量

減量基準 *Grade3以上の下痢、口内炎、手足症候群も両剤とも1段階減少

投与基準減量基準（末梢神経症状）

［SOX法投与開始・減量基準, ヤクルト本社(株), 2015.4］

53



SOX療法：用量投与量

用量L-OHP

（mg/m2）

S1 （mg/day）

BSA＜1.25 m2 1.25 m2≦BSA＜1.5 m2 1.5 m2≦BSA

全量 100 80 100 120

1段階減量 75 50 80 100

2段階減量 50 40 50 80

3段階減量中止中止

*S1の投与を中止した際は、L-OHPも中止する

同一サイクル内のS1休薬基準項目基準値

好中球＜1,000/mm3

血小板＜50,000/mm3

AST,ALT ＞施設基準値上限の2.5倍

血清クレアチニン＞施設基準値上限の1.2倍

下痢、口内炎、手足症候群 ≧Grade2

BSA：体表面積［SOX法投与開始・減量基準, ヤクルト本社(株), 2015.4］

54



REAL-2試験(英国) ECF vs EOF vs ECX vs EOX（E;EPI, C;CDDP, F;5FU, O;L-OHP, X;ゼローダ®）

有効性

［N Engl J Med, 2010, 362, 858-859.］

5-FUはゼローダ®、CDDPはL-OHPに代替が可能

【CDDP ｖｓ L-OHP】

OS：10.1ヶ月 vs 10.4ヶ月（p>0.05）

PFS：6.45ヶ月 vs 6.75ヶ月（p>0.05）

奏効率：43.55% vs 45.15%

【5-FU ｖｓゼローダ®】

OS：9.6ヶ月 vs 10.9ヶ月（p>0.05）

PFS ：6.35ヶ月 vs 6.85ヶ月(p>0.05)

奏効率：41.55% vs 47.15%

【CDDP vs L-OHP】

OS

【5-FU vs ゼローダ®】

OS

55



mFOLFOX6療法


※2017年2月に胃癌対して保険適応が認められた

1 14 (days)

L-OHP 85 mg/m2 2hr

5-FU bolus 400 mg/m2

5-FU c.i 2,400 mg/m2 46hr

l-LV 200 mg/m2 2hr

5-FUは、Baxter Infusor SV2.5®などを使用し投与［Baxter社パンフレット］

メリット内服なし(服薬コンプライアンスに影響されず、経口摂取困難でも可能)

インフューザーポンプを使用することで、外来治療が可能

腎機能低下例や腹水貯留など補液負荷がしにくい症例でも適応可能

デメリット CVport造設が必要(合併症リスクあり、管理も必要)

2週間に1回来院が必要

ポンプはディスポーザブルであり、コストがかかる

56


mFOLFOX6療法

1) Ann Oncol, 2016, 27, 2196-2203. 2) JAMA Oncol, 2017, 3, 620-627.

RAM+mFOLFOX6 vs placebo+mFOLFOX6 1)

※胃癌における第Ⅱ相試験（無作為化二重盲目試験）

＜有効性＞

OS：11.7ヶ月 vs 11.5ヶ月

PFS：6.4ヶ月 vs 6.7ヶ月

＜副作用＞全Grade（Grade3以上）

嘔気：63% (10%)、神経障害：65% (8.5%)

好中球減少：55% (27%)、血小板減少：56% (6.1%)

便秘：45% (1%)、食欲不振：41.5% (6.1%)、下痢：44% (10%)

＜副作用＞全Grade（Grade3以上）

嘔気：47.7% (2.5%)、好中球減少：45.2% (35.1%)

末梢浮腫：39.4% (27%)、下痢：30.5% (2.9%)

倦怠感：27.6%(4.7%)、食欲不振：26.9% (2.2%)

嘔吐：25.8%（2.9%）、血小板減少：18.6%(2.5%)

Onartuzumab＊+mFOLFOX vs mFOLFOX 2) ※1st-line in HER2(-),MET(+)

＜有効性＞

OS：11ヶ月 vs 11.3ヶ月

PFS：6.8ヶ月 vs 6.7ヶ月

FOLFOXは最近の比較試験で対照群の治療として用いられている

＊Onartuzumabは本邦未承認

57



mFOLFOX6療法：投与・減量基準58

用量(mg/m2) L-OHP l-LV 5-FU bolus 5-FU infusion

全量 85 200 400 2,400

1段階減量 65 200 300 2,000

2段階減量 50 200 200 1,600

Grade 7日以内で持続 8日以上持続当該サイクル中に消失せず

Grade2 減量なし減量なし 1段階減量

Grade3 減量なし 1段階減量中止

Grade4 中止中止中止

投与量

［mFOLFOX6法 XELOX法投与基準・減量基準(ポケット版), (株)ヤクルト本社, 2014.11］

減量基準（末梢神経症状）

項目基準値

好中球数 ≧1,500/mm3

血小板数 ≧75,000/mm3

投与基準項目基準値

好中球数＞500/mm3

血小板数＞25,000/mm3

減量基準（血液毒性）＊Grade3以上の

悪心・嘔吐・下痢・疲労も1段階減少

＊大腸癌FOLFOX療法の基準参照



AIO試験

FLO vs FLP

［J Clin Oncol, 2008, 26, 1435-1442.］

有効性(65歳以上）奏効率：35% vs 25%

OS：13.9ヶ月 vs 7.2ヶ月（p=0.083）

PFS：6.0ヶ月 vs 3.1ヶ月（p=0.029）

有効性奏効率：35% vs 25%

OS：10.7ヶ月 vs 8.8ヶ月（p=0.506)

PFS：5.8ヶ月 vs 3.9ヶ月（p=0.077）

1 14(days)

L-OHP 85 mg/m2 2hr

5-FU c.i 2,600 mg/m2 24hr

l-LV 200 mg/m2 2hr

【FLO療法】【FLP療法】

1 14(days)

CDDP 50 mg/m2 2hr

5-FU c.i 2,000 mg/m2 24hr

l-LV 200 mg/m2 2hr

※OS・PFSは中央値

LV/5FUにL-OHP併用の有効性は、CDDP併用と非劣性であった高齢者ではFLOの方が毒性が少なかった

59



S1+DTX療法


S1 80 mg/m2/day

1 14 21 (days)

DTX 40 mg/m2

副作用 Grade3以上

好中球減少 29.0%

白血球減少 21.9%

発熱性好中球減少症 2.9%

血小板減少 1.6%

ヘモグロビン減少 11.6%

食欲不振 15.5%

悪心 5.8%

嘔吐 3.2%

下痢 2.9%

口内炎 4.2%

倦怠感 5.8%

骨髄抑制に注意

[Int J Clin Oncol, 2008, 13, 201-205.]

7日

休薬

60



START試験（JACCRO GC-03試験）

S1+DTX vs S1(4投2休) as 1st-line （無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS：12.5ヶ月 vs 10.8ヶ月 (p=0.0319)

PFS：5.3ヶ月 vs 4.2ヶ月 (p=0.001)

奏効率：38.8% vs 26.8% (p=0.005)

[J Cancer Res Clin Oncol, 2014, 140, 319–328.][Int J Clin Oncol, 2008, 13, 201-205.]

追加解析でDTX上乗せによる生存期間の延長が示された（主解析では有意差なし）。そのためプラチナ製剤の併用が適応とならない症例など限定的な推奨

OS PFS

61


一次治療のHER2陽性レジメン

＜HER2陽性＞

Tmab+XP(ハーセプチン®+ゼローダ®+CDDP)療法

Tmab+SP（ハーセプチン®+S1+CDDP）療法

62

【条件付き】

Tmab＋CapeOX

（ハーセプチン®+ゼローダ®+L-OHP）療法

Tmab+SOX（ハーセプチン®+S1+L-OHP）療法



胃癌とHER2

HER2とは

ヒト上皮細胞増殖因子受容体（EGFR）遺伝子と類似の構造を有するがん遺伝子。

HER2遺伝子が産生するHER2タンパクは細胞膜を貫通する受容体型糖タンパクで、p21/rasなどを経たシグナル伝達経路を介して細胞の増殖に関与する。

胃癌では乳癌と比較し同一腫瘍内でのHER2発現の不均一性が高く、FISH法＜IHC法で不均一性がみられる傾向にある。

組織型によりHER2過剰発現率が異なる。Lauren分類＊におけるintestinal type（15-50%）の方がdiffuse/mixed type(2-25%)より過剰発現率が高い。

＊Lauren分類欧米で汎用されている分類。日本の組織型分類における分化型癌がintestinal type 、未分化型癌が diffuse typeに相当すると考えられる

63



胃癌とHER2

＊ToGA試験サブグループ解析にてIHC3＋またはIHC2+かつFISH陽性の高発現群で生存期間の延長が明確に示された

HER2検出方法

IHC法（免疫組織化学法）：HER2タンパク質の検出を行う

FISH法（経口 in situ ハイブリダイゼーション法）：HER2遺伝子（DNA）増幅の検出をおこなう

IHC法で3+、IHC法で2+→FISH法で陽性の場合は、抗HER2抗体の併用が考慮される

64




副作用全Grade (Grade3以上) *FP＋Tmab含む

悪心 67%（7%）

好中球減少 53%（27%）

食欲不振 46%（6%）

疲労 35%（4%）

下痢 37%（9%）

手足症候群 26%（1%）


1 14 21(days)

CDDP 80 mg/m2 2hr

Tmab 初回 8 mg/kg 90min、2回目以降 6 mg/kg 60min→30min

心エコー定期フォロー


口内炎 24%（1%）

腎機能障害 16%（1%）

吃逆

聴力障害

Infusion reaction

心障害

TmabによるInfusion reaction・心障害、CDDPによる腎障害に注意

ヒト化抗HER2抗体

［Lancet, 2010, 376, 687-697.］

7日

休薬

Tmab+XP療法65



Tmab+XP/FP vs XP/FP as 1st-line（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS：13.8ヶ月 vs 11.1ヶ月（p=0.0046）

PFS：6.7ヶ月 vs 5.5ヶ月（p=0.0002）

奏効率：47% vs 35% (p=0.0017)

HER2陽性例ではXP/FP療法にTmab併用の有効性が示された

OS PFS

［Lancet, 2010, 376, 687-697.］

ToGA試験66



投与量・投与スケジュール①：HERBIS-1試験

S1 80 mg/m2/day

1 14 21 (days)

CDDP 60 mg/m2

Tmab 初回 8 mg/kg、2回目以降 6 mg/kg

投与量・投与スケジュール②：T-SPACE(WJOG7212G)試験

S1 80 mg/m2/day

1 21 35(days)

CDDP 60 mg/m2

8

Tmab 初回 8 mg/kg、2回目以降 6 mg/kg

［Br J Cancer, 2014, 110, 1163-1168.］

［Gastric Cancer, 2017, Aug 1, doi: 10.1007/s10120-017-0753-2.］

7日

休薬

14日

休薬

Tmab+XP療法67



HERBIS-1試験

SP+Tmab as 1st-line in HER2(+)（HER2陽性胃癌における国内第Ⅱ相試験）

有効性 OS：16.0ヶ月

PFS：7.8ヶ月

奏効率：68%

副作用全Grade（Grade3以上）

白血球減少：74% (8%)

好中球減少：60% (36%)

貧血：66% (15%)

食欲不振：79% (23%)

悪心：62%（2%）

下痢：40% (8%)

疲労：64% (4%)

［Br J Cancer, 2014, 110, 1163-1168.］

OS

PFS

68





末梢神経障害 71%（11%）

好中球減少 56%（18%）

食欲不振 56%（4%）

悪心 55%（2%）

疲労 54%（5%）

下痢 38%（2%）


1 14 21(days)

L-OHP 130 mg/m2 2hr


心エコー定期フォロー


手足症候群 33%（2%）

口内炎 22%（2%）

吃逆

聴力障害

Infusion reaction

心障害


［Eur J Cancer, 2015, 51, 482-488.］

7日

休薬

Tmab+CapeOX療法69



Tmab+CapeOX vs CapeOX

as 1st-line for 切除不能 or 進行胃癌（オープンラベル無作為化比較第Ⅱ相試験）

有効性 OS：21ヶ月

PFS：9.8ヶ月

奏効率：68%

HER2陽性例ではCapeOX療法にTmab併用の有用性が示唆された

PFS

OS

RDI

［Eur J Cancer, 2015, 51, 482-488.］

Tmab+CapeOX療法の臨床試験70



Tmab+SOX療法



白血球減少 46.2%（2.6%）

好中球減少 76.9%（12.8%）

貧血 97.4%（10.3%）

血小板減少 94.9%（17.9%）

低アルブミン血症 100%（5.1%）

低ナトリウム血症 59.0%（10.3%）

低カリウム血症 38.5%（2.6%）

S1＊

1 14 21(days)

L-OHP 130 mg/m2 2hr


悪心 56.4%(7.7%)

AST 92.3%(5.1%)

ALT 51.3%(5.1%)

食欲不振 82.1%(17.9%)

下痢 48.7%(7.7%)

末梢神経障害 82.1%(5.1%)

流涙 17.9%(2.6%)


7日

休薬

*S1の投与量

体表面積(BSA:m2)

用量(mg/日)

＜1.25 80

1.25≦BSA＜1.50 100

≧1.50 120

［J Clin Oncol 2017, 35, 15（ suppl; abstr 4059).］

71



Tmabの用法・用量についての注意

投与予定日より1週間以内の遅れでの投与可能な限りに速やかに、Tmab：6 mg/kgを投与、

その後は、前回スケジュールに従い3週間間隔で投与

投与予定日より1週間を超えた後での投与 Tmab：初回投与量8 mg/kgで投与、

その後は、6 mg/kgを3週間間隔で投与

［ハーセプチン®適正使用ガイド胃癌, 中外製薬(株), 2016.2］

72



二次治療の各種レジメン

PTX+RAM (サイラムザ®)

【条件付き】

DTX（タキソテール®）

CPT-11（トポテシン®, カンプト®）

nab-PTX（アブラキサン®）

nab-PTX+RAM

weekly-PTX

RAM

73



PTX+RAM療法投与量・投与スケジュール


好中球減少 54.7%（40.7%）

食欲減退 40.1%（3.1%）

疲労 56.9%（11.9%）

悪心 35.2%（1.8%）

脱毛 32.7%（0%）

下痢 32.4%（3.7%）

腹痛 36.1%（6.1%）

鼻出血 30.6%（0%）

1 22

PTX 80 mg/m2 60 min

8 15 (days)

RAM 8 mg/kg 60 min

※前投薬として抗ヒスタミン剤内服

1投1休+3投1休

嘔吐 26.9%（3.1%）

末梢性浮腫 25.1%（1.5%）

高血圧 23.9%（14.1%）

便秘 21.4%（0%）

口内炎 19.6%（0.6%）

発熱 18.0%（0.9%）

末梢性感覚神経障害 17.4%（1.8%）

蛋白尿 16.5%（1.2%）上部消化管出血、動脈血栓塞栓症の報告もあり

［Lancet Oncol, 2014, 15, 1224-1235.］

27PTXについてスライド79へ

74



RAINBOW試験

二次療法として、weekly-PTXにRAM併用の有効性が示された

OS PFS

weekly-PTX+RAM vs weekly-PTX as 2nd-line（プラチナ製剤とフッ化ピリミジン系薬剤の併用療法施行後にPDとなった転移性胃又は胃食道接合部の腺癌患者 ※日本人140名含む）

有効性 OS：9.6ヶ月 vs 7.4ヶ月（p=0.0169）

PFS：4.4ヶ月 vs 2.9ヶ月（p<0.0001）

奏功率：27.9% vs 16.1% （p=0.0001）

［Lancet Oncol, 2014, 15 1224-1235.］

75



PTX+RAM療法：投与基準

各サイクル（Day1・Day8・Day15）におけるPTXの投与基準

項目 Day1 Day8 Day15 投与基準

好中球数● －－ ≧1.5×109/L

－ ● ● ≧1.0×109/L

血小板数● －－ ≧100×109/L

－ ● ● ≧75×109/L

総ビリルビン ● ● ● ≦ULN×1.5倍

AST/ALT ● ● ●肝転移（－）： ≦ULN×3肝転移（＋）： ≦ULN×5

Scr ● －－ ≦ULN×1.5 or CCr≧50 mL/分

PTXに関連する毒性/有害事象

● ● ●Grade＜2 or ベースラインまで回復（脱毛を除く）、貧血Grade≦2

各サイクル（Day1・Day8・Day15）におけるRAMの投与基準

尿蛋白＜2+又は1日尿蛋白量＜2 g

RAMに関連する毒性/有害事象

グレード＜2又はベースラインまで回復（ただし、高血圧、静脈血栓事象、蛋白尿を除く。）

［サイラムザ®適正使用ガイド胃癌, 日本イーライリリー(株), 2016.10.］

76



PTX+RAM療法：投与・減量基準高血圧

Grade＜3

〇無症状の場合：RAMの投与を継続し、降圧療法を開始する〇有症状の場合：症状が消失するまでRAMを中断し降圧治療を開始する▼高血圧（症候性高血圧、降圧治療に反応しない著しく上昇した血圧）のためにRAMの投与を中断する場合：再投与時には6 mg/kgの2週間ごと投与に減量する▼さらに投与の延期が必要な場合：2回目の用量減量は5 mg/kgの2週間ごと投与とする

Grade3（SBP≧160 mmHg orDBP≧100 mmHg；内科的治療を要する；2種類以上の薬物治療又は以前よりも強い治療を要する）

〇無症状の場合：より強力な降圧療法を併用し、RAMの投与を継続する追加の降圧療法開始後、2週間を超えてSBP≧160 mmHg or DBP≧100 mmHgの場合、適切な降圧療法を継続しRAMの投与は中断する〇有症状の場合：症状が消失するまでRAMの投与は中断し、降圧療法を開始する▼高血圧（症候性高血圧、降圧治療に反応しない著しく上昇した血圧）のためにRAMの投与を中断する場合：再投与時には6 mg/kgの2週間ごと投与に減量する。▼さらに投与の延期が必要な場合：2回目の用量減量は5 mg/kgの2週間ごと投与とする。

Grade4 or 難治性

Grade4の高血圧（生命を脅かす、例：悪性高血圧、一過性又は恒久的な神経障害、高血圧クリーゼ又は緊急処置が適用される）or 適切な経口治療（最高用量において経口剤を3剤以上）にもかかわらずコントロール不十分な高血圧（4週間を超える期間にわたってSBP＞160 mmHg or DBP＞100 mmHg）の場合、RAMの投与を中止する


77



RAMによる蛋白尿への対応


蛋白尿検査及び尿蛋白発現時の対処方法

定性検査

1+以下

RAM投与

2+ 3+以上

患者の症状（浮腫・体重増加など）や状態（低アルブミン血症の有無など）を踏まえ、

RAM投与の可否を検討

RAM投与

24時間蓄尿を用いた全尿検査が望ましいが、実施困難な場合には尿中の蛋白/クレアチニン比を測定

定量検査

ラムシルマブ投与休薬2 g/日未満に低下するまで

休薬し、減量して再開

2 g/日未満 2 g/日以上 3 g/日未満 3 g/日以上又はネフローゼ症候群

を発現

投与中止

RAM投与なし

※随時尿の尿蛋白/クレアチニン比は、1日尿蛋白排泄量と良好な相関を示すことが知られている

78



ｗeekly-PTX療法



白血球減少 81.4% (28.7%）

好中球減少 78.7% (28.7%）

Hb減少 63.9% (21.3%)

末梢神経障害 57.4% (7.4%)

食欲不振 46.3% (7.4%)

悪心 30.6% (1.9%)

1 22

PTX 80 mg/m2 60 min

8 15 (days)

3投1休

眠気をきたすことがあるため、車での来院は避けるよう指導

壊死性抗癌剤に該当

【アレルギー対策の前投薬】抗ヒスタミン剤+デキサメタゾン+H2-blockerポリオキシエチレンヒマシ油、無水エタノール含有製剤

アレルギー（アナフィラキシー）に注意。エタノール含有量は、weeklyのレジメンで1回当たりコップ1杯(約200 mL）程度のビールに相当する

＊公知申請により3週毎→毎週投与が可能となった

28

脱毛

筋肉痛・関節痛

紅潮、酩酊様症状

血管外漏出による皮膚壊死など

［J Clin Oncol, 2013, 31, 4438-4444.］

79



nab-PTX療法

1 21(days)

nab-PTX 260 mg/m2 30 min

投与量・投与スケジュール①：A法

投与量・投与スケジュール②：D法3投1休

1 22


8 15 (days)28

骨髄抑制や末梢神経障害に注意

人血清アルブミンをPTXに結合させ、ナノ粒子化した製剤アルコールや非水性溶媒にアレルギーがある患者にも投与可能前投薬が必要ないため投与時間が短縮できるが、薬価は従来製剤よりも高い

通常投与量 260 mg/m2

1段階減量 220 mg/m2


通常投与量 100 mg/m2



3週毎

［アブラキサン®適正使用ガイド胃癌, 大鵬薬品工業(株), 2017.8.］

80



J-0200試験

nab-PTX as 2nd-line (国内第Ⅱ相試験)


PFS：2.9ヶ月

奏功率：27.8%

［Cancer Sci, 2014, 105, 812-817.］

OS

PFS


脱毛症 94.5%

末梢神経障害 92.7%（23.6%）

好中球減少 78.2%（49.1%）

関節痛 65.5%（5.5%）

筋肉痛 63.6%（5.5%）

食欲減退 52.7%（1.8%）

悪心 38.2%（1.8%）

81



ABSOLUTE試験 q3w nab-PTX (260 mg/m2/回) vs weekly nab-PTX (100 mg/m2/回) vs

weekly-PTX (80 mg/m2/回) as 2nd-line (フッ化ピリミジン系でPD)

（国内オープンラベル無作為化第Ⅲ相試験）

有効性

OS：10.3ヶ月 vs 11.1ヶ月 vs 10.9ヶ月

PFS：3.8ヶ月 vs 5.3ヶ月vs 3.8ヶ月

TTF：3.3ヶ月 vs 4.5ヶ月 vs 3.7ヶ月

奏効率：25.3% vs 32.7% vs 24.3%


脱毛症：81(0)% vs 83(0)% vs 79(0)%

末梢神経障害：85(20)% vs 65(2)% vs 64(2)%

関節痛： 38(2)% vs 12(0)% vs 10(0)%

白血球減少： 63(31)% vs 57(22)% vs 47(16)%

weekly nab-PTXはweekly-PTXに非劣性であることが示されたが、q3w nab-PTXはweekly-PTXに非劣性であることは示せなかった

[Lancet Gastroenterol Hepatol, 2017, 2, 277-287.]

OS

PFS

82



nab-PTX＋RAM療法



脱毛 93.0%

好中球減少 90.7% (76.7%）

末梢神経障害 58.1%（0.0%）

鼻出血 46.5% (0.0%)

高血圧 41.9% (4.7%)

白血球減少 37.2%（27.6%）

1 22


8 15 (days)28

［ Eur J Cancer, 2018, 91, 86-91.］

RAM 8 mg/kg 60 min

口内炎 25.6%（0.0%）

下痢 23.3%（0.0%）

発疹 23.3%（0.0%）

食欲減退 18.6%（7.0%）

浮腫 18.6%（0.0%）

など

nab-PTXの投与量がPTXと異なるため注意

1投1休+3投1休

83



nab-PTX+RAM療法

［ Eur J Cancer, 2018, 91, 86-91.］

nab-PTX+RAM as 2nd-line （国内第Ⅱ相単一群試験）

有効性 OS : not reached

PFS ：7.6ヵ月(95% CI 5.4-8.1)

奏効率：54.8％（90% CI 41.0-68.0）

◆PFS IRC※ (n=42)

Complete response 2 (4.8%)

Partial response 21 (50.0%)

Stable disease 16 (38.1%)

Progressive disease 3 (7.1%)

Not evaluable 0

※Independent Review Committee

84

副作用はマネジメント可能であり、二次治療として有用であることが示された



RAM単剤療法



疲労 36% (6%)

食欲減退 24% (3%)

嘔吐 20% (3%)

腹痛 29% (6%)

高血圧 16% (8%)

貧血 15% (6%)

蛋白尿 3% (<1%)

1 14 (days)

RAM 8 mg/kg 60 min2週毎

2015年6月販売開始した、ヒト型抗VEGFR-2 IgG1モノクローナル抗体

血圧・尿蛋白モニタリング

※前投薬として、抗ヒスタミン剤投与

血管新生阻害作用による副作用に注意［Lancet, 2014, 383, 31-39.］

85



REGARD試験

RAM投与は、BSCよりも予後が改善されることが示された

RAM単剤 vs BSC as 2nd-line（白金製剤 or フッ化ピリミジン系薬施行後4ヵ月以内にPDとなった局所再発胃癌 or 胃食道接合部癌患者 ※日本人は含まれていない）

有効性 OS：5.2ヶ月 vs 3.8ヶ月（p=0.047）

PFS：2.1ヶ月 vs 1.3ヶ月（p<0.0001）

奏功率：3.4% vs 2.6% (p=0.7556)

PFS OS

［Lancet, 2014, 383, 31-39.］

86



DTX療法



消化器症状 86%（26%）

疼痛 55%（11%）

皮膚症状 42%（0%）

神経障害 30%（4%）

貧血 28%（6%）

1 21(days)

DTX 75 mg/m2 30 min

ポリソルベート80含有製剤添付溶解液はエタノール（アレルギー注意）

3週毎

代謝異常 24%（6%）

発熱性好中球減少症 7%（7%）

その他

浮腫

脱毛など

tri-weekly regimenであり、骨髄抑制に注意（用量依存的）

心不全のある症例は注意

*日本の添付文書では60 mg/m2、75 mg/m2まで増量可能

［Lancet Oncol, 2014, 15, 78-86.］

87



COUGAR-02試験（英国）

［Lancet Oncol, 2014, 15, 78-86.］

二次療法としてのDTXは、BSCより予後を改善することが示された

DTX vs BSC as 2nd-line（白金製剤とフッ化ピリミジン系薬で6ヶ月以内にPDとなった胃食道腺癌患者におけるオープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）


奏功率：7% OS

88



CPT-11単剤療法



貧血 76.4%（30.0%）

好中球減少 70.0%（39.1%）

食欲不振 70.1%（17.3%）

悪心 55.5%（4.5%）

下痢 44.5%（4.5%）

1 14 (days)

CPT-11 150 mg/m2 90 min2週毎

腸管麻痺・腸閉塞、黄疸、多量の腹水・胸水のある患者は禁忌

AST上昇 38.2%（8.2%）

ALT上昇 37.3%（2.7%）

発熱性好中球減少症 9.1%

投与前に遺伝子変異確認！UGT1A1*6,*28ホモ、ダブルヘテロ例では減量。重篤な骨髄抑制、下痢に注意。

89



三次治療の各種レジメン

ニボルマブ（オプジーボ®）

CPT-11

90



ATTRACTION-2試験 2レジメン以上の化学療法を受けた進行・再発胃癌／胃食道接合部癌に

おけるニボルマブ vs プラセボ（無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS：5.26ヶ月 vs 4.14ヶ月（p<0.0001）

PFS：1.61ヶ月 vs 1.45ヶ月（p<0.0001）

1年生存率：26.2% vs 10.9%

進行・再発胃癌に対するニボルマブの有効性が示された[Lancet, 2017, 12, 390, 2461-2471.]

91



ニボルマブ


14

副作用全Grade(Grade3以上)

掻痒感

下痢

発疹

倦怠感

食欲不振

悪心

不安

甲状腺機能低下症

発熱

従来の抗がん剤による有害事象と異なるirAEに注意

1 (days)

ニボルマブ 3 mg/kg 3週毎

[Lancet, 2017, 12, 390, 2461-2471.]

9% (0%)

7% (1%)

6% (0%)

5% (1%)

5% (1%)

4% (0%)

4% (0%)

3% (0%)

2% (<1%)

92

irAE：immune-related adverse events (免疫関連有害事象)



CPT-11単剤療法

三次療法として、CPT-11単剤療法の有効性が示された

CPT-11 as 3ｒd-line（白金製剤・フッ化ピリミジン系薬・タキサン系薬に抵抗性でCPT-11を三次療法として施行した日本人胃癌患者をretrospectiveに調査）


PFS：2.3ヶ月

奏功率：3%

病勢コントロール率：22%

OS・PFS

［Gastric Cancer, 2017, 20, 655-662.］

93


相互作用

S1

ゼローダ®

参考

95

96

94



S1相互作用

フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤

ホリナート・テガフール・ウラシル療法

レボホリナート・フルオロウラシル療法

フッ化ピリミジン系抗真菌剤

フェニトイン：テガフールによって代謝が抑制され、血中濃度が上昇

→フェニトイン中毒が発現するおそれ

ワルファリンカリウム：機序不明→ワルファリンカリウムの作用を増強

トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合剤：本剤の代謝に影響を及ぼす

→重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれ

他の抗悪性腫瘍剤、放射線照射等：副作用が相互に増強

[機序]本剤中のギメラシルにより、併用薬中のフルオロウラシルの異化代謝が阻害され、著しく血中フルオロウラシル濃度が上昇

[対応]早期に重篤な血液障害や消化管障害等が発現する恐れがある。本剤投与中止後において少なくとも7日間はこれらの薬剤を投与しない。

【併用注意】

【併用禁忌】

［ティーエスワン®添付文書第5版, 大鵬薬品工業（株）, 2017.7］

95



ゼローダ®相互作用

【併用禁忌】

テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤[機序]ギメラシルがフルオロウラシルの異化代謝を阻害し、血中フルオロウラシル濃度が著しく上昇

[対応]早期に重篤な血液障害や消化管障害等が発現するおそれがある。投与中・投与中止後少なくとも7日間は本剤を投与しない。

【併用注意】

フェニトイン：

ワルファリンカリウム：

トリフルリジン・チピラ：

シル塩酸塩配合剤

フェニトイン中毒が発現するおそれ

本剤の代謝に影響を及ぼす

重篤な骨髄抑制等の副作用が発現するおそれ

[症状][機序]

CYP2C9に影響し、酵素活性が低下する可能性

血液凝固能検査値異常、出血の発現が報告

CYP2C9に影響し、酵素活性が低下する可能性


96


参考

副作用対策

L-OHP、PTXの末梢神経障害

Tmabによる心障害

TmabによるInfusion reaction

RAMによる高血圧

CPT-11による下痢

98-102

103

106

107-109

104-105

97



L-OHPによる末梢神経障害

急性末梢神経障害慢性末梢神経障害

機序神経細胞の細胞膜にてoxalateとCaがキレートを形成し、Naチャネル流入を阻害することによると推定される

後根神経節細胞にL-OHPが蓄積し、細胞の代謝や軸索原形質輸送が障害されることによると推定される

発現時期導入時および毎回投与直後～投与1、2日以内に発現しやすい

一般に、14日以上持続し、遅発性・蓄積性で用量依存性に発現

誘因寒冷刺激 L-OHPの累積投与量

臨床症状しびれ、刺すような痛み、疼痛、感覚不全、感覚異常など

手・足等がしびれて文字を書きにくい、ボタンをかけにくい、飲み込みにくい、歩きにくいなど

回復休薬により回復することが多い

休薬により徐々に回復するが、休薬時期が遅れると回復までにかなり時期を要することがある

［エルプラット®インタビューフォーム第10版, ヤクルト本社(株), 2016.10.］［エルプラット®適正使用ガイド, ヤクルト本社(株), 2016.10.］

98



PTXによる末梢神経障害

機序

微小管阻害作用による軸索輸送障害

発現時期

投与開始後約3～5日後に現れ、また、使用が長期間に渡ると発現頻度が高くなる傾向にある

症状

手先・足先のしびれ、刺すような痛み、関節痛、筋肉痛、感覚が鈍いなど

1回投与量が多い（200 mg/m2（体表面積）以上）が出やすいとされている。さらに総投与量が715 mg/m2（体表面積）を超えると頻度が上がるという報告がある。CDDPとの併用では、末梢神経障害が増強するおそれがある。

［タキソール®インタビューフォーム第9版, ブリストル・マイヤーズスクイブ(株), 2015.9.］［タキソール®適正使用ガイド, ブリストル・マイヤーズスクイブ(株), 2016.6.］

99



化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN)の予防

「成人がんサバイバーにおけるCIPNの予防と治療：ASCO臨床ガイドライン」

推奨できる薬剤が存在しない。以下の使用は推奨されない。

牛車腎気丸プラセボ対照二重盲検試験（GONE1), GENIUS2) 試験）において予防

効果は否定されている

アミトリプチリン（トリプタノール®）…三環系抗うつ薬

Ca2+、Mg2+

ビタミンE

グルタチオン（GSH)

all-trans-レチノイン酸（ATRA）

アセチル-L-カルニチン ※本邦では認可なしなど

1) Cancer Chemother Pharmacol, 2013, 72, 1283-1290.

2) Int J Clin Oncol, 2015, 20, 767-775.

100



化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN)の治療

「成人がんサバイバーにおけるCIPNの予防と治療：ASCO臨床ガイドライン」

CIPNを発症しているがん患者には、デュロキセチン（サインバルタ®）を使用することができる

以下の薬剤の使用は推奨されない

三環系抗うつ薬（ノルトリプチリン、デシプラミン）他の神経障害性疼痛に対する有効性が示されていることを踏まえて、

ＣＩＰＮの治療における限定的な科学的エビデンス、リスク・ベネフィットなどを患者と話し合って使用を試みるのは理にかなっている。

ガバペンチン（ガバペン®）ガバペンチンとプレガバリンは他の末梢神経障害性疼痛に対する有効

性が確立しているので、有痛性ＣＩＮＰを有する特定の患者に対して限定的に使用は試みることはできる

バクロフェン・アミトリプチリン・ケタミン配合外用ゲル ※本邦では認可なし

101



化学療法誘発性末梢神経障害（CIPN)の治療

「神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン改訂第2版」（日本ペインクリニック学会）

CIPNに対するデュロキセチンの有効性のエビデンスは中等度である…1C（強く推奨。効果の推定値に対する確信は限定的）

RCTでその鎮痛効果が検証されており、PTXよりL-OHPによるCINPに対してより有効であることが示唆された

日本人を対象とした小規模なRCTでも、デュロキセチンによりCIPNによる痛みと痺れが改善したと報告されている

現在のところ、CIPNに対し有効性が認められている薬物はデュロキセチン以外ない…2D（弱く推奨。効果の推定値がほとんど確信できない）

三環系抗うつ薬

Ca2+チャネルα 2δ リガンドプレガバリンはCase-Control研究で有効性が報告されている

トラマドール・アセトアミノフェン配合剤（トラムセット®）

オキシコドン

[Int J Clin Oncol, 2015, 20, 866-871.]

［JAMA, 2013, 309, 1359-1367.］

102



Tmabによる心障害

発症頻度 Tmab+XP/FP：6%（Grade3以上：1%）

発症時期明確な発症時期はなし

LVEFモニタリング頻度

対象頻度

通常患者 12週間毎

無症候性心機能障害患者 6～8週間毎

対処および処置

明らかな心不全

→Tmab中止

LVEF低下、心不全の前駆症状

→Tmab休薬または中止の検討

+必要に応じて対症療法

休薬・中止について*LVEF改善がみられない場合、 Tmab投与による治療上のベネフィットがリスクを上回る場合のみ再開を検討する

主な症状うっ血性心不全

左室駆出率（LVEF）の低下


103



TmabによるInfusion reaction

対処法：解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤等を投与

*症状消失後、患者状態によっては点滴速度を遅くして再投与可能

重篤症状

アナフィラキシー様症状

間質性肺炎・肺障害

軽度～中等度症状

主症状：発熱、寒気

その他：悪心・嘔吐、頭痛、発疹、頭痛など

対処法：直ちにTmab中止

酸素吸入、β アゴニスト、ステロイドの投与*Infusion reactionの予防のための抗ヒスタミン剤、ステロイド等の前投薬に関する有用性は確認されていない。


104



TmabによるInfusion reaction 24時間以内における副作用の発症頻度

投与コース毎におけるInfusion reactionの発症頻度

全症例国内集団

ハーセプチン＋XP/FP群（n=294）

XP/FP群（n=290）

ハーセプチン＋XP/FP群（n=51）

XP/FP群（n=50）

全Grade Grade3 全Grade Grade3 全Grade Grade3 全Grade Grade3

発現例数 172（59%） 17（6%） 156（54%） 22（8%） 31（61%） 4（8%） 31（62%） 8（16%）

件数 337件 22件 257件 27件 66件 6件 46件 9件

全症例国内集団

ハーセプチン＋XP/FP群（n=294）ハーセプチン＋XP/FP群（n=51）

全Grade Grade3 全Grade Grade3

1コース 294 122（41%） 51 23（45%）

2コース 272 55（20%） 49 5（10%）

3コース 245 44（20%） 45 2（4%）

4コース 230 34（15%） 43 4（9%）

5コース 199 30（15%） 36 7（19%）

6コース 185 27（15%） 35 3（9%）

7コース 155 4（3%） 29 1（3%）

8コース 147 3（2%） 28 1（4%）［ハーセプチン®適正使用ガイド胃癌, 中外製薬(株), 2016.2］

105



RAMによる高血圧への対応

RAMは承認されてからまだ日が浅い薬剤であり、報告が少ないため参考として、Bmabによる高血圧への対応を報告した文献を掲載する

利尿薬：下痢や体液減量のリスクが増加するため控えるべき

ペラパミル塩酸塩（ワソラン®）・ジルチアゼム塩酸塩（ヘルベッサー®）：CYP3A4阻害作用があり、積極的な選択の推奨はされない

ニフェジピン（アダラート®）：VEGFの分泌を誘導することが報告されており、Bmabの効果が減弱する可能性があり積極的な選択の推奨はされない

アムロジピン：Bmabによる高血圧にCa拮抗薬を用いる場合、他のCa拮抗薬と比較して安全であると考えられる

ACE阻害薬・ARB：蛋白尿を併発している高血圧患者への選択肢の一つとなりうる。その他の降圧薬を使用した高血圧患者と比較して腫瘍の発症や成長を遅延されるという報告もあり、治療効果減弱の可能性も少なく、安全に使用できる薬剤であると考えられる

［医学のあゆみ, 2013, 246］

ACE阻害薬・ARB：高血圧患者の蛋白尿減少効果あり［Ann Intern Med, 2008, 148, 30-48.］

［アバスチン®適正使用ガイド結腸・直腸癌, 中外製薬(株), 2016.9］

106



UGT1A1 UGT1A1遺伝子多型と副作用発現率

遺伝子多型グレード3以上の好中球減少発現率（例数）

グレード3の下痢発現率（例数）

UGT1A1*6とUGT1A1*28をともにもたない 14.3%（3/21） 14.3%（3/21）

UGT1A1*6又はUGT1A1*28をヘテロ接合体としてもつ

24.1%（7/29） 6.9%（2/29）

UGT1A1*6又はUGT1A1*28をホモ接合体としてもつ、もしくはUGTA1*6とUGT1A1*28をヘテロ接合体としてもつ

80.0%（4/5） 20.0%（1/5）

［イリノテカン塩酸塩点滴静液「タイホウ」添付文書第10版, 大鵬薬品工業(株), 2016.6.］

［大腸癌治療ガイドライン医師用【第4版】, 日本胃癌学会］

イリノテカンの活性代謝物（SN-38）の主な代謝酵素であるUDP-グルクロン酸転移酵素（UDP-glucuronosyltransferase,UGT）の2つの遺伝子多型（UGT1A1*6、UGT1A1*28）について、いずれかをホモ接合体（UGT1A1*6/6、UGT1A1*28/*28）又はいずれもヘテロ接合体（UGT1A1*6/*28）としてもつ患者では、UGT1A1のグルクロン酸抱合能が低下し、SN-38の代謝が遅延することにより、重篤な副作用（特に好中球減少）発現の可能性が高くなることが報告されている。血清ビリルビン値が高い患者、高齢者、全身状態が不良な患者、前回のイリノテカン投与で高度な毒性（特に好中球減少）をきたした患者は、投与前にUGT1A1遺伝子多型の有無を調べておくことが望ましい。

107



CPT-11による下痢の発現機序

［トポテシン®による下痢について, 第一三共(株), 2013.4.］

早発型（投与中あるいは投与直後に発現）：CPT-11のカルバミル基がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示す。過剰となったアセチルコリンが、ムスカリン受容体を刺激して、コリン様作用（平滑筋収縮、腺分泌亢進、瞳孔収縮、除脈）を示すことにより、下痢、腹痛等が発現。

遅発型（投与24時間以降）：CPT-11は、肝臓のカルボキシルエステラーゼにより、活性代謝物（SN-38）に変換され、UGT1A1によりグルクロン酸抱合体（SN-38G）に変換され、胆汁から腸管内へ排泄される。腸管内では一部のSN-38Gが腸内細菌のβ -グルクロニダーゼにより脱抱合を受けてSN-38に変換される。SN-38により腸管粘膜が障害され、遅発型の下痢を発現する。

108



CPT-11による下痢への対応分類薬剤作用機序使用上の注意事項等用法・用量

腸管運動抑制剤

ロペラミド塩酸塩腸管のオピオイド受容体を介して腸管蠕動運動の抑制と水分・電解質の分泌抑制・吸収促進。

麻痺性イレウスを引き起こすことがあるため、漫然と使用しない。ロペラミド⇔タンニン酸アルブミンの相互作用に注意。

1日1〜2 mg、分1〜2

抗コリン剤：ブチルスコポラミン臭化物

副交感神経遮断により、消化管運動を抑制する。

早期下痢に使用する。 10〜20 mg/回、1日3～5回

吸着剤天然ケイ酸アルミニウム

過剰の水分又は粘液等を吸着する。また、粘膜被覆作用を有する。

ニューキノロン系抗菌剤の吸収を阻害するため、同時併用しない。

1日3〜10 g、分3〜4

収斂剤タンニン酸アルブミン

腸内でタンニン酸を遊離して収斂作用を示す。

ロペラミド塩酸塩を吸着して作用を減じるため、同時併用しない。併用する場合は2時間位あけて使用する。

1日3〜4 g、分3〜4

整腸剤（乳酸菌製剤）

耐性乳酸菌製剤腸内を酸性化し、病原菌の増殖を抑制して腸内細菌叢を正常化する。

腸管内が酸性側に傾くので本剤との同時併用を避けることが望ましい。ビオフェルミン含有製剤は腸内でSN-38の再吸収を促進するため推奨されない。

1日3 g、分3

漢方製剤

半夏瀉心湯腸内細菌のβ -グルクロニダーゼを阻害、腸管でSN-38グルクロン酸抱合体の脱抱合を阻害し、SN-38による腸管粘膜傷害を抑制する。

便秘の発現に注意する。 1日7.5 g、分2〜3（食前又は食間）

抗生剤ニューキノロン系抗菌剤

細菌のDNAジャイレースに作用してDNA複製を阻害する。

細菌性の下痢に使用する。ニューキノロン系抗菌剤⇔ケイ酸アルミニウムの相互作用に注意。

レボフロキサシンで、1回500 mg、1日1回

［トポテシン®による下痢について, 第一三共(株), 2013.4.］

109


参考

免疫療法

免疫機序

免疫関連有害事象（irAE）

ニボルマブによるirAE発現率

ニボルマブ以外（ペムブロリズマブ）によるirAE発現率

111

112-113

114-115

116

110



PD-1とニボルマブ

PD-１免疫チェックポイント経路について通常、がん免疫監視機構により腫瘍が認識されることで、抗腫瘍免疫

応答が活性化する。しかし、がん細胞は免疫監視機構の攻撃から逃れるために、重要なT細胞活性化調節因子であるPD-1受容体を介して、PD-1免疫チェックポイント経路より活性化T細胞を不活性化する。

［皮膚アレルギーフロンティア, 2018, 16, 11-15.］

作用機序Nivolumabは、ヒトPD-1に対するヒト型

IgG4モノクローナル抗体であり、PD-1とPD-1リガンド（PD-L1およびPD-L2）との結合を阻害することで、がん細胞により不活性となっていた抗原特異的T細胞を回復・活性化させ、抗腫瘍効果を示す。

111



irAEの症状と検査値

初期症状検査値の変化疑わしいirAE

呼吸苦、空咳、発熱、疲労 KL-6の上昇間質性肺疾患

易疲労感、筋肉痛、脱力感、悪心、動悸、胸痛、眼瞼下垂、複視、赤褐色の尿

CKの上昇、血中・尿中ミオグロビンの上昇

重症筋無力症、心筋炎、筋炎、横紋筋融解症

下痢、血便、黒色便、腹痛、腹部膨満感、悪心、嘔吐

大腸炎

倦怠感、体重減少、口渇、多飲、頻尿、悪心、嘔吐、意識障害

血糖値の上昇(随時≧200 mg/dLまたは空腹時≧126 mg/dL)尿ケトンの上昇

(劇症)1型糖尿病

鼻血、歯茎の出血、皮下出血免疫性血小板減少性紫斑病

黄疸、発熱、易疲労感、腹痛、悪心、嘔吐

AST(GOT)・ALT(GPT)・γ -GTPの上昇

肝機能障害、肝炎、硬化性胆管炎

易疲労感、脱毛、体重の急激な変化、寒気、性欲減退

TSH・FT3・FT4の変化(TSH>10 μ U/mL、TSHが2回連続で異常値、TSHが低値)

甲状腺機能障害

112

［irAEアトラス, 小野薬品工業(株), 2018.11］［オプジーボ®点滴静注適正使用ガイド, 小野薬品工業(株), 2018.11］

［免疫チェックポイント阻害薬使用患者における１型糖尿病の発症におけるRecommendation, 2016.5.18］



irAEの症状と検査値

初期症状検査値の変化疑わしいirAE

運動・感覚の麻痺、手足のしびれ・疼痛

神経障害

浮腫、発熱、貧血、血尿、尿閉クレアチニンの上昇腎障害

倦怠感、意識障害、悪心、嘔吐、食欲減退、身体の疼痛

血中コルチゾール・ACTHの変化副腎障害

発熱、失神、嘔吐、精神障害、身体の疼痛

脳炎

倦怠感、瞼・目の充血、発熱、粘膜のただれ、口内炎、水疱、掻痒感

重度の皮膚障害(TEN、SJS)

腫れ、浮腫、チアノーゼ、意識の低下、胸痛、呼吸苦

静脈血栓塞栓症

113

［irAEアトラス, 小野薬品工業(株), 2018.11］［オプジーボ®点滴静注適正使用ガイド, 小野薬品工業(株), 2018.11.］



ニボルマブによるirAE発現率 (%)

悪性黒色腫非小細胞肺癌腎癌 HL 頭頸部胃癌中皮腫

①+② ③+④ ⑤ ⑥+⑦ ⑧+⑨ ⑩ ⑪ ⑫ ⑬ ⑭ ⑮

59 474 452 111 418 406 17 243 236 330 34

間質性肺疾患

1.7 (0) 0.2 (0) 2.9 (0.0) 4.5 (1.8)

0.5 (0.2)

0.5 (0) 5.9 (5.9)

0 0 1.8 (0.3) 2.9 (0)

下痢 8.5 (1.7)

15.8 (0.6)

24.3 (1.5)

5.4 (0) 7.7 (0.5)

12.3 (1.2)

5.9 (0)

14.0 (0.8)

6.8 (0) 7.0 (0.6) 11.8 (5.9)

大腸炎 1.7 (1.7)

1.1 (0.6) 2.0 (0.7) 0.9 (0.9)

0.7 (0.5)

1.7 (0.7) 0 0.8 (0.4)

0 0.6 (0.3) 0


18.6 (0)

5.7 (0) 10.8 (0.2)

6.3 (0) 5.7 (0)

5.9 (0.2) 17.6 (0)

5.8 (0)

3.8 (0) 3.0 (0) 5.9 (0)

甲状腺機能亢進症

1.7 (0) 2.5 (0) 8.0 (0.2) 1.8 (0) 1.0 (0)

1.7 (0) 0 1.2 (0)

0.8 (0) 0.6 (0) 0

副腎機能不全*

0 0 0 1.8 (0) 0 1.5 (0.5) 0 0 0.4 (0.4) 0 0

下垂体機能低下症

1.7 (0) 0.6 (0) 0 0 0 0 0 0 0.4 (0) 0.3 (0.3) 0

下垂体炎 0 0.2 (0.2) 1.5 (0.4) 0 0 0.5 (0.2) 0 0 0.4 (0.4) 0 0

1型糖尿病 0 0.2 (0.2) 0 0 0 0.2 (0.2) 0 0 0 0.9 (0.6) 2.9 (2.9)

重症筋無力症：肺癌⑧+⑨n=418 0.2 (0.2)、ギランバレー症候群：悪性黒色腫③+④n=474 0.2 (0.0)

［オプジーボ®点滴静注適正使用ガイド, 小野薬品工業(株), 2018.11.］

114

*続発性

HL：ホジキンリンパ腫



ニボルマブの第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験

がん種患者数臨床試験名

悪性黒色腫国内第Ⅱ相 ① 35 ONO-4538-02試験

② 24 ONO-4538-08試験

海外第Ⅲ相 ③ 272 CA209037試験

④ 210 CA209066試験

共同第Ⅲ相 ⑤ 452 ONO-4538-21/CA209238試験

非小細胞肺癌国内第Ⅱ相 ⑥ 35 ONO-4538-05試験 (扁平上皮癌)

⑦ 76 ONO-4538-06試験 (非扁平上皮癌)

海外第Ⅲ相 ⑧ 131 CA209017試験 (扁平上皮癌)

⑨ 287 CA209057試験 (非扁平上皮癌)

腎細胞癌共同第Ⅲ相 ⑩ 406 ONO-4538-03/CA209025試験

古典的ホジキンリンパ腫

国内第Ⅱ相 ⑪ 17 ONO-4538-15試験

海外第Ⅱ相 ⑫ 243 CA209205試験

頭頸部癌共同第Ⅲ相 ⑬ 236 ONO-4538-11/CA209141試験

胃癌共同第Ⅲ相 ⑭ 330 ONO-4538-12試験

悪性胸膜中皮腫国内第Ⅱ相 ⑮ 34 ONO-4538-41試験

115

［オプジーボ®点滴静注適正使用ガイド, 小野薬品工業(株), 2018.11.］



ペムブロリズマブによるirAE発現率 (%)

悪性黒色腫非小細胞肺癌ホジキンリンパ腫尿路上皮癌

国内Ⅱ相KEYNOTE-041

海外Ⅱ相-002, 海外Ⅲ相-006

共同Ⅲ相-024

共同Ⅱ/Ⅲ相-010

共同Ⅱ相-087

共同Ⅲ相-045

n=42 n=912 n=154 n=682 n=210 n=266

間質性肺疾患 0 0.2 (0.1) 0.6 (0) 0.4 (0) 0 0.4 (0.4)

重度の下痢 0 2.1 (2.1) 3.9 (3.9) 0.4 (0.4) 1.4 (1.4) 1.5 (1.5)

大腸炎 4.8 (2.4) 2.5 (1.8) 1.3 (1.3) 0.9 (0.6) 1.0 (0.5) 1.9 (0.8)


11.9 (0) 9.6 (0) 9.1 (0) 8.2 (0) 13.8 (0.5) 6.4 (0)

甲状腺機能亢進症

4.8 (0) 4.2 (0) 7.8 (0) 4.7 (0.1) 2.9 (0) 3.8 (0)

副腎機能不全 0 0.5 (0.3) 0 0.7 (0.1) 0 0.4 (0.4)

下垂体機能低下症

2.4 (0) 0.3 (0.3) 0 0.3 (0.3) 0 0

下垂体炎 4.8 (2.4) 0.5 (0.2) 0.6 (0.6) 0 0 0

1型糖尿病 0 0.1 (0.1) 0 0.4 (0.3) 0 0

ギランバレー症候群：悪性黒色腫 KEYNOTE-002,006試験 n=266 0.1 (0.1)、心筋炎：ホジキンリンパ腫 KEYNOTE-087試験 n=210 0.5 (0.5)

［キイトルーダ®点滴静注適正使用ガイド, MSD(株), 2018.6］

116


参考

高齢者の治療 118-119

117


高齢者における治療

切除不能進行・再発症例においては、患者の状態を慎重に評価し適切なレジメンを選択したうえで化学療法を行う（条件付き推奨）

高齢者に対しては必ずしもプラチナ製剤を含む2剤併用ではなくてもS1単剤でも同等の効果が得られる可能性がある

高齢者でも有害事象が比較的軽度なフッ化ピリミジン系薬剤とオキサリプラチン併用療法がより有効な可能性がある

118


高齢者における治療

70歳以上 CapeOX ｖs Cape単剤（第Ⅲ相試験） 4)

→CapeOXがCape単剤よりも生存期間中央値を延長

3) Gastric Cancer, 2016, 19, 919-926. 4) J Geriatr Oncol, 2017, 8, 170-175.

SOX vs SP（G-SOX試験、年齢別サブセット解析） 3)

→70歳以上の群において、SOX療法はSP療法より良好な傾向（治療成功期間の延長あり）

SP vs S1単剤（SPIRITS試験、年齢別サブセット解析）1)

→60歳以下ではSP療法がS1単剤よりOS良好（HR=0.75）だが60～69歳ではHR=0.98、70～74歳ではHR=0.9と高年齢層で有効性が乏しい傾向

75歳以上の日本人におけるS1単剤（第Ⅱ相試験） 2)

→JCOG9912試験（75歳未満、第Ⅲ相試験）のS1単剤と同等の効果あり

1) Lancet Oncol, 2008, 9, 215-221. 2) Cancer Chemother Pharmacol, 2010, 65, 1093-1099.

119


参考

一次治療の補足

SOXとCapeOXの比較

XPへのBmaｂ上乗せ 122

121

120



SOX療法とCapeOX療法の比較

［Eur J Cancer, 2012, 48, 518-526.］

SOX療法とCapeOX療法の有効性は、同様であることが示された（但し第Ⅱ相）

SOX vs CapeOX as 1st-line ※両群ともL-OHP 130 mg/m2

（無作為化第Ⅱ相試験）

有効性 OS：12.4ヶ月 vs 13.3ヶ月 (p=0.686)

TPP：6.2ヶ月 vs 7.2ヶ月 (p=0.767)

奏効率：40% vs 44%

副作用全Grade（Grade3以上）

好中球減少：56.9% (9.2%) vs 62.5% (18.8%)

血小板減少：64.6% (15.4%) vs 65.6% (14.1%)

神経毒性：41.5% (3.1%) vs 48.4% (4.7%)

手足症候群：3.1% (0%) vs 25.0% (1.6%)

悪心：47.7%（3.1%） vs 42.2%（4.7%）

OS

TPP

121



AVAGAST試験

XP+Bmab vs XP as 1st-line（二重盲検プラセボ対照無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS：12.1ヶ月 vs 10.1ヶ月（p=0.1002）

PFS：6.7ヵ月vs 5.3ヵ月（p=0.0037）

奏効率：46.0% vs 37.4% （p=0.0315）

［J Clin Oncol, 2011, 29, 3968-3976.］

一次治療としてXPにBmab併用の有用性は示されなかった

OS PFS

122


参考

Salvage療法

DTX or CPT-11の有効性

二次治療におけるPTXとCPT-11の比較

二次治療におけるTmabの継続

二次治療におけるS1の継続

125

124

126-128

129

123



Salvage療法の有効性

DTX or CPT-11 vs BSC as 2nd or 3rd-line

（白金製剤とフッ化ピリミジン系薬にPDとなった韓国人胃癌患者におけるオープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性

OS：5.3ヶ月 vs 3.8ヶ月 (p=0.007) DTX：5.2ヶ月, CPT-11：6.5ヶ月 (p=0.116)

［J Clin Oncol, 2012, 30, 1513-1518.］

Salvage療法の施行は、BSCより予後を改善することが示された

124



WJOG4007試験

［J Clin Oncol, 2013, 31, 4438-4444］

weekly-PTXの方がCPT-11より有効性が高かったが、有意差はなく、各薬剤の有害事象や投与方法により判断されるべき

weekly-PTX vs CPT-11 as 2nd-line（日本におけるオープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）


PFS：3.6ヶ月 vs 2.3ヶ月（p=0.33）

奏効率：20.9% vs 13.6% （p=0.24）

OS PFS

125



HER2陽性の二次治療ではTmabを継続しないことを推奨する。一次治療でTmabが使用されていない場合には、二次治療での使用を考慮する（条件付き推奨）。

Lapatinib+wPTX vs wPTX （TyTAN試験） 1)

→ Lapatinib+wPTXのOSが11.0ヶ月、 wPTXのOSが8.9ヶ月とLapatinib群の優越性は検証されなかった（HR：0.84）

T-DM1 ｖs タキサン群（wPTX or DTX）（GATSBY試験） 2)

→ T-DM1のOSが7.9ヶ月、タキサン群のOSが8.6ヶ月であった（HR：1.15）

抗HER2療法は、タキサン系薬剤に対してOSの延長効果を認めなかった

1) J Clin Oncol, 2014, 32, 2039-2049. 2) J Clin Oncol, 2016, 34 suppl 4S, 5.3) Int J Cancer, 2017, 140, 188-196.

二次治療におけるTmabの継続投与

wPTX vs Tmab併用療法（第Ⅱ相試験、JFMC45-1102試験） 3)

→ 症例数47例、奏功割合37%、PFS 5.1ヶ月、OS 17.1と良好な治療成績を認めた

126



ITT解析ではLapatinib併用の有用性は認められなかったが、サブグループ解析においてIHC3＋の患者に対しては有意な改善がみられている

TyTAN試験 Lapatinib+weekly-PTX vs weekly-PTX as 2nd-line

（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）

◆ OS（ITT） ◆ OS（IHC3+）

[J Clin Oncol, 2014, 32, 2039-2049.]

有効性【ITT解析】

OS：11.0ヶ月 vs 8.9ヶ月（P=0.1044）

PFS：5.5ヶ月 vs 4.4ヶ月（P=0.2163）

奏功率：27% vs 9%（P<0.001）

【サブグループ（IHC3+）解析】

OS：14.0ヶ月 vs 7.6ヶ月（P=0.0176）

PFS：5.6ヶ月 vs 4.2ヶ月（P=0.0101）

127



JFMC45-1102試験

weekly-PTX+Tmab as 2nd-line以降（全治療歴のあるHER2陽性胃癌患者における国内オープンラベル非無作為化第Ⅱ相試験）


PFS：5.1ヶ月

奏効率：37%

[Int J Cancer, 2017, 140, 188-196.]

HER2陽性患者におけるPTX+Tmab療法の有効性が示唆されたが、第Ⅱ相試験でありエビデンスレベルは低い

PTXはweeklyで3投1休、Tmabはtri-weeklyであり、

投与Scheduleが複雑である

128



切除不能進行・再発胃癌の二次治療においてS-1を継続しないことを推奨する

CPT-11単剤 vs S1＋CPT-11併用療法（JACCRO GC05試験） 1)

→ 生存期間中央値：8.8ヶ月 vs 9.5ヶ月、 HR=0.99、P=0.92とS1継続の有意な改善は得られなかった。

一方、発熱性好中球減少や下痢などの有害事象の増強が示された。

二次治療におけるS-1の継続投与

［Ann Oncol, 2015, 26, 1916-1922.］

129


参考

その他

腹膜播種症例における治療

DCF療法（1次療法）

131

132

130



PHOENIX-GC試験

S1+PTX(i.v+i.p) vs S1+CDDP as 1st-line（腹膜播種がある胃癌患者におけるPTX腹腔内投与併用療法の有効性及び安全性を検討した国内無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS：17.7ヶ月 vs 15.2ヶ月 (p=0.08)

奏効率：53% vs 60% (p=1.0)

[Gastric Cancer, 2017, 20, 122-127.]

◆ OS

国内第Ⅲ相試験の第一報では、優越性を示すことはできなかった

131



KDOG0601試験


S1 80 mg/m2/day

1 14 28(days)

CDDP 70 mg/m2

DTX 40 mg/m2

[Cancer Chemother Pharmacol, 2012, 69, 407-413.]


PFS：8.7ヶ月

奏効率：81%

有効性は高かったが副作用も強かった。現在国内無作為化第Ⅲ相試験であるADOPT試験（JCOG1013）が進行中である


好中球減少：95% (73%)

発熱性好中球減少症：（14%）

貧血：83%（15%）

悪心：80%（5%）

クレアチニン上昇：11%（0%）

【DCS(DTX+CDDP+S1)療法】 as 1st-line （多施設共同国内第Ⅱ相試験）

*骨髄抑制や腎障害が強く60 mg/mm2に減量して施行

14日

休薬

132

*CDDP 70 mg/m2 79%、CDDP 60 mg/m2 83%



索引

133



臨床試験一覧

臨床試験名比較治療頁

JCOG4005試験 SP療法 (術前補助化学療法) 27

ACTS-GC試験 S1術後1年 vs 手術単独 (術後補助化学療法) 31

CLASSIC試験 XELOX術後半年 vs 手術単独 (術後補助化学療法) 36

SOX術後の認容性 SOX半年 (術後補助化学療法) 38

SPIRITS試験 SP vs S1単剤（1次治療） 45

G-SOX PⅢ試験 SOX vs SP （1次治療） 52

REAL-2試験 ECP vs EOF vs ECX vs EOX （1次治療） 55

mFOLFOXの有用性 RAM上乗せ、Onartuzumab上乗せの対照群（1次療法） 57

AIO試験 FLO vs FLP (1次療法) 59

START試験 S1+DTX vs S1単剤（1次治療） 61

ToGA試験 Tmab+XP/FP vs XP/FP （1次治療） 66

HERBIS-1試験 SP+Tmab (1次治療) 68

Tmab+CapeOXの有用性 Tmab+CapeOX vs CapeOX（1次療法） 70

134

＊赤字ボールド体：比較検証したレジメンの有意差がついたもの



臨床試験一覧


RAINBOW試験 RAM+wPTX vs wPTX （2次治療） 75

J-200試験 nab-PTX （2次治療） 81

ABSOLUTE試験 w nab-PTX vs q3w nab-PTX vs w PTX （2次治療） 82

nab-PTXへのRAM上乗せnab-PTX＋RAM （2次治療） 84

REGARD試験 RAM単剤 vs BSC （2次治療） 86

COUGAR-02試験 DTX vs BSC （2次治療） 88

ATTRACTION-2試験ニボルマブ vs プラセボ（3次療法） 91

CPT-11の有効性 CPT-11 （3次治療） 93

SOXとCapeOXの比較 SOX vs CapeOX 121

AVAGAST試験 XP+Bmab vs XP （1次治療） 122

Salvage療法の有効性 DTX or CPT-11 vs BSC （2次治療） 124

WJOG4007試験 wPTX vs CPT-11 （2次治療） 125

GATSBY試験 T-DM1+PTX/DTX vs PTX/DTX （2次治療） 126

135

＊赤字ボールド体：比較検証したレジメンの有意差がついたもの



臨床試験一覧


TyTan試験 Lapatinib+wPTX vs wPTX （2次治療） 127

PHOENIX-GC試験 S1+PTX(i.v+i.p) vs SP （1次治療） 131

KDOG0601試験 DCS (1次治療） 132

136

消化器癌 reference book ～胃癌編～ · c.リンパ球浸潤癌 carcinoma with lymphoid...

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