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消化器癌 Reference book～大腸癌編～

愛知県病院薬剤師会専門薬剤師教育委員会

がん部会ツール作成チーム

2019.01.26改


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愛知県病院薬剤師会がん部会（以下”当部会”と言います）は、本資料の内容に関して

細心の注意を払っていますが、あらゆる点で将来にわたる正確性や完全性を保証するものではありません。また、がん薬物療法に関する情報には、全ての個人に一様に当てはまるわけではない個別性の高い情報が数多く含まれています。本資料の利用並びにその情報に基づく判断においては、上記特性を十分理解した上で、利用者の責任において行ってください。

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本資料作成にあたって各企業からは資材情報の提供のみであり、その他の利益相反はありません。


愛知県病院薬剤師会がん部会

目次①

総論大腸癌の疫学と特徴

大腸癌の分類

早期大腸癌の治療内視鏡治療

化学療法術後補助化学療法

切除不能・進行大腸癌に対する化学療法

レジメン選択のアルゴリズム

一次療法の各種レジメン

二次療法の各種レジメン

三次療法以降の各種レジメン

MSI・MMR

2

4-5

6-8

9-11

12-35

37-39

41-65

66-81

82-91

92-94



目次②

参考術後補助化学療法分子標的薬の併用試験

レジメン選択に関する臨床試験

L-OHPによる副作用と対策

CPT-11の代謝と副作用

手足症候群

血管新生阻害薬

抗EGFR薬

フッ化ピリミジン系薬の代謝と作用機序

腎障害時における投与量

索引臨床試験一覧

3

95-101

102-113

114-131

132-137

138-142

143-147

148-162

169-172

163-168

173-176



疫学

大腸癌の死亡率は女性では第1位、男性では肺癌、胃癌、肝癌についで第4位となっている

大腸癌の死亡率（人口10万人に対する割合）は昭和33（1958）年には男性5.1、女性5.3であったが、平成25（2013）年には男性42.2、女性33.9にまで増加している

年齢別階級別死亡率は、男女ともに60歳以降で増加している

4

[国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」]

部位別死亡率年次推移［全年齢］

年齢階級別大腸癌死亡率 (2013年)

人口

１０

万人

対

人口

１０

万人

対

年齢階級



大腸癌の特徴

リスク因子肥満

肉の摂取（牛肉・豚肉などの赤身肉、ハム・ソーセージ・ベーコンなどの加工肉）

野菜や果物を摂取しない

症状右側の大腸癌：大きくなるまで症状が出に

くく、腫瘤として見つかることが多く、慢性的な出血による貧血も見られる

左側の大腸癌：出血（下血、粘血便）、便秘・下痢、便が細くなるなどの症状を契機に診断されることが多い

大腸癌検診便潜血検査（40歳以上の男性・女性）

注腸X線検査

大腸内視鏡検査（CF）

5

盲腸

横行結腸

直腸

上行結腸

下行結腸

虫垂

S状結腸

日本人は特にS状結腸・直腸に好発

[国立がん研究センターがん情報サービス「大腸がん」]



大腸癌の分類

T-原発腫瘍の壁深達度

6

大腸癌取扱い規約第7版


UICC TNM分類第7版

粘膜内まで M Tis

粘膜下層まで SM

T1a(浸潤1000μ m未満)

T1T1b

(浸潤1000μ m以上)

筋層内まで MP T2

筋層を越える SS T3

漿膜を越える SE T4a

他臓器に浸潤 Si T4b

［大腸癌取扱い規約第8版, 金原出版(株), 2013.7.5］［TNM悪性腫瘍の分類第7版日本語版, 金原出版(株), 2010.9.20］



大腸癌の分類

N-リンパ節転移

M-遠隔転移大腸癌取扱い規約

第7版大腸癌取扱い規約

第8版UICC TNM分類

第7版

1 臓器に遠隔転移腹膜転移、肝転移、肝以外に分けて分類

M1a

2 臓器以上に遠隔転移 M1b

7




1-3個の所属リンパ節転移 N1

N1a(1個)

N1b（2-3個）

N1c（Tumor Deposits）

4個以上の所属リンパ節転移 N2N2a(4-6個)

N2b(7個以上)

主リンパ節に転移(下部直腸癌は側方リンパ節)

N3 －




進行度分類

大腸癌の分類


N0N1 N2

N1a N1b N1c N2a N2b

Tis 0 －

T1 Ⅰ ⅢA ⅢA ⅢA ⅢA ⅢB

T2 Ⅰ ⅢA ⅢA ⅢA ⅢB ⅢB

T3 ⅡA ⅢB ⅢB ⅢB ⅢB ⅢC

T4a ⅡB ⅢB ⅢB ⅢB ⅢC ⅢC

T4b ⅢC ⅢC ⅢC ⅢC ⅢC ⅢC

M1a ⅣA ⅣA ⅣA ⅣA ⅣA ⅣA

M1b ⅣB ⅣB ⅣB ⅣB ⅣB ⅣB


M0 M１

N0 N1 N2/N3 Any N

Tis 0 －

T1a,T1b,T2 ⅠⅢa Ⅲb Ⅳ

T3,T4a,T4b Ⅱ

8




早期大腸癌の治療

9



内視鏡治療は大腸の病巣部を切除し、切除組織を回収する方法である

治療法にはポリペクトミー、内視鏡的粘膜切除術（EMR:endoscopic mucosal resection）、内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD:endoscopic submucosal dissection）がある

［大腸癌治療ガイドライン医師用2016年版, 金原出版(株), 2016.11.22, 12-14］

早期大腸癌に対する内視鏡治療

適応の原則

リンパ節転移の可能性がほとんどなく、腫瘍が一括切除できる大きさと部位にある

内視鏡的摘除の適応基準

1) 粘膜内癌、粘膜下層への軽度浸潤癌

2) 大きさは問わない＊

3) 肉眼型は問わない

＊合併症（穿孔）の可能性が高いので、現時点では径2～5 ｃｍまでの病変が保険適応となっている

10

目次：目次： --- 治療方針を選べます ---

１１

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Stage 0～～Stage ⅢⅢ 大腸癌の治療方針大腸癌の治療方針

1））内視鏡治療内視鏡治療

〔〔 cTis（（ M）癌または）癌またはcT1（（ SM）癌の治療方針〕）癌の治療方針〕

2））手術治療手術治療

〔〔 cStage 0～～cStage ⅢⅢ 大腸癌の手術治療方針〕大腸癌の手術治療方針〕

〔cTis（M）癌またはcT1（SM）癌の治療方針〕



早期大腸癌に対する内視鏡治療

ポリペクトミー大きさが2 cm未満の腫瘍に

対して行われる

外来で可能

内視鏡的粘膜切除術（EMR）平らな形をした、大きさが2 cm未満の腫瘍に対して行われる

腫瘍の下側に生理食塩水を注入し、盛り上がった腫瘍を周りの粘膜とともにスネアで焼き切る

内視鏡的粘膜下層剥離術（ESD）腫瘍の下側に薬液を注入しながら、腫瘍を電気メスで薄く剥ぎ取る方法

2～5 cmの腫瘍を一度に切り取った場合に保険適応となる

数日間の入院が必要となる

11

[大腸がんのことがよくわかる大腸がん情報サイト内視鏡治療とは, ヤクルト本社（株）]



術後補助化学療法

12



術後補助化学療法① LV/5FU

NSABP-C04試験

INT-0089試験

IMPACT試験

FOLFOX MOSAIC試験

UFT NSAS-CC試験

LV/UFT NSABP-C06試験

JFMC33-0502試験

Capecitabine X-ACT試験

Capecitabine+RT (術前補助化学放射線療法）

NSABP-R04試験

13

［N Engl J Med, 2004, 350, 2343-2351.］

［J Clin Oncol, 1999, 17, 3553-3559.］

［N Engl J Med, 2005, 352, 2696-2704.］

［J Clin Oncol, 2005, 23, 8671-8678.］

［Lancet, 1995, 345, 939-944.］

［J Clin Oncol, 2006, 24, 2059-2064.］

［J Clin Oncol, 2009, 27, 3109-3116.］

［Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 67, 587-596.］

［Ann Oncol, 2015, 26, 2274-2280.］

［J Natl Cancer Inst, 2015, 107, djv248］



術後補助化学療法②

XELOX・CapeOX NO16968試験（XELOXA試験）

S1 ACTS-CC試験

ACTS-RC試験

FOLFOX+Bmab NSABP-C08試験

AVANT試験

Capecitabine+Bmab QUASAR2試験

FOLFOX+Cmab N0147試験

PETACC-8試験

14

［J Clin Oncol, 2011, 29, 1465-1471.］

［Ann Oncol, 2016, 27, 1266-1272.］

[Br J Cancer, 2012, 106, 1268-1273.］［Ann Oncol, 2014, 25, 1743-1749.]

［J Clin Oncol, 2011, 29, 11-16.］

［Lancet Oncol, 2012, 13, 1225-1233.］

［Lancet Oncol, 2016, 17, 1543-1557.］

［JAMA, 2012, 307, 1383-93.］

［Ann Oncol, 2017, 28, 824-830.］

分子標的薬の併用効果は認められなかった（各臨床試験は参考に収載）



mFOLFOX6療法15

投与量・投与スケジュール

1 14 (days)

L-OHP 85 mg/m2 2hr

5-FU bolus 400 mg/m2

5-FU c.i 2,400 mg/m2 46hr

l-LV 200 mg/m2 2hr

メリット内服薬がない(服薬コンプライアンスに影響されない）

インフューザーポンプを使用することで、外来治療が可能である

デメリット CV port造設が必要(合併症のリスクがあり、管理が必要)

2週間に1回、来院が必要

インフュージョンポンプはディスポーザブルであり、コストがかかる

［Baxter社パンフレット］

5-FU c.i では、Baxter InfusorSV2.5® などを使用し投与

c.i：continuous infusion (持続静注）



MOSAIC試験16

[J Clin Oncol, 2009, 27, 3109-3116.] ※[N Engl J Med, 2004, 350, 2343-2351.]

FOLFOX4 vs LV5FU2 as Adjuvant for StageⅡ/Ⅲ結腸癌

（無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS(6年)：78.5% vs 76.0% (p=0.046)

DFS(5年)：73.3% vs 67.4% (p=0.003)

副作用※ 全Grade (Grade3以上)

知覚異常：92.0% (12.4%) vs 15.6% (0.2%)

好中球減少：78.9% (41.1%) vs 39.9% (4.7%)

血小板減少：77.4% (1.7%) vs 19.0% (0.4%)

貧血：75.6% (0.8%) vs 66.9% (0.3%)

悪心：73.7% (5.1%) vs 61.1% (1.8%)

下痢：56.3% (10.8%) vs 48.4% (6.6%)

LV5FU2に対するFOLFOXの優越性が示された

OS

OS



用量(mg/m2) L-OHP l-LV 5-FU bolus 5-FU infusion

全量 85 200 400 2,400

1段階減量 65 200 300 2,000

2段階減量 50 200 200 1,600

Grade 7日以内で持続 8日以上持続当該サイクル中に消失せず

Grade2 減量なし減量なし 1段階減量

Grade3 減量なし 1段階減量中止

Grade4 中止中止中止

投与量

［mFOLFOX6法 XELOX法投与基準・減量基準(ポケット版), (株)ヤクルト本社, 2014.11］

mFOLFOX6療法：投与・減量基準

減量基準（末梢神経症状）

17

項目基準値

好中球数 ≧1,500/mm3

血小板数 ≧75,000/mm3

投与基準項目基準値

好中球数＞500/mm3

血小板数＞25,000/mm3

減量基準（血液毒性）

＊Grade3以上の悪心・嘔吐・下痢・疲労も1段階減少



UFT（ユーエフティ®）療法


18

［ユーエフティ®配合カプセル添付文書第18版, 大鵬薬品工業(株), 2015.4］

UFT 300-600 mg/day 分2-3

販売名 1日量（通常）: テガフール300～600 mg相当量

ユーエフティ配合カプセルT100 3～6カプセル

ユーエフティE配合顆粒T100 0.5 g分包

1.5～3.0 gユーエフティE配合顆粒T150 0.75 g分包

ユーエフティE配合顆粒T200 1.0 g分包

1 (days)

〔製剤換算表〕

※骨髄抑制等の重篤な副作用が起こることがあるので、定期的(特に投与開始から2ヵ月間は2週間に1回以上)に臨床検査(血液検査、肝機能・腎機能検査等)を行い、患者状態を十分観察する

メリット頻繁に通院する必要がない

経口薬のみで、注射による痛みがない

デメリット消化管吸収に個人差があるため、効果や副作用の予測が難しい

服薬アドヒアランスの不良により効果や副作用に影響がでる



NSAS-CC試験19


StageⅢ直腸癌患者の術後補助療法として､UFT投与の手術単独に対する優越性が示された

UFT vs OPE単独 as Adjuvant for StageⅢ直腸癌（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 DFS（5年）：68.9% vs 56.3%（p=0.033）

OS：85.3% vs 72.1%（p=0.034）

副作用総ビリルビン上昇：9.0% (0.0%) vs 0.8% (0.0%)

ALT：2.2% (0.0%) vs 0.8% (0.0%)

AST：2.2% (0.0%) vs 0.0% (0.0%)

食欲不振：1.5% (-%) vs 0.7% (-%)

発疹：1.5% (0.0%) vs 0.0% (0.0%)

下痢：0.7% (0.7%） vs 0.0% (0.7%）

嘔気・嘔吐：0.7% (-%) vs 0.7% (-%)

疲労：0.7 % (0.0%) vs 0.0% (0.0%)



LV/UFT（ユーゼル®/ユーエフティ®）療法


20

UFT 300 mg/m2/day

1 28 35

LV 75 mg/day 7日

休薬

（day)

300 mg/m2を食事前後1時間を避けて約8時間ごとに1日3回経口投与

（食事の影響を受けるため）

＜UFT 1日投与スケジュールの参考＞

体表面積 (m2) UFT （㎎/日）午前 (mg) 午後 (mg) 夜間 (mg)

＜1.17 300 100 100 100

1.17～1.49 400 200 100 100

1.50～1.83 500 200 200 100

＞1.83 600 200 200 200

※日本での承認用量：LV 75 mg/day、UFT 300～600 mg/day

術後補助化学療法：5サイクル

メリット

経口薬のみのため、注射による痛みはない

デメリット

用法用量が煩雑であり、服薬アドヒアランスが低下しやすい

［ユーエフティ®配合カプセル添付文書第18版, 大鵬薬品工業(株), 2015.4］



NSABP-C06試験

LV/UFT vs LV/5FU as Adjuvant for StageⅡ/Ⅲ結腸癌


有効性 OS(5年)：78.5% vs 78.7% (p=0.45)

DFS（5年）：67.0% vs 68.2% (p=0.96)

21

［J Clin Oncol, 2006, 24, 2059-2064.］

副作用全Grade （Grade3以上）

下痢：74.8% (29.4%) vs 79.1% (28.5%)

嘔気： 54.3% (7.1%) vs 65.0% (7.4%)

嘔吐： 27.6% (4.3%) vs 30.7% (6.7%)

口内炎：26.4% (1.3%) vs 24.1% (0.5%)

皮膚障害：21.5% (1.3%) vs 11.5% (0.5%)

顆粒球減少：20.2% (1.3%) vs 22.4% (0.7%)

白血球減少：16.8%（0.0%） vs 22.4% (0.7%)

脱毛： 15.0% (0.0%) vs 15.0% (7.4%)

LV/UFTの有効性はLV/5FUと同等であり、忍容性も良好であった



JFMC33-0502試験22

LV/UFT18カ月投与の6カ月投与に対する優越性は示されなかった

［Ann Oncol, 2015, 26, 2274–2280.］

LV/UFT 18ヶ月（5日連日2日休薬15サイクル）

vs 6ヶ月（28日連日7日休薬5サイクル）

as Adjuvant for StageⅡB/Ⅲ大腸癌（国内無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS（5年）：84.5% vs 84.9%（p=0.73）

DFS（5年）：68.9% vs 68.8%（p=0.98）

副作用全Grade （Grade3以上） 11-15c vs 1-5c

Hb減少：17.7% (0.0%) vs 26.1% (0.4%)

T-Bil上昇： 28.8% (0.0%) vs 24.2% (0.8%)

ALT上昇：12.9% (0.6%) vs 22.2% (1.9%)

AST上昇：14.7% (0.6%) vs 20.5% (1.9%)

食欲不振：4.8% (0.0%) vs 18.6% (1.5%)

疲労：6.6% (0.0%) vs 16.7% (1.3%)

下痢：6.6% (0.0%) vs 14.8% (2.4%)

WBC減少：12.9% (0.6%) vs 13.3% (0.4%)

DFS

DFS



Capecitabine（ゼローダ®）±RT療法


【結腸・直腸癌における術後補助化学療法（B法）】…ゼローダ®単剤

23

【直腸癌における術後補助化学療法（D法）】…放射線(RT)と併用

Capecitabine 2,500 mg/day

1 14 21(days)

1日2回朝・夕食後

Capecitabine 1,650 mg/day

1 5 7(days)

1日2回朝・夕食後

RT

2 3 4

RT：臨床試験では、1.8 Gy/回/day、週5日間を5週（45 Gyを25分割）+ブースト照射5.4～10.8 Gy（3～6分割）が用いられた

［ゼローダ®適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.8］

体表面積 1日用量

1.33 m2未満 3,000 mg (10錠)

1.33 m2以上1.57 m2未満 3,600 mg (12錠)

1.57 m2以上1.61 m2未満 4,200 mg (14錠)

1.61 m2以上 4,800 mg (16錠)


1.31 m2未満 1,800 mg (6錠)

1.31 m2以上1.64 m2未満 2,400 mg (8錠)

1.64 m2以上 3,000 mg (10錠)

7日

休薬

2日

休薬



Capecitabine±RT療法：投与・減量基準

【結腸・直腸癌における術後補助化学療法（B法）】

減量時の1回投与量

24

【直腸癌における術後補助化学療法（D法）】※RＴ併用で実施された臨床試験の休薬・減量・再開基準は明らかにされていない

体表面積初回

投与量減量段階1

減量段階2

1.13㎡未満1,500 mg（5錠）

900 mg（3錠） 600 mg

（2錠）1.13㎡以上1.21㎡未満

1,200 mg（4錠）

1.21㎡以上1.33㎡未満

900 mg（3錠）

1.33㎡以上1.45㎡未満 1,800 mg（6錠）1.45㎡以上1.57㎡未満

1,500 mg（5錠）1.57㎡以上1.69㎡未満

2,100 mg（7錠）

1.69㎡以上1.77㎡未満

1,200 mg（4錠）

1.77㎡以上1.81㎡未満 1,800 mg（6錠）

1.81㎡以上2,400 mg（8錠）

グレード1:休薬・減量不要。慎重に経過観察、投与継続

グレード2:○グレード2の発現は1回目→グレードD-1に軽快するまで休薬。回復後、休薬前の容量で治療再開○グレード2の発現は1回目ではない→グレードD-1に軽快するまで休薬。回復後、1段階減量して（※）治療再開。※3段階以上の減量は不可。その場合、投与中止。

グレード3:グレード2の発現が1回目ではない場合と同様。

グレード4:投与中止（※）。再投与不可。※治療継続が患者にとって望ましいと判断された場合はグレードD-1に軽快後、減量段階2で治療再開。

今、発現している副作用のグレードは？




X-ACT試験（M66001試験）

Capecitabine vs bolus LV/5FU as Adjuvant for StageⅢ結腸癌（無作為化第Ⅲ相試験）

有効性 DFS(5年)：60.8% vs 56.7% (p<0.0001)


下痢：46% (11%) vs 64% (13%)

悪心・嘔吐： 36% (3%) vs 51% (3%)

口内炎： 22% (2%) vs 60% (14%)

手足症候群： 60% (17%) vs 9% (1%未満)

下痢：46% (11%) vs 64% (13%)

疲労感・無力感：23% (1%) vs 23% (2%)

好中球減少：32% (2%) vs 63% (26%)

脱毛：6% (0%) vs 22% (1%未満)

高ビリルビン血症：50% (20%) vs 20% (6%)

25

bolus LV/5FUに対してCapecitabine単独の非劣性が示された

［Ann Oncol, 2012, 23, 1190-1197.］



NSABP-R04試験

CAP+RT vs 5-FU+RT vs XELOX+RT vs FOX+RT as Neoadjuvant for StageⅡ/Ⅲ直腸癌

（無作為化第Ⅲ相試験）

有効性局所再発率(3年)：11.2% vs 11.8% (p=0.98)

副作用 Grade3以上

下痢： 6.9% vs 6.9%

肛門痛：3.4% vs 3.2%

放射性皮膚炎：2.5% vs 2.5%

疲労：2.2% vs 1.3%

末梢神経障害：2.2% vs 0.6%

脱水：2.2% vs 0.3%

26

［J Natl Cancer Inst, 2015, 107, djv248］

CAP+RTは5FU+RTと同等の有効性を示した（国内臨床試験はなく、海外臨床試験に基づき、公知申請により承認された）



XELOX・CapeOX（ゼローダ®+L-OHP）療法


27

CAP 2,000 mg/m2/day

1 14 21(days)

L-OHP 130 mg/m2 2hr

【他の抗悪性腫瘍剤との併用（C法）】

体表面積初回投与量減量段階1 減量段階2

1.36m2未満 1200 mg（4錠）900 mg（3錠）

600 mg（2錠）1.36 m2以上1.41 m2未満

1500 mg（5錠）1.41 m2以上1.51 m2未満

1200 mg（4錠）1.51 m2以上1.66 m2未満

900 mg（3錠）1.66 m2以上1.81 m2未満

1800 mg（6錠）1.81 m2以上1.96 m2未満

1500 mg（5錠）1.96 m2以上2.11 m2未満2100 mg（7錠）

2.11 m2以上 1200 mg（4錠）

7日

休薬

メリット

末梢からの投与可能

StageⅢのハイリスク患者に対してDFS・OSの延長が期待できる

デメリット

血管痛を起こしやすい




XELOXA試験（NO16968試験）28

XELOX・CapeOX vs LV/5FU as Adjuvant for StageⅢ結腸癌（無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 DFS(3年)：70.9% vs 66.5% (p=0.0045)


神経毒性：78% (11%) vs 7% (1<%)

悪心： 66% (5%) vs 57% (4%)

下痢： 60% (19%) vs 72% (20%)

嘔吐： 43% (6%) vs 25% (3%)

疲労：35% (-%) vs 34% (-%)

好中球減少：27% (9%) vs 28% (16%)

5-FU/LV療法に対してXELOX療法の優越性が示された

［J Clin Oncol, 2011, 29, 1465-1471.］

DFS



XELOX・CapeOX療法：休薬・減量・再開基準29

＜2コース目以降の投与開始基準＞

Grade 発現回数 Capecitabine投与量 L-OHP投与量

Grade3 1 1段階減量 1段階減量(100 mg/㎡)

2 2段階減量 2段階減量(85 mg/㎡)

Grade4 1 中止もしくは2段階減量※ 中止もしくは2段階減量※

血液毒性

※治療継続が患者の利益に最善であると判断された場合

CTCAE ver.4.0 Grade1 Grade2 Grade3 Grade4

白血球数/mm3 ＜LLN-3,000 ＜3,000-2,000 ＜2,000-1,000 ＜1,000

好中球数/mm3 ＜LLN-1,500 ＜1,500-1,000 ＜1,000-500 ＜500

血小板数/mm3 ＜LLN-75,000 ＜75,000-50,000 ＜50,000-25,000 ＜25,000

LLN：基準範囲下限

基準値

好中球数/mm3 1,500 以上

血小板数/mm3 75,000 以上

Grade3以上で休薬 Grade1以下に軽快後、以下の投与基準に従って投与再開




XELOX・CapeOX療法：休薬・減量・再開基準30

Grade 発現回数 Capecitabine投与量 L-OHP投与量

Grade2 2 1段階減量変更なし

3 2段階減量変更なし

Grade3 1 1段階減量 1段階減量(100 mg/㎡)

2 2段階減量 2段階減量(85 mg/㎡)

Grade4 1 中止もしくは2段階減量※ 中止もしくは2段階減量※

非血液毒性

治療継続が患者の利益に最善であると判断された場合

各コースの投与開始前に副作用のいずれかがGrade2以上であれば休薬する

Grade1以下に軽快後、以下の投与基準に従って投与再開する

Grade 持続期間7日以内持続期間8日以上当該サイクル中に消失せず

Grade2 変更なし変更なし 1段階減量

Grade3 変更なし 1段階減量中止

Grade4 中止中止中止

末梢神経障害

※急性の咽頭喉頭感覚異常：点滴時間を2時間→6時間に延長［mFOLFOX6法 XELOX法投与基準・減量基準(ポケット版), (株)ヤクルト本社, 2014.11］




Capecitabineによる手足症候群の重症度31

Grade 臨床領域機能領域（参考）判定基準にない具体的症状例

1 しびれ、皮膚知覚過敏、ヒリヒリ、チクチク感、無痛性腫脹、無痛性紅斑、色素沈着、爪の変形

日常生活に制限を受けることのない症状

（対処の必要のないもの）皮膚、爪の色素沈着、爪の変形

（対処の必要なもの）皮膚の硬化感

2 腫脹を伴う有痛性皮膚紅斑、爪甲の高度な変形脱落

日常生活に制限を受ける症状

爪症状（脱落等、痛みを伴うもの）

3 湿性痂皮落屑、水疱、潰瘍、強い痛み

日常生活を遂行できない症状

爪症状（機能障害あり）

該当する症状のGradeが両基準（臨床領域、機能領域）で一致しない場合は、より適切と判断できるGradeを採用する。この基準は手足症候群判定のみに採用され、他の皮膚症状、他部位の皮膚の評価には用いない。

Blimの分類




S1療法（ティーエスワン®）


32

［ティーエスワン®総合情報サイト, 大鵬薬品工業（株）］

S1 80 mg/m2/day

1 28 42

(days)1日2回朝・夕食後

体表面積 1回投与量

1.25 m2未満 40 mg/回

1.25 m2以上1.5 m2未満 50 mg/回

1.5 m2以上 60 mg/回

投与上の注意（眼症状）副作用として流涙、角膜障害、鼻涙管狭窄など眼症状を起こすことがある

軽症例では、防腐剤非添加の人工涙液（ソフトサンティア®など）で洗い流す

14日

休薬

メリット経口薬のみのため、注射による痛みはない

デメリット空腹時では、抗腫瘍効果が減弱する

服薬アドヒアランスの不良により効果や副作用に影響がでる



ACTS-CC試験33

結腸癌の術後でS1のLV/UFTに対する非劣性が示された

[Br J Cancer, 2012, 106, 1268-1273.］

S1 vs LV/UFT as Adjuvant for StageⅢ結腸癌（国内無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 DFS(3年)：75.5% vs 72.5%（p<0.001）


Hb減少：32.5% (0.9%) vs 26.6% (0.1%)

食欲不振：32.0% (4.9%) vs 25.0% (3.5%)

疲労：27.5% (2.4%) vs 24.9% (1.5%)

色素沈着過多：26.6% (-%) vs 12.7% (-%)

高T-Bil血症: 25.8% (1.2%) vs 23.1% (1.5%)

下痢：23.4% (4.4%) vs 23.8% (5.5%)

嘔気：22.0% （1.6%) vs 19.0% (1.2%)

口内炎：19.3% (1.2%) vs 13.8% (0.4%)

白血球減少：18.0% (0.7%) vs 12.4% (0.4%)

AST上昇：15.1% (0.8%) vs 20.3% (2.1%)

ALT上昇：13.2% (1.1%) vs 21.4% (3.3%)

［Ann Oncol, 2014, 25, 1743-1749.]

DFS

DFS



ACTS-RC試験（JFMC35-C1試験）34

［Ann Oncol, 2016, 27, 1266-1272.］

S1 vs UFT as Adjuvant for StageⅡ/Ⅲ直腸癌（国内無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS(5年)：82.0% vs 80.2% (p=0.5365)

RFS(5年)：66.4% vs 61.7% (p=0.0165)


Hb減少：37.9% (1.3%) vs 29.2% (1.3%)

T-Bil上昇：37.0% (1.3%) vs 37.2% (1.0%)

色素沈着過多：28.5% (0.0%) vs 10.0% (0.0%)

食欲不振：27.7% (2.6%) vs 18.8% (1.0%)

白血球減少：24.3% (0.6%) vs 19.6% (0.6%)

血小板減少：23.4% (0.9%) vs 18.4% (0.0%)

AST上昇：22.3% (0.9%) vs 22.1% (1.5%)

ALT上昇：19.8% (0.9%) vs 24.6% (2.3%)

倦怠感：19.6% (2.1%) vs 15.2% (0.6%)

下痢：18.5% (2.6%) vs 14.4% (2.3%)

OS

RFS

直腸癌の術後でS1(1年)のUFTに対する優越性が示された



S1療法：投与・減量基準35

項目休薬・減量を考慮する値・症状など

白血球 2,000/mm3未満 (Grade3以上)

好中球 1,000/mm3未満 (Grade3以上)

血小板 75,000/mm3未満 (Grade2以上)

総ビリルビン ULN(基準範囲上限)×1.5倍以上(2mg/dL以上)

AST・ALT ULN(基準範囲上限)×2.5倍以上(Grage2以上)

下痢 Base lineと比べて4回/日以上の増加；静脈内輸液を要する (Grade2以上)

口内炎

【診察所見】斑状潰瘍又は偽膜 (Grade2)

【機能/症状】症状があるが、食べやすく加工した食事を摂取し嚥下することができる

悪心著名な体重減少、脱水又は栄養失調を伴わない経口摂取量の減少；

＜24時間の静脈内輸液を要する (Grade2以上)

嘔吐 24ｈｒに2エピソード以上の嘔吐；静脈内輸液又はTPNを要する(Grade2以上)

食欲不振著名な体重減少や栄養失調を伴わない摂取量の変化；経口栄養剤による補充を要する (Grade2以上)




切除不能進行・再発大腸癌に対する化学療法

36



レジメン選択のアルゴリズム

大腸癌治療ガイドライン2016

（大腸癌研究会）

37



切除不能再発・進行癌に対する化学療法38

FOLFOX/CepeOX/SOX+ Bmab

FOLFIRI + Bmab

FOLFIRI/IRIS/IRI + Bmabor

FOLFIRI + Rmab

FOLFOX/CapeOX/SOX+ Bmab

IRI + Cmab/Pmab*

orCmab/Pmab*

IRI + Cmab/Pmab*

orCmab/Pmab*

Regorafenibor

TAS-102

FOLFIRI/IRI+ Cmab/Pmab*

FOLFIRI+ Cmab/Pmab*

FOLFOX/CapeOX/SOX+ Bmab

FOLFOXIRI or FOLFOXIRI + Bmab

IRI + Cmab/Pmab*

orCmab/Pmab*

FOLFOX+ Cmab/Pmab*

FOLFIRI/IRIS/ IRI + Bmabor

FOLFIRI + Rmab

LV5FU/Cape/UFT+LV/S1+ Bmab or Cmab/Pmab* Combination above

Regorafenib or TAS-102

Regorafenibor

TAS-102

Regorafenibor

TAS-102

Regorafenibor

TAS-102

Regorafenibor

TAS-102

*RAS野生型に限る

FOLFOX + Cmab/Pmab* Regorafenib or TAS-102

［大腸癌治療ガイドライン医師用2016年版, 金原出版(株), 2016.11.22, 32］



レジメン選択のアルゴリズム（要約）39

or

FOLFIRI+Cmab/Pmab

FOLFOX+Cmab/Pmab

FOLFOX+Bmab

FOLFIRI+Bmab

XELOX+Bmab

Regorafenib TAS-102

FOLFOX+Bmab

CPT-11

IRIS（+Bmab）

FOLFIRI+Bmab

or

Salvage療法

FOLFIRI+Bmab/Rmab

XELOX+Bmab

FOLFOX+Bmab

IRIS+Bmab

CPT-11

CPT-11+Cmab/Pmab

CPT-11+Cmab/Pmab

Cmab/Pmab

1st-lineall-RAS WildTypeの場合

all-RASWildTypeの場合

2nd-line

XELOX +Bmab

SOX+Bmab

3rd-line

4th-line

1st-line 1st-line

2nd-line

3rd-line

or

or

FOLFIRI+Cmab/Pmab or

or

or

or




各種レジメン

40



一次治療

XELOX+Bmab →NO16966試験

FOLFOX+Bmab →NO16966試験

FOLFOX+Cmab →OPUS試験

FOLFOX+Pmab →PRIME試験

FOLFIRI+Bmab →BICC-C試験

FOLFIRI+Cmab →CRYSTAL試験

FOLFIRI+Pmab →20060314試験

SOX+Bmab →SOFT試験

CAP+Bmab →MAX試験、AVEX試験

LV/5FU+Bmab →AVF2192g試験

LV/UFT+Bmab →J-BULE試験

41



XELOX・CapeOX+Bmab療法


42

Capecitabine 2,000 mg/m2/day

1 14 21 (days)

L-OHP 130 mg/m2 2hr

Bmab 7.5 mg/kg 初回90min (2回目60min, 3回目以降30min)

メリット PV(末梢)からの投与が可能

通院治療が3週に1回で済む

デメリット服薬コンプライアンスの影響あり

ゼローダ®の内服錠数が多い

L-OHPにより血管痛が起きる


1.36 m2未満 2,400 mg (8錠)

1.36 m2以上1.66 m2未満 3,000 mg (10錠)

1.66 m2以上1.96 m2未満 3,600 mg (12錠)

1.96 m2以上 4,200 mg (14錠)

7日

休薬




NO16966試験

XELOX/FOLFOX4+Bmab vs XELOX/FOLFOX4as 1st-line for mCRC（二重盲検無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS：21.3ヶ月 vs 19.9ヶ月（p=0.0769）

PFS：9.4ヶ月 vs 8.0ヶ月（p=0.0023）

奏効率：47% vs 49% （p=0.31）


静脈血栓塞栓症：8% vs 5%

高血圧：4% vs 1%

出血：2% vs 1%

動脈血栓塞栓症：2% vs 1%

43

FOLFOX4/XELOXにBmab併用の有効性が示された（PFS）

［J Clin Oncol, 2008 ,26, 2006-2012.］

OS

PFS



Bmabによる高血圧発現時の休薬・中止基準44

降圧薬は中等量から開始

タンパク尿の改善作用からもACEI・ARBが推奨されている

利尿剤は下痢や体液減量のリスクが増加するため控えるべき

副作用発現率に有意差が認められた因子：既往歴高血圧

［アバスチン®適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.9］



Bmabによる尿蛋白発現時の休薬・中止基準

同じBmabでも、臨床試験によって投与基準は異なる

投与期間との関係は薄く、投与中は継続的に注意する必要がある

副作用発現率に有意差が認められた因子：性別男性，PS 1≦，既往歴高血圧・糖尿病・蛋白尿

45




Bmabによるその他の対応46

CVポート設置後にBmabの投与を開始する場合

国内臨床試験では、ポート設置後1週間はBmabを投与せず、設置部位に異常がないことを確認した後に投与可能としていた

添付文書の警告にある大きな手術とは

開腹手術、開胸手術、全身麻酔下での手術、臓器切除を伴う手術、腹腔鏡手術をいい、ポート挿入など皮下での手術は大きな手術には含まれない

手術後どの程度の期間をあければ投与可能か

海外の臨床試験では、治癒が確認された症例でも、手術後28日以内の症例は除外している

抜歯した場合

基本的には多くの場合は洗浄で対処ができ投与継続は可能であるが、本剤の薬理作用から考えて、抜歯後の回復が遅延する可能性があるとされている




FOLFOX4+Cmab（アービタックス®）療法


47


1 14

L-OHP 85 mg/m2 2hr

(days)

Cmab 400 mg/m2 2hr (初回)

l-LV 200 mg/m2 2hr

5-FU ci 600 mg/m2 22hr

2

Cmab 250 mg/m2 1hr (2回目以降)

8 メリット

奏効率が高い（conversion therapyにも成り得る）

ADCC活性による抗腫瘍効果が期待できる

デメリット皮膚障害が高頻度で起こる

キメラ型のモノクローナル抗体であり、Infusion reactionが起きやすい

毎週通院する必要がある

OPUS試験はFOLFOX4にCmabを併用しているが、実臨床では

mFOLFOX6に併用している



OPUS試験

FOLFOX4+Cmab vs FOLFOX4 as 1st-line（無作為化比較第Ⅱ相試験）

＜KRAS WTにおける結果＞

有効性 OS：22.8ヶ月 vs 18.5ヶ月（p=0.385）

PFS：8.3ヶ月 vs 7.2ヶ月（p=0.0064）

奏効率：57.3% vs 34.0% （p=0.0027）


好中球減少：35% vs 32%

皮膚障害：18% vs 0%

発疹：11% vs 0%

下痢：9% vs 5%

神経障害：14% vs 7%

48

KRAS WTにおいて、FOLFOXにCmab併用の有効性が示された

［J Clin Oncol, 2009, 27, 663-671.］［Ann Oncol, 2011, 22, 1535-1546.］

OS



FOLFOX4+Pmab（ベクティビックス®）療法


49


1 14

L-OHP 85 mg/m2 2hr

(days)

Pmab 6 mg/kg 1hr

l-LV 200 mg/m2 2hr

5-FU ci 600 mg/m2 22hr

2

メリット奏効率が高い（conversion therapyにも成り得る）

デメリット皮膚障害が高頻度で起きる（Cmabよりややコントロールがつきにくい

とも言われている）

CmabのようなADCC活性による抗腫瘍効果は期待できない

PRIME試験はFOLFOX4にPmabを併用しているが、実臨床では

mFOLFOX6に併用している



PRIME試験

FOLFOX4+Pmab vs FOLFOX4 as 1st-line



有効性


50

好中球減少：42% vs 41%

皮膚障害：36% vs 2%

下痢：18% vs 9%

神経障害：16% vs 16%

低K血症：10% vs 5%

［J Clin Oncol, 2010, 28, 4697-4705.］

OS：23.9ヶ月 vs 19.7ヶ月（p=0.072）

PFS：9.6ヶ月 vs 8.0ヶ月（p=0.02）

奏効率：55% vs 48% （p=0.068）

KRAS WTにおいて、 FOLFOXにPmab併用の有用性が示された

PFS

OS



Pmab減量基準51

皮膚障害による減量基準Grade3以上の皮膚障害が発生した場合、延期また減量を考慮する

皮膚障害による本剤投与量の調整

皮膚又は爪関連の毒性

1) ステロイドの全身投与を要する、又は忍容不能と判断される毒性。抗生剤又は抗真菌剤の静脈注射を要する感染。創面切除術を要する毒性。重篤な有害事象。

2) Grade 2以下又はベースラインまで回復。ステロイドの全身投与を要しなくなる、又は忍容可能と判断されるまで回復する。抗生剤又は抗真菌剤の静脈注射を要しなくなるまで回復。3回以上投与のスキップを要する場合には、本剤投与を中止する。

3) 毒性が再発した場合、2回まで本剤投与をスキップ可とする(前回投与日より6週間を超えないこと)。なお2回目の投与スキップは、2)に定める基準に該当する基準を満たさない場合のみとする。

［ベクティビックス®適正使用ガイド第6版, 武田薬品工業(株), 2017.3］

国内第Ⅱ相臨床試験にもとづく参考資料である



FOLFIRI療法


52

1 14

CPT-11 180 mg/m2 2hr※

(days)


5-FU ci 2,400～3,000 mg/m2 46hr

l-LV 200 mg/m2 2hr

※本邦におけるCPT-11の承認用量は150 mg/m2

メリット FOLFOXと類似しているが、

末梢神経障害の問題がない

デメリット脱毛・下痢が高頻度で起こる

UGT1A1に変異がある場合、消化器症状などの副作用が起こりやすい

用量(mg/m2) CPT-11 l-LV 5-FU bolus 5-FU infusion

全量 150 200 400 2,400

1段階減量 120 200 200 2,400

2段階減量 100 200 200 2,000

減量基準に1つでも該当した場合は、次の投与から1段階ずつ減量

-2段階において減量基準に該当した場合は中止

一度減量したら、再増量はしない［FIRIS試験における投与・減量基準, 第一三共(株), 2005.11.30］



V303試験53

［Lancet, 2000, 355, 1041-1047.］LV5FUに対しFOLFIRIの優越性が示された

FOLFIRI vs LV5FU as 1st-line（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）

CPT-11：180mg/m2、l-LV：200mg/m2、5-FU bolus：400mg/m2、5-FU infusion：600mg/m2 22hr（2w毎）

有効性 OS：17.4ヶ月 vs 14.1ヶ月（p=0.031）

TTP：6.7ヶ月 vs 4.4ヶ月（p<0.001）

奏功率：34.8% vs 21.9%（p=0.005）

副作用全Grade (Grade3以上)

貧血：97.2% (2.1%) vs 90.9% (2.1%)

好中球減少：82.5% (46.2%） vs 47.9% (13.4%)

下痢：68.3% (13.1%) vs 38.5% (5.6%)

嘔気：58.6% (2.1%) vs 49.7% (1.4%)

脱毛：56.6% (-) vs 16.8% (-)

TTP

OS



FOLFIRI療法：投与・減量基準54

減量基準項目基準値

白血球数＜1,000/mm3

好中球数＜500/mm3

血小板数＜50,000/mm3

非血液毒性（ただし便秘､食欲不振､悪心､疲労を除く） Grade3以上

項目基準値

白血球数 ≧3,000/mm3

血小板数 ≧100,000/mm3

GOT（AST）、GPT（ALT） ≦100 IU/L

総ビリルビン ≦1.5 mg/dL

クレアチニン ≦1.2 mg/dL

下痢 Grade0 および水様便なし

上記以外の非血液毒性(ただし便秘､食欲不振､脱毛､色素沈着､臨床検査値異常を除く)

Grade0～1

投与基準

［FIRIS試験における投与・減量基準, 第一三共(株), 2005.11.30］



FOLFIRI+Cmab療法


55

1 14

CPT-11 180 mg/m2 30-90min※

(days)


5-FU ci 2,400 mg/m2 46hr

l-LV 200 mg/m2 120min

Cmab 400 mg/m2 2hr (初回) Cmab 250 mg/m2 1hr (2回目以降)

8※本邦におけるCPT-11の承認用量は150 mg/m2

メリット奏効率が高い（conversion therapyにも成り得る）

デメリット皮膚障害が高頻度で起こる

キメラ型のモノクローナル抗体であり、Infusion reactionが起きやすい

毎週通院する必要がある



CRYSTAL試験56

［N Engl J Med, 2009, 360, 1408-1417.］

FOLFIRI+Cmab vs FOLFIRI as 1st-line（無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性（KRAS WTにおける結果）

OS：24.9ヶ月 vs 21.0ヶ月

PFS：9.9ヶ月 vs 8.7ヶ月（p=0.02）

奏効率：59.3% vs 43.2%

KRAS WTにおいて、 FOLFIRIにCmab併用の有用性が示された

安全性 Grade3以上（全症例における結果）

好中球減少：28.2% vs 24.6%

皮膚障害：19.7% vs 0.2%

痤瘡様皮疹：16.2% vs 0%

下痢：15.7% vs 10.5%

PFS

OS



SOX+Bmab療法57

S1 80 mg/m2

1 14 21(days)

L-OHP 130 mg/m2

Bmab 7.5 mg/kg 初回90min (60min, 30min) メリット

PV(末梢)からの投与可能

デメリット服薬コンプライアンスに

よる影響あり


項目 L-OHPS1

1.25 m2未満 1.25 m2以上1.5 m2未満 1.5 m2以上

初回投与量 130 mg/m2 80 mg/日 100 mg/日 120 mg/日

1段階減量 100 mg/m2 60 mg/日注1) 80 mg/日 100 mg/日

2段階減量 75 mg/m2 50 mg/日注1) 60 mg/日注1) 80 mg/日

L-OHPの減量が3段階必要となった場合、L-OHPを中止する

用量

［SOX法投与開始・減量基準(ポケット版), ヤクルト本社(株), 2015.4］

注1) S1の承認用法・用量以外（60 mg/日の場合、朝：40 mg 夕：20 mg）

7日

休薬



SOFT試験58

［Lancet Oncol, 2013, 14, 1278-1286.］

SOX+BmabのmFOLFOX6+Bmabに対する非劣性が示された

有効性 PFS：11.7ヶ月 vs 11.5ヶ月（p=0.014）

OS：29.6ヶ月 vs 30.9ヶ月

奏功率： 62% vs 63%

SOX+Bmab vs mFOLFOX6+Bmab as 1st-line(オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験)


末梢神経障害：91% (10%) vs 90% (14%)

血小板減少：70% (4%) vs 54% (1%)

食欲不振：64% (5%) vs 64% (1%)

好中球減少：59% (9%) vs 72% (34%)

倦怠感：56% (3%) vs 54% (1%)

PFS

OS



SOX+Bmab療法：投与開始基準 59

項目投与開始基準

白血球数（/mm3） 3,000以上

好中球数（/mm3）注1) 1,500以上

血小板数（/mm3）注2) 75,000以上

AST・ALT（IU/L） 100以下（肝転移がある場合200以下）

Cre（mg/dL） 1.5未満

感染感染を疑う38℃以上の発熱“なし”

下痢、粘膜炎/口内炎 Grade1以下

末梢神経障害Grade2以下（SOXのまま投与可）

Grade3（L-OHPをスキップ）

投与開始基準を満たさない場合は投与を延期

注1)コース開始時に、好中球数1,500未満の場合、回復まで中止回復後、L-OHPおよびS1をそれぞれ「1段階減量（後述）」して投与注2)コース開始時に、血小板数が75,000以上100,000未満の場合、「減量（後述）」して投与

項目 Bmab投与基準

尿タンパク 1+以下 or 24時間蓄尿にてタンパク尿が2g以下

血栓/塞栓症 Grade0

出血 Grade1以下（治療を要さない）

投与基準を満たさない場合、Bmabをスキップし、SOXとして施行する




SOX+Bmab療法：休薬・減量基準 60

S1のコース内休薬・再開基準

項目 S1休薬基準 S1再開基準

好中球数（/mm3） 1,000未満 1,000以上

血小板数（/mm3） 75,000未満 75,000以上

Cre（mg/dL） 1.5以上 1.5未満

感染感染を疑う38℃以上の発熱

左記“なし”

下痢、粘膜炎/口内炎 Grade 2以上 Grade 1以下

項目 Bmab中止基準

血栓/塞栓症 Grade3以上

消化管穿孔 Grade1以上

出血 Grade3以上

高血圧薬剤でコントロールできない、Grade3以上

Bmabを中止し、SOXとして施行。たとえ症状が軽快／回復してもBmabは再開しない

項目基準 L-OHP次回用量 S1次回用量

白血球数（/mm3） 1,000未満 1段階減量

好中球数（/mm3）* 500未満 or 次コース開始予定日に1,500未満 1段階減量

発熱性好中球減少症 Grade3以上 1段階減量

血小板数（/mm3）*

50,000未満 1段階減量

50,000以上75,000未満、次コース開始予定日に75,000以上100,000未満

1段階減量減量なし

下痢 Grade 3以上減量なし 1段階減量*好中球、血小板については投与開始基準にも留意

Bmab中止基準




FOLFOXIRI+Bmab療法：投与法61

導入療法と維持療法の2段階で治療を行い、導入療法は最大12コースとする

【導入療法】

1 2 3 14（days）

Bmab 5 mg/㎏ 30～90min

CPT-11 165 mg/m² 1ｈ*l-LV 200 mg/m² 2ｈ

L-OHP 85 mg/m² 2h

5-FU 3,200 mg/m² 48ｈ**

*CPT-11の日本での承認用量は150 mg/m2

**5-FUの日本での承認用量は最大3,000 mg/m2

【維持療法】

14（days）1 2 3

Bmab 5 mg/㎏ 30～90min

l-LV 200 mg/m² 2ｈ

5-FU 3,200 mg/m² 48ｈ**

導入療法（最大12コース）

維持療法1コース（2週間）

1コース（2週間）

休薬休薬休薬治療

治療

治療休薬休薬

治療

治療

2週毎



FOLFOXIRI+Bmab療法：副作用

TRIBE試験で認められた有害事象※いずれかの群で3%以上発現したGrade3以上の有害事象

62

有害事象 FOLFOXIRI+Bmab群（n＝250） FOLFIRI+Bmab群（n=250）

好中球減少症 50% 20.5%

FN 8.8% 6.3%

下痢 18.8% 10.6%

口内炎 8.8% 4.3%

吐き気 2.8% 3.2%

嘔吐 4.4% 3.2%

無力症 12.0% 9.1%

末梢神経障害 5.2% 0%

高血圧 5.2% 2.4%

静脈血栓塞栓症 7.2% 5.9%

重篤な有害事象 20.4% 19.7%

［N Engl J Med, 2014, 371, 1609-1618.］

QUATTRO試験（国内第Ⅱ相試験）が進行中



TRIBE試験63

［Lancet Oncol, 2015, 16, 1306-1315.］

FOLFOXIRI+BmabのFOLFIRI+Bmabに対する優越性が示された

有効性 OS：29.8ヶ月 vs 25.8ヶ月（p=0.03）

奏功率：65% vs 54% (p=0.013)

OS in subgroup population：

41.7ヶ月 vs 33.5ヶ月in RAS(-)/BRAF(-),

27.3ヶ月vs 23.9ヶ月 in RAS(+),

19.0ヶ月vs 10.7ヶ月 in BRAF(+)

FOLFOXIRI+Bmab vs FOLFIRI+Bmab as 1st-line（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）

※2016.11現在、本邦ではBRAF遺伝子検査の保険適応はない


好中球減少： 50.0% vs 20.5%

下痢：18.8% vs 10.5%

末梢神経障害：5.2% vs 0%［N Engl J Med, 2014, 371, 1609-1618.］

OS

OS



LV/UFT+Bmab療法64

適応重篤な併存疾患があり一次治療のL-OHP、CPT-11や分子標的薬の

併用療法に耐用性がないと判断される場合

強力な治療が適応になる患者であっても、腫瘍進行が緩徐と判断される場合

重篤な有害事象の発生を好まない場合

UFT 300 mg/m2

1 21 28 (days)

Bmab 5 mg/kg

15

Bmab 5 mg/kg


LV 75 mg/bodyUFT+LVの投与スケ

ジュールが術後補助療法と異なる点に注意！！

7日

休薬

［Clin Colorectal Cancer, 2016, 15, 236-242.］



J-BULE試験65

有効性 OS：23ヶ月

（95%CI：6.2-10ヶ月）

PFS：8.2ヶ月

（95%CI：6.2-10ヶ月）

副作用全Grade（Grade3以上）

貧血：60%（8%）

疲労：39%（8%）

悪心：35%（6%）

高血圧：33%（12%）


LV/UFT+Bmab as 1st-linefor 高齢患者（≧75歳）の切除不能・再発大腸癌

（多施設共同第Ⅱ相臨床試験）

PFS

OS



二次治療

XELOX →NO16967試験

XELOX+Bmab →ML18147試験

FOLFOX+Bmab →E3200試験

FOLFIRI+Bmab →ML18147試験

FOLFIRI+Rmab →RAISE試験

FOLFIRI+Aflibercept →VELOUR試験

FOLFIRI+Cmab

FOLFIRI+Pmab →20050181試験

IRIS →FIRIS試験

CPT-11+Cmab →EPIC試験

CPT-11+Pmab →GERCOR試験

Cmab単剤 →NCI CTG CO.17試験

Pmab単剤 →20020408試験

66



NO16967試験

XELOX vs FOLFOX4 as 2nd-line (FOLFIRI等施行後)（無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS：11.9ヶ月 vs 12.5ヶ月

PFS：4.7ヶ月 vs 4.8ヶ月


神経毒性：71.4% (8.7%) vs 73.1% (8.4%)

悪心・嘔吐：65.9% (5.5%) vs 62.0% (4.9%)

下痢：56.9% (19.9%) vs 48.7% (4.9%)

手足症候群：22.5% (3.5%) vs 5.8% (0.6%)

好中球減少症：18.0% (4.5%) vs 48.4% (35.1%)

口内炎：13.5% (0.3%) vs 30.2% (1.3%)

67

［Ann Oncol, 2008, 19, 1720-1726.］

OS

PFS

LV/5FUとCPT-11の併用療法施行後（二次療法）においても、XELOXのFOLFOXに対する非劣性が示された



FOLFIRI+Rmab/Aflibercept療法


68

1 14

CPT-11 180 mg/m2 30-90min※

(days)


5-FU ci 2,400 mg/m2 46hr

l-LV 200 mg/m2 120min

Rmab 4 mg/kg 60min

※本邦におけるCPT-11の承認用量は150 mg/m2

or Aflibercept 8 mg/kg 60min

副作用＜高頻度＞

高血圧

蛋白尿

骨髄抑制

下痢

鼻出血

＜頻度は低いが重篤なもの＞

消化管穿孔

消化管出血

動脈・静脈血栓塞栓症



［J Clin Oncol, 2007, 25, 1539-1544.］

E3200試験69

二次療法においても、FOLFOXにBmab併用の有用性が示された

FOLFOX4+Bmab vs FOLFOX4 as 2nd-line


有効性 OS：12.9ヶ月 vs 10.8ヶ月（p=0.0011）

PFS：7.3ヶ月 vs 4.7ヶ月（p<0.001）

奏効率：22.7% vs 8.6% （p<0.001）

副作用（Grade3以上：75.3% vs 61%）

神経障害：16.3% vs 9.2%

嘔吐：10.1% vs 3.2%

高血圧：6.2% vs 1.8%

血栓塞栓症：3.4% vs 2.5%

出血：3.4% vs 0.4%

A：FOLFOX4+Bmab, B：FOLFOX4, C：Bmab

OS

PFS



RAISE試験70

二次治療として、FOLFIRIにRmab併用の有効性が示された

OS PFS

［Lancet Oncol, 2015, 16, 499-508.］

FOLFIRI+Rmab vs FOLFIRI as 2nd-line

（プラセボ対照二重盲検無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS：13.3ヶ月 vs 11.7ヶ月 (p=0.0219）

PFS：5.7ヶ月 vs 4.5ヶ月 (p=0.0005）

奏効率：13.4% vs 12.5%



RAISE試験

全Grade (Grade3以上）

71

［Lancet Oncol, 2015, 16, 499-508.］

副作用 (%) FOLFIRI+Rmab群（n=529） FOLFIRI群（n=528）

好中球減少症 58.8 (38.4) 45.6 (23.3)

血小板減少症 28.4 (3.0) 13.6 (0.8)

下痢 59.7 (10.8) 51.3 (9.7)

疲労 57.7 (11.5) 52.1 (7.8)

悪心 49.5 (2.5) 51.3 (2.7)

食欲減退 37.4 (2.5) 27.3 （1.9）

鼻出血 33.5 (0) 15.0 (0)

口内炎 30.8 （3.8） 20.8 （2.3）

脱毛症 29.3 (0) 31.3 (0)

嘔吐 29.1 （2.8） 27.3 （2.5）

便秘 28.5 （0.9） 22.7 （1.5）

腹痛 26.5 （3.4） 26.3 （3.6）

高血圧 26.1 （11.2） 8.5 （2.8）

末梢性浮腫 20.4 （0.2） 9.1 (0)

粘膜の炎症 17.4 （2.6） 9.8 （1.7）

蛋白尿 17.0 （3.0） 4.5 （0.2）

貧血 16.3 （1.5） 20.8 （3.6）



VELOUR試験

FOLFIRI+Aflibercept vs FOLFIRI as 2nd-line

（プラセボ対照無作為化第Ⅲ相試験）

有効性 OS：13.5ヶ月 vs 12.1ヶ月（p=0.0032）

PFS：6.9ヶ月 vs 4.7ヶ月（p=0.00007）

奏効率：19.8% vs 11.1% （p=0.0001）


貧血： 82.3% (3.8%) vs 91.1% (4.3%)

下痢：69.2% (19.3%) vs 56.5% (7.8%)

好中球減少：67.8% (36.7%) vs 56.3% (29.5%)

蛋白尿：62.2% (7.8%) vs 40.7% (1.2%)

全身倦怠感：60.4% (16.8%) vs 50.2% (10.6%)

72

［J Clin Oncol, 2012, 28, 3499-3506.］

二次治療として、FOLFIRIにAflibercept併用の有用性が示された

OS

PFS



FOLFIRI+Rmab療法：投与・減量基準73

各サイクルにおけるFOLFIRIの投与基準

好中球絶対数(ANC) ≧1.5×109/L

血小板数(PLT) ≧100×109/L

FOLFIRIに関連する消化管毒性 ≦Grade1

用量(mg/m2) CPT-11 l-LV 5-FU bolus 5-FU infusion

初回投与量 180 200 400 2,400 46-48hr

1段階減量 150 200 200 2,000 46-48hr

2段階減量 120 200 - 1,600 46-48hr

3段階減量 100 200 - 1,200 46-48hr

好中球減少症又は血小板減少症

Grade2次の投与予定日までにANC≧1.5×109/L、PLT≧100×109/Lに回復

→前回の用量レベルで再開、基準を満たさない→1段階減量

Grade3 再開時1段階減量

Grade4、FN 再開時2段階減量

FN：好中球減少症

［サイラムザ®適正使用ガイド, 日本イーライリリー(株), 2016.6］



FOLFIRI+Rmab療法：投与・減量基準74

高血圧

Grade＜3

〇無症状の場合：サイラムザの投与を継続し、降圧療法を開始する〇有症状の場合：症状が消失するまでRmabを中断し降圧治療を開始する▼高血圧（症候性高血圧、降圧治療に反応しない著しく上昇した血圧）のためにRmabの投与を中断する場合：再投与時には6 mg/kgに減量する▼さらに投与の延期が必要な場合：2回目の減量(5 mg/kg)を行う

Grade3（SBP≧160 mmHg orDBP≧100 mmHg；内科的治療を要する；2種類以上の薬物治療又は以前よりも強い治療を要する）

〇無症状の場合：より強力な降圧療法を併用し、Rmabの投与を継続する追加の降圧療法開始後、2週間を超えてSBP≧160 mmHg or DBP≧100 mmHgの場合、適切な降圧療法を継続しRmabの投与は中断する〇有症状の場合：症状が消失するまでRmabの投与は中断し、降圧療法を開始する▼高血圧（症候性高血圧、降圧治療に反応しない著しく上昇した血圧）のためにRmabの投与を中断する場合：再投与時には6 mg/kgに減量する▼さらに投与の延期が必要な場合：2回目の減量(5 mg/kg)を行う

Grade4 or 難治性

Grade4の高血圧（生命を脅かす、例：悪性高血圧、一過性又は恒久的な神経障害、高血圧クリーゼ又は緊急処置が適用される）or 適切な経口治療（最高用量において経口剤を3剤以上）にもかかわらずコントロール不十分な高血圧（4週間を超える期間にわたってSBP＞160 mmHg or DBP＞100mmHg）の場合、Rmabの投与を中止する




Rmabによる蛋白尿への対応75

※随時尿の尿蛋白/クレアチニン比は、1日尿蛋白排泄量と良好な相関を示すことが知られている

蛋白尿検査及び尿蛋白発現時の対処方法

定性検査

1+以下

ラムシルマブ投与

2+ 3+以上

患者の症状（浮腫・体重増加など）や状態（低アルブミン血症の有無など）を踏まえ、

ラムシルマブ投与の可否を検討

ラムシルマブ投与

24時間蓄尿を用いた全尿検査が望ましいが、実施困難な場合には尿中の蛋白/クレアチニン比を測定

定量検査

ラムシルマブ投与休薬2 g/日未満に低下するまで休薬し、減量して再開

2 g/日未満 2 g/日以上 3 g/日未満 3 g/日以上又はネフローゼ症候群

を発現

投与中止

ラムシルマブ投与なし




FOLFIRI+Aflibercept療法：投与・減量基準好中球減少：1,500/mm3以上に回復するまで休薬する

血小板減少：75,000/mm3以上に回復するまで休薬する

高血圧

76

［ザルトラップ®適正使用ガイド, サノフィ(株), 2017.5］

程度処置

Grade 2の場合投与を継続し、降圧剤による治療を行う。

Grade 3の場合 150/100 mmHg（高血圧を合併する場合は収縮期血圧180 mmHg）以下に回復するまで休薬し、降圧剤による治療を行う。・2週間以内に回復した場合

－1回目：減量せず投与する。－2回目：2 mg/kgに減量する。・2週間を超え4週間以内に回復した場合、2 mg/kgに減量する。・4週間以内に回復しない場合及び2 mg/kgに減量しても再発した場合、投与中止

Grade 4又は高血圧に伴う臓器障害が認められた場合

投与を中止する。

程度処置

軽度及び中等度直ちに投与を中断し、回復した場合、投与を再開する。

重度直ちに投与を中止する。

infusion reaction



FOLFIRI+Aflibercept療法：投与・減量基準

蛋白尿

77

程度処置

今回の投与今回投与後の尿蛋白量（最高値）

次回の投与（投与直近値で判断）

次々回の投与（投与直近値で判断）

1<UPCR≦2で、血尿が認められない場合

投与を継続する

＜3.5 g/日 ≦2 g/日：投与を継続する

＞2 g/日：休薬する ≦2 g/日：2 mg/kgに減量する

＞2 g/日：投与を中止する

≧3.5 g/日 ≦2 g/日：2 mg/kgに減量する

＞2 g/日かつ≦3.5 g/日：休薬する。

≦2 g/日：2 mg/kgに減量する

＞2g/日：投与を中止する

＞3.5 g/日：投与を中止する

・1<UPCR≦2で、血尿が認められる場合・UPCR>2の場合

休薬する ― ≦2 g/日：投与を継続する

＞2 g/日かつ≦3.5 g/日：休薬する

≦2 g/日：2 mg/kgに減量する

＞2 g/日：投与を中止する

＞3.5 g/日：投与を中止する

2 mg/kgに減量しても再発した場合

投与を中止する

ネフローゼ症候群血栓性微小血管症

投与を中止する

投与前の尿中蛋白／クレアチニン比（UPCR）に基づき、上の表を参考に対応する。UPCRが1を超える場合、次回は1日尿蛋白量に基づき判断する［ザルトラップ®適正使用ガイド, サノフィ(株), 2017.5］



20050181試験

FOLFIRI+Pmab vs FOLFIRI as 2nd-line（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）


有効性 OS：14.5ヶ月 vs 12.5ヶ月（ｐ=0.12）

PFS：5.9ヶ月 vs 3.9ヶ月（p=0.004）

奏効率：35% vs 10%（p<0.001）


皮膚障害：36.8% vs 2.3%

好中球減少：19.5% vs 23.1%

下痢：13.6% vs 9.1%

粘膜炎：7.6% vs 2.7%

低カリウム血症：6.6% vs 1.0%

78

［J Clin Oncol, 2010, 28, 4706-4713.］

二次療法においても、FOLFIRIにPmab併用の有用性が示された

OS

PFS



IRIS療法


メリット投与が簡便（持続点滴が不要で、点滴時間も短い）

デメリット服薬コンプライアンスに影響を受ける

下痢、骨髄抑制などの副作用が強い

79

S1 80 mg/m2/day

1 14 28 (days)

CPT-11 125 mg/m2 90 min CPT-11 125 mg/m2 90 min

CPT-11 S1: 1.25 m2未満 S1: 1.25 m2以上1.5 m2未満 S1: 1.5 m2以上

初回投与量 125 mg/m2 40 mg/回 50 mg/回 60 mg/回

1段階減量 100 mg/m2 - 40 mg/回 50 mg/回

2段階減量 80 mg/m2 - - 60 mg/回

［IRIS療法, 大鵬薬品工業(株), 2013.7］

14日

休薬

4週1サイクル



FIRIS試験80


下痢：79.5% (20.5%) vs 59.2% (4.7%)

貧血：74.3% (10.0%) vs 54.5% (6.6%)

白血球減少：73.3% (18.1%) vs 80.6% (15.6%)

倦怠：72.9% (8.6%) vs 68.2% (3.3%)

食欲不振：67.1%(11.0%) vs 61.1%(5.2%)

二次療法において、IRISのFOLFIRIに対する非劣性が示された

［J Clin Oncol, 2010, 28, 4706-4713.］

IRIS vs FOLFIRI as 2nd-line（オープンラベル無作為化比較第Ⅱ/Ⅲ相試験）

有効性 OS：17.8ヶ月 vs 17.4ヶ月(p=0.003）*

PFS：5.8ヶ月 vs 5.1ヶ月（p=0.039）

奏功率：18.8% vs 16.7%

PFS

OS

*OSは最終解析の結果［J Cancer Res Clin Oncol, 2015, 141, 153-160.］



IRIS療法：休薬・減量・再開基準

項目休薬を考慮再開時に減量を考慮

白血球減少 ≧Grade3 2,000/mm3未満 ≧Grade4 1,000/mm3未満

好中球減少 ≧Grade3 1,000/mm3未満 ≧Grade4 500/mm3未満

血小板減少 ≧Grade2 75,000/mm3未満 ≧Grade3 50,000/mm3未満

T-Bil ≧Grade2 ULN×1.5以上 ≧Grade2 ULN×1.5(2 mg/dL)以上

AST・ALT ≧Grade2 ULN×2.5以上 ≧Grade3 ULN×5(200IU/L)以上

下痢 ≧Grade2 4回/日以上の排便回数の増加；静脈内輸液を要する

≧Grade3 4回/日以上の排便回数の増加；静脈内輸液を要する

口内炎 ≧Grade2 Grade2の所見あるいはそれ以上の所見

≧Grade3

その他の非血液学的項目

≧Grade2 ≧Grade3

Cre ≧Grade1 ULN(目安1.2 mg/dL)以上

≧Grade1 ULN(目安1.2 mg/dL)以上

CCr 60 mL/min未満 60 mL/min未満

81

ULN：基準範囲上限［IRIS療法, 大鵬薬品工業(株), 2013.7］



三次治療以降

Regorafenib →CORRECT試験

TAS-102 →RECOURSE試験

82



Regorafenib（スチバーガ®）療法

作用機序血管新生に関わるキナーゼ（VEGFR1，VEGFR2，EGFR3，TIE2），腫瘍微小環境に関わるキナーゼ（PDGFRβ ，FGFR），及び腫瘍形成に関わるキナーゼ（KIT，RET，RAF-1，BRAF）を阻害することにより，腫瘍増殖を抑制する．


83

Regorafenib 160 mg/day

1 21 28 (days)

臨床検査項目（単位）基準値

好中球数（/mm3） ≧ 1,500

ヘモグロビン（g/dL） ≧ 9

血小板数（/mm3） ≧ 100,000

AST （IU/L）＜ 100

ALT （IU/L）＜ 100

総ビリルビン（mg/dL）＜ 2.0

1日1回食後投与

空腹時、高脂肪食摂取後投与は血中濃度低下するため避ける

［スチバーガ®錠投与基準ポケットガイド, バイエル薬品(株), 2013.11］

7日

休薬

投与基準


愛知県病院薬剤師会がん部会84

CORRECT試験

［Lancet, 2013, 381, 303-312.］

二次療法施行後において、BSCに対するRegorafenibの優越性が示された

Regorafenib vs Placebo as 3rd-line（標準化学療法施行後の結腸・直腸癌患者を対象）

（無作為化二重盲検第Ⅲ相試験）

有効性 OS：6.4ヶ月 vs 5.0ヶ月（p=0.0052）

PFS：1.9ヶ月 vs 1.7ヶ月（p<0.0001）

奏効率：1.0％ vs 0.4% （p=0.19）


疲労：47.4% (9.6%) vs 28.4% (5.1%)

手足症候群： 46.6% (16.6%) vs 7.5% (<1%)

下痢：33.8% (7.0%) vs 8.3% (1%)

食欲不振：30.4% (3.2%) vs 15.4% (2.8%)

OS

PFS



高血圧に関する用量調節基準投与開始から2ヵ月以内に、特に1ヵ月以内で多く認める

Grade2（症候性）以上があれば休薬する

再開する場合は1段階減量

85Regorafenib：減量基準

レゴラフェニブ投与開始前および投与中は定期的に血圧測定を行うよう指導が必要

肝機能異常に関する用量調節基準

上限5倍＜AST または ALT≦上限20倍

→初発現時は休薬、改善後は1段階減量して再開する

2回目発現時、または20倍以上の肝機能異常出現時は中止

Grade3以上の副作用発現時はGrade2以下に軽快するまで休薬し、40 mg減量し再開する、又は投与の中止を考慮する




Regorafenib：減量基準

手足症候群に関する用量調節基準投与開始から2ヵ月以内に、特に2週間以内で多く認める

Grade2であれば、1段階減量

Grade3であれば、Grade1になるまで少なくとも1週間休薬

参考

86

全Grade Grade3

全患者 45.0% 16.6%

日本人患者 80.0% 27.7%

表.CORRECT試験における発現頻度

日本人において発現頻度が高い

推定値（月）

95%信頼区間

下限値上限値

HFSRなし 5.1 4.2 5.9

Grade1 7.6 4.7 11.7

Grade2 8.5 7.1 9.9

Grade3 9.5 7.6 12.1

表.使用成績調査におけるOS

HFSRを発現する方がOS中央値は長い




TAS-102（ロンサーフ®）療法87


用法・用量

投与スケジュール、用量が煩雑↓

服薬指導時には、服薬補助ツールを用いると良い（製薬会社作成、ブリスターカード）

［ロンサーフ®配合錠総合情報サイト, 大鵬薬品工業(株)］

1 15 285 8 12

TAS102

(days)

TAS1022日

休薬2日

休薬14日休薬



TAS-102：作用機序88

①TPIを配合することでFTDの分解が阻害されて、高い血中濃度が維持できる

②FTDは、複製時にチミジンの代わりにDNA鎖に取り込まれる（推定）

③DNAに取り込まれたFTDは、DNAの機能障害を引き起こして抗腫瘍効果を示す（推定）




J-003試験89

OS

PFS

［Lancet Oncol, 2012, 13, 993-1001.］

TAS-102 vs Placebo as 3rd-line（フッ化ピリミジン系薬・L-OHP・CPT-11を含む前治療2レジメン以上施行後の切除不能進行・再発の結腸・直腸癌患者を対象）

（国内二重盲検無作為化第Ⅱ相試験）

有効性 OS ：9.0ヵ月 vs 6.6ヵ月（p=0.0011）

PFS：2.0ヵ月 vs 1.0ヵ月 (p<0.0001）


貧血：72.6% (16.8%) vs 15.8% (5.2%)

好中球減少：71.7% (50.4%) vs 1.7% (0%)

悪心：64.6% (4.4%) vs 28.1% (0%)

食欲不振：61.9% (4.4%) vs 33.3% (3.5%)

倦怠：58.4% (6.2%) vs 42.1% (3.5%)



有効性 OS：7.1ヶ月 vs 5.3ヶ月（p<0.001）

PFS：2.0ヶ月 vs 1.7ヶ月（p<0.001）

奏功率：1.6% vs 0.4% （p=0.29）


好中球減少：77.1% (21.4%) vs 4.6% (0%)

貧血：76.5% (18.2%) vs 33.1% (3.0%)

悪心：48.4% (1.9%) vs 23.8% (1.1%)

血小板減少：41.8% (5.1%) vs 8.0% (<1%)

疲労：35%

90

［N Engl J Med, 2015, 372, 1909-1919.］

RECOURSE試験

二次療法施行後においても、BSCに対するTAS-102の有効性が示された

TAS-102 vs Placebo as 3rd-line（標準化学療法を2種以上施行後の結腸・直腸癌患者を対象）

（二重盲検無作為化第Ⅲ相試験） OS

PFS



TAS-102：休薬・再開、減量基準91

投与開始基準投与再開基準

休薬基準

血色素量 8.0 g/dL 以上 7.0 g/dL 未満

好中球数 1,500 /mm3 以上 1,000 /mm3 未満

血小板数 75,000 /mm3 以上 50,000 /mm3 未満

総ビリルビン 1.5 mg/dL 以下 2.0 mg/dL を超える

AST，ALT施設基準値上限の2.5倍

（肝転移症例では5倍）以下施設基準値上限の2.5倍（肝転移症例では5倍）を超える

クレアチニン 1.5 mg/dL 以下 1.5 mg/dL を超える

末梢神経障害 Grade2以下 Grade3以上

非血液毒性 Grade1以下 Grade3以上

減量基準

好中球数 500/mm3 未満

血小板数 50,000/mm3 未満 GradeはCTCAE v3.0に準じる




MMR・MSI

92



MSI(Microsatellite instability)

DNAミスマッチ修復（Mismatch Repair；MMR）機構は、DNA複製の際に生じた不適正な塩基対を認識し、除去・修復している

一塩基から数塩基の単純な繰り返し配列から構成されるマイクロサテライト領域は、DNAの複製エラーが生じやすい

MMR機構が正常に機能しなくなると、マイクロサテライト領域に繰り返し配列の増加あるいは減少をきたし、表現型としてマイクロサテライト不安定性（microsatellite instability：MSI）が認められる

MSI検査では一般に5種類のマーカーを用い、2種類以上でマイクロサテライトの反復回数の変化を認める場合をMSI-H(high)、1種類で認める場合をMSI-L(low)、変化を認めない場合をマイクロサテライト安定性（microsatellite stable；MSS）と分類する

MMR遺伝子の変異であるLynch症候群は、90%以上がMSI-Hである

MSI-H大腸癌の特徴として、右側結腸例、低分化腺癌、粘液癌、腫瘍内リンパ球浸潤、BRAF変異などがある

93

[がん分子標的治療, 2016, 14, 13-20.］［日本臨床, 2011, 69, 77-83.］ [胆と膵, 2016, 37, 803-806.］



Lynch症候群の診断

アムステルダム基準Ⅱあるいは改訂ベセスダガイドラインを満たすかを確認する（第1次スクリーニング）

腫瘍組織のMSI検査あるいは原因遺伝子産物に対する免疫組織学的検査を行い，高頻度MSI-highまたは免疫染色でミスマッチ修復タンパクの消失を確認する（第2次スクリーニング）

確定診断としてMMR遺伝子の生殖細胞系列における病的変異を同定する（保険収載されていない）

94

［遺伝性大腸癌診療ガイドライン2016年版, 大腸癌研究会, 金原出版(株), 2016.11.22］

改訂ベセスダガイドライン(2004)

50歳未満で診断された大腸癌

年齢に関わりなく、同時性あるいは異所性大腸癌あるいはその他のリンチ症候群関連腫瘍がある

60歳未満で診断されたMSI-Hの組織学的所見を有する大腸癌

第1度近親者が1人以上リンチ症候群関連腫瘍に罹患しており、そのうち一つは50歳未満で診断された大腸癌

年齢に関わりなく、第1度あるいは第2度近親者の2人以上がリンチ症候群腫瘍関連腫瘍と診断されている患者の大腸癌



参考

術後補助化学療法分子標的薬併用試験

95



術後補助化学療法の分子標的薬併用試験

＜全て結果がNegativeであったもの＞

NSABP-C08試験：FOLFOX+Bmab療法

AVENT試験：FOLFOX/XELOX+Bmab療法

QUASAR2試験：Capecitabine+Bmab療法

N0147試験：FOLFOX+Cmab療法

PETACC-8試験：FOLFOX+Cmab療法

96



NSABP-C08試験97

mFOLFOX6(6ヶ月) vs mFOLFOX6(6ヶ月)+Bmab(1年)as Adjuvant for StageⅡ/Ⅲ結腸癌


有効性 OS(5年):84.5% vs 84.9%（p=0.73）

DFS（3年）:75.5% vs 77.4%（p=0.15）

結腸癌の術後補助療法としてmFOLFOX6にBmabを併用しても、DFS（3年）の有意な延長にはつながらないことが示された

［J Clin Oncol, 2011, 29,11-16.］

DFS



AVANT試験98

［Lancet Oncol, 2012, 13,1225-1233.］

A:FOLFOX4 vs B:FOLFOX4+Bmab vs C:XELOX+Bmab as Adjuvant forStageⅡ/Ⅲ結腸癌（無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性（A群に対するHR B群 vs C群）

OS：1.27 (p=0.02) vs 1.15 (p=0.21)

DFS：1.17 (p=0.07) vs 1.07 (p=0.44)


好中球減少：28% vs 24% vs 6%

末梢神経障害：14% vs 13% vs 12%

下痢：9% vs 12% vs 15%

高血圧：1% vs 10% vs 10%

静脈血栓塞栓症：5% vs 7% vs 3%

StageⅢ結腸癌の術後補助療法としてFOLFOX4、XELOXへのBmabの併用効果は認められなかった

PFS

OS



QUASAR2試験99

術後補助療法として、CAPへのBmab併用効果は認められなかった

CAP+Bmab vs CAP as Adjuvant forStageⅡ/Ⅲ結腸・直腸癌（無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS(3年)：87.5% vs 89.4% (p=0.33)

DFS(3年)：75.4% vs 78.4% (p=0.54)

副作用 Grade1-2 (Grade3以上)

手足症候群：55% (27%) vs 58% (21%)

下痢：51% (11%) vs 49% (11%)

高血圧：30% (4%) vs 7% (1%)

口内炎：29% (2%) vs 21% (1%)

蛋白尿：20%(1%) vs 5% (<1%)

嘔吐：18% (2%) vs 15% (3%)

鼻出血：14% (-) VS 1% (-)

好中球減少症：10% (2%) vs 7% (3%)［Lancet Oncol, 2016, 17, 1543-1557.］

DFS

OS



N0147試験100

［JAMA, 2012, 307, 1383-1393.］

痤瘡/発疹：19.8% (0.2%) vs 0.3% (0.0%)

下痢：15.6% (0.3%) vs 8.4% (0.9%)

感覚異常：14.0% (0.3%) vs 15.1% (0.3%)

感染：6.4% (0.4%) vs 2.6% (0.6%)

口内炎：6.3% (0.0%) vs 1.8% (0.0%)

疲労：6.2% (0.2%) vs 4.3% (0.0%）

過敏症：5.0% (1.0%）vs 2.3% (0.2%)

嘔気：4.3% (0.1%) vs 3.6% (0.0%)

食欲不振：2.7% (0.1%) vs 1.0% (0.0%)

FOLFOX+Cmab ｖｓ FOLFOX as Adjuvant for StageⅢ結腸癌


有効性【KRAS-WT】

DFS(3年) ：71.5% vs 74.6% (p=0.08)


【KRAS-WT】

StageⅢ結腸癌術後のFOLFOXへのCmab併用効果は示されなかった

DFS

DFS



PETACC-8試験101

［Ann Oncol, 2017, 28, 824-830.］

StageⅢ結腸癌術後FOLFOXへのCmabの併用効果は認められなかった

FOLFOX+Cmab vs FOLFOX as Adjuvant for KRAS-WT StageⅢ結腸癌

（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 OS(3年)：88.3% vs 90.5% (p=0.56)

DFS(3年)：75.1% vs 78.0% (p=0.66)


神経障害：68% (14%) vs 72% (17%)

痤瘡様皮疹：65% (24%) vs 3% (<0.5%)

血小板減少症：61% (2%) vs 72% (3%)

貧血：57% (0.5%) vs 60% (<0.5%)

無力症：56% (7%) vs 58% (5%)

嘔気：55% (2%) vs 63% (2%)

下痢：47% (14%) vs 53% （9%)

RFS



レジメン選択に関する臨床試験

FOLFOXが先か、FOLFIRIが先か GERCOR V308試験

WJOG4407G試験

一次治療は血管新生阻害薬と抗EGFR薬どちらを併用すべきか FIRE-3試験

PEAK試験

CALGB/SWOG 80405試験

STRATEGIC-1試験

PARADIGM試験

二次治療でも血管新生阻害薬を継続して併用すべきか ML18147試験

RAISE試験

VELOUR試験

一次治療がL-OHPbaseなら、二次治療はFOLFIRIかIRISか FIRIS試験

102

進行中

103

104

105

106

107

109

108

110

111

進行中



使用された抗がん剤数と予後

LV/5FU、L-OHP、CPT-11の3剤が使用された頻度（%）と、OSは相関する

OSの中央値 (月) = 14.09 + 0.09 × (3剤使用頻度%)

103

一次治療● FOLFOX or FUFOX■ FOLFIRI or FUIRI◆ IFL▲ IROX

［J Clin Oncol, 2004, 22, 1209-1214.］

LV/5FU、L-OHP、CTP-11の3剤を、順番を問わず十分に使い切ることが、生存期間の延長につながる



GERCOR V308試験：FOLFOXとFOLFIRIの順序

FOLFOX6 vs FOLFIRI（1st-lineでPDと判定後、2nd-lineでcross overさせた無作為化第Ⅲ相試験）

有効性 OS：20.6ヶ月 vs 21.5ヶ月（p=0.99)

PFS:8.0ヶ月 vs 8.5ヶ月（p=0.26)

奏効率：54% vs 56%

肝切除率：22% vs 9% (p=0.02)

104

FOLFOX6とFOLFIRIどちらを先に実施しても予後には大きく影響しないと思われ、副作用の違いなどを加味して選択すべきである

［J Clin Oncol, 2004, 22, 229-237.］

副作用神経毒性：FOLFOXの方が多い

FN：FOLFIRIの方が多い

悪心・嘔吐、疲労：FOLFIRIの方が多い

OS



WJOG4407G試験：FOLFOXかFOLFIRIか105

［Ann Oncol, 2016, 27, 1539-1546.］

mFOLFOX6+Bmab vs FOLFIRI+Bmab as 1st-line（国内無作為化第Ⅲ相試験）

有効性 OS：30.1ヶ月 vs 31.4ヶ月 (p=0.730)

PFS：10.7ヶ月 vs 12.1ヶ月 (p=0.427)

奏効率：62% vs 64% (p=0.757)


食欲不振：73% (6%) vs 73% (8%)

白血球減少：74% (5%) vs 80% (11%)

好中球減少：79% (35%) vs 89% (45%)

末梢神経障害：86% (22%) vs 42% (0%)

疲労：67% (4%) vs 75% (6%)

脱毛：34% (0%) vs 65% (0%)

粘膜炎：57% (3%) vs 57% (3%)

下痢：37% (5%) vs 54% (9%)

PFS

OS



FIRE-3試験：CmabとBmab併用するならどちらか106

FOLFIRI+Cmab vs FOLFIRI+Bmabas 1st-line for RAS-WT mCRC

（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験：German AIO study KRK-0306試験）

有効性 OS：33.1ヶ月 vs 25.0ヶ月 (p=0.0059)

PFS：8.4ヶ月 vs 9.7ヶ月 (0.53)

奏功率：72.0% vs 56.1%（p=0.0029)

RAS-WTの患者における一次治療では、FOLFIRIにBmabよりCmabを併用した方が有効性が高くなる可能性が示された

［Lancet Oncol, 2016, 17, 1426-1434.］

OS



PEAK試験：PmabとBmab併用するならどちらか107

RAS野生型では、一次治療で併用する分子標的薬には、血管新生阻害薬よりも抗EGFR薬を用いた方が予後が良くなる可能性が示された

［J Clin Oncol, 2014, 32, 2240-2247.］

mFOLFOX6+Pmab vs mFOLFOX6+Bmab as 1st-line in KRAS exon 2-WT

（オープンラベル無作為化第Ⅱ相試験）

有効性

＜RAS-WT＞ PFS：13.0ヶ月 vs 9.5ヶ月 (p=0.029）

OS：41.3ヶ月 vs 28.9ヶ月 (p=0.058)

PFS

OS



CALGB/SWOG 80405試験108

［JAMA, 2017, 317, 2392-2401.］

：CmabとBmab、併用するならどちらか

mFOLFOX/FOLFIRI+Cmab vs mFOLFOX/FOLFIRI+Bmabas 1st-line for KRAS-WT mCRC


有効性 OS：30.0ヶ月 vs 29.0ヶ月 (p=0.08)

PFS：10.5ヶ月 vs 10.6ヶ月 (p=0.45)

奏効率：59.6% vs 55.2%

RAS野生型において、一次治療で併用する分子標的薬は、血管新生阻害薬と抗EGFR薬で予後に有意な差は認められなかった

OS

OS



L-OHP or CPT-11base+Bmab as 1st-line, +Bmab vs +None as 2nd-line (cross over)


有効性 OS：11.2ヶ月 vs 9.8ヶ月（HR=0.0062, p=0.0062）

PFS：5.7ヶ月 vs 4.1ヶ月（HR=0.68, p<0.0001）

109

ML18147試験：Bmab Beyond Progression

Bmabの継続使用が二次化学療法の標準治療の一つとして位置づけられたが、MSTの差は1.4ヶ月程度であり、高額な医療費もかかることから、リスクとベネフィットを十分考慮した上で治療法を選択する

［Lancet Oncol, 2013, 14, 29-37.］

OS



RAISE試験 subgroup解析110

［Ann Oncol, 2016, 27, 2082-2090.］

FOLFIRI+Rmab vs FOLFIRI as 2nd-line（フッ化ピリミジン系薬・L-OHP+Bmabによる一次治療で増悪後の患者におけるプラセボ対照二重盲検無作為化比較第Ⅲ相試験）

Bmab併用で6ヶ月未満にPDとなった患者においても、有用である

PFS

OS



VELOUR試験：Bmab治療歴ありでのAflibercept

FOLFIRI+Aflibercept vs FOLFIRI as 2nd-line for mCRC

（プラセボ対照無作為化第Ⅲ相試験のBmab治療歴でのsubgroup解析）

有効性 OS：【前治療+】12.5ヶ月 vs 11.7ヶ月、【-】13.9ヶ月vs 12.4ヶ月（p=0.5668）

PFS：【前治療歴+】 6.7ヶ月 vs 3.9ヶ月、【-】 6.9ヶ月 vs 5.4ヶ月（p=0.1958）

111

［J Clin Oncol, 2012, 28, 3499-3506.］

Bmabの前治療歴があっても、Aflibercept併用の有用性が示された

PFS OS



FIRIS試験：二次療法はFOLFIRIかIRISか

IRIS vs FOLFIRI as 2nd-line（オープンラベル無作為化第Ⅲ相試験）

L-OHP既治療例の有効性 OS：12.7ヶ月 vs 15.3ヶ月 (p=0.04)

112

［J Cancer Res Clin Oncol, 2015, 141, 153-160.］

L-OHP既治療例においては、二次療法ではFOLFIRI療法よりもIRIS療法を選択した方が予後が良くなる可能性が示された

FOLFOX療法を受けた患者のERCC1及びDPDの発現量は、L-OHPを含む療法を受けなかった患者に比べて高い

TS-1はDPD阻害剤が配合されている

［Br J Cancer, 2012, 107, 1950-1955.］

OS



現在進行中の臨床試験

TRICOLORE試験国内オープンラベル無作為化第Ⅲ相試験

L-OHP Base vs IRIS+Bmab as 1st-line for mCRC

STRATEGIC-1試験オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験

FOLFIRI+Cmab→L-OHP Base+Bmab vs OPTIMOX+Bmab→CPT-11 Base + Cmab in RAS-WT

PARADIGM試験国内オープンラベル無作為化第Ⅲ相試験

mFOLFOX6+Pmab vs +Bmab as 1st-line for RAS-WT mCRC

113

［BMC Cancer, 2015, 15, 626.］

［BMC Cancer, 2015, 15, 496.］




参考

L-OHPによる副作用と対策

114



L-OHPによる末梢神経障害

急性症状投与直後から1、2日以内に、ほとんど全例（85～95%）の症例に手、足

や口唇周囲部等の異常感覚（末梢神経症状）があらわれる

1～2%の症例では、呼吸困難や嚥下障害を伴う咽頭喉頭の絞扼感(咽頭喉頭感覚異常)があらわれることがある

低温又は冷たいものへの曝露により誘発又は悪化する

多くは薬剤の投与毎にあらわれるが、休薬により回復する場合が多い

発症機序は、神経細胞の細胞膜にて oxalate と Ca がキレートを形成し、Naチャネル流入を阻害することによるとされている

慢性症状四肢末梢のしびれ感、感覚低下、腱反射の低下などを認め、症状が高

度になると感覚性運動失調を呈することもある

薬剤中止により 80%の症例では一部症状の改善がみられ、40%の症例で6～8ヶ月後には完全に回復する

後根神経節細胞にL-OHPが蓄積し、細胞の代謝や軸索原形質輸送が障害されることにより起こる

［重篤副作用疾患別対応マニュアル末梢神経障害, 厚生労働省, H21.5］



EFC2962試験：L-OHPの投与量と末梢神経障害

［J Clin Oncol, 2000, 18, 2938-2947.］

FOLFOX4 vs de Gramont (LV5FU2) as 1st-line （第Ⅲ相試験）

＜末梢神経障害発現率＞

全Grade：68.0% vs 12.0%

Grade3以上：18.2% vs 0.0%

（回復したのはその内の74%）

患者数 Grade2 Grade3

10% 3 Cycle 9 Cycle

25% 8 Cycle 12 Cycle

50% 10 Cycle 14 Cycle



JOIN試験（JFMC41-1001-C2試験）117

認容性 8日間以上持続する日常生活に支障を

きたすPSNの発現頻度：3.3%

［Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 76, 75-84.］PSN：peripheral sensory neuropathy

mFOLFOX6 as Adjuvant for StageⅡ/Ⅲ結腸癌（国内無対照第Ⅳ相試験）

PSNの発現頻度全Grade (Grade3以上)

83.8% (5.8%)



OPTIMOX1試験：L-OHPの休薬と再開(Stop&Go)

FOLFOX4 vs FOLFOX7/sLV5FU2（無作為化比較試験）

118

FOLFOX4

6コース

FOLFOX7 sLV5FU2

24コース

OS：19.3ヶ月 vs 21.2ヶ月(HR=0.93、95%CI 0.72-1.11、p=0.49)

Grade3の神経毒性は、FOLFOX7群ではFOLFOX4群より早期に出現したが、6サイクル以降では大いに低かった

L-OHPの神経毒性が強く現れる前に休薬し、また再開することにより、抗腫瘍効果を落とさずに副作用を軽減することができる

［J Clin Oncol, 2006, 24, 394-400.］

FOLFOX7

(mg/m2)L-OHP l-

LV5-FUbolus

5-FUinfusion

FOLFOX4 85 200 400 600

FOLFOX7 130 400 - 2,400

sLV5FU2 - 400 400 3,0006コース12コース



OPTIMOX1試験：L-OHPの再開と治療効果

FOLFOX7群でL-OHPの休薬後、プロトコールに沿ってL-OHPが再投与されたのは40.1%であった

119

［J Clin Oncol, 2007, 25, 3224-3229.］

L-OHPの再投与率を施設ごとでクラスに分類し、クラスごとのOSを調査した（追加解析）

L-OHPの再投与がされた施設では、されなかった施設に比べて、OSが延長していた

L-OHPの再開は、予後に影響する

OS



OPTIMOX2試験：化学療法の休薬と再開

mFOLFOX7の再投与まで維持療法を行う群と、完全休薬期間（chemotherapy free interval：CFI）を設定した群で比較した

120

6コース

mFOLFOX7

6コースPDまで

sLV5FU2 vs Chemotherapy Free （無作為化比較試験）

L-OHPによる神経毒性を軽減するためには、化学療法を完全に休薬するよりも、sLV5FU2で維持療法を行う方が推奨される

sLV5FU2

PFS：8.6ヶ月 vs 6.6ヶ月(HR=0.61、p=0.0017)

OS：23.8ヶ月 vs 19.5ヶ月(HR=0.88、p=0.42)

mFOLFOX7再投与：54名(81.8%) vs 66名(84.6%)

［J Clin Oncol, 2009, 27, 5727-5733.］

mFOLFOX7

mFOLFOX7 mFOLFOX7

6コース 6コースPDまで

CFI

(mg/m2)L-OHP

LV 5-FUbolus

5-FUinfusion

mFOLFOX7 100 400 - 3,000

sLV5FU2 - 400 400 3,000



CRAFT試験：L-OHPの休薬と再開

mFOLFOX7+Bmab(5 mg/kg) L-OHPの間歇投与 as 1st-line（国内大腸癌患者における第Ⅱ相試験）

121

8コース

L-OHP 85 mg/m2

8コース

l-LV 200 mg/m2, 5-FU infusion 2,400 mg/m2

8コース

Bmab 5 mg/kg

L-OHP 85 mg/m2

PFS：13.2ヶ月（95%CI：9.5-13.7）

治療成功期間（TTF）：10.3カ月（95%CI：5.6-12.1）

奏効率：50.0%（23/46名）

好中球減少全Grade：31.4%、Grade3以上：7.8%

末梢神経障害全Grade：43.1%、Grade3以上：3.9%

［Invest New Drugs, 2013, 31, 1321-1329.］

5-FUのbolus投与を除き、L-OHPを間歇投与しても、有効性はmFOLFOX6+Bmabと変わらず、副作用を低減させることができる

L-OHP再投与27名（17コース名導入時

点：84.4%）



GISCAD試験122

［Ann Oncol, 2011, 22, 1236-1242.］

FOLFIRI 4 cycle(継続投与群) vs 2 cycle→2ヵ月休薬(間歇投与群)

（イタリア無作為化第Ⅲ相試験）

有効性 OS：17ヶ月 vs 18ヶ月

PFS：6ヶ月 vs 6ヶ月

奏効率：42% vs 34%


下痢：51% (13%) vs 66% (13%)

悪心：25% (3%) vs 24% (3%)

嘔吐：23% (3%) vs 21% (1%)

脱毛：24% (2%) vs 24% (1%)

発熱：40% (15%) vs 30% (11%)

FOLFIRIを間歇投与しても、有効性は継続投与と変わらなかった

OS

PFS



FIREFOX試験：FOLFOX/FOLFIRI交代療法

FOLFOX6/FOLFIRI交代療法 as 2nd-line（第Ⅱ相試験）

123

4コース

L-OHP 100 mg/m2

4コース

l-LV 200 mg/m2, 5-FU bolus 400 mg/m2, 5-FU infusion 2,400 mg/m2

4コース

Bmab 5 mg/kg

CPT-11 180 mg/m2 L-OHP 100 mg/m2

投与されたコース数の中央値：12コース（range：3-24コース）

PFS：8.8ヶ月（95%CI: 4.9–12.6）

OS：18.7ヶ月（95%CI: 11.1–26.3）

奏効率：46.1%（18/39名）、病勢コントロール率：76.9%（30/39名）

好中球減少全Grade：38.4%、Grade3以上：21.0%

末梢神経障害全Grade：82.0%、Grade3以上：5.1%

［Cancer Invest, 2006, 24, 154-159.］

FOLFOX/FOLFIRI交代療法は、有効性の低下をきたさずに、L-OHPによる末梢神経障害の発現を低減させることができる



CAIRO3試験：L-OHPの休薬と再開

XELOX 6 cycle→CAP+Bmab as 維持療法 vs 経過観察（オープンラベル無作為化比較第Ⅲ相試験）

有効性 PFS1：8.5ヶ月 vs 4.1ヶ月 (p<0.0001)

PFS2：11.7ヶ月 vs 8.5ヶ月 (p<0.0001)

OS：21.6ヶ月 vs 18.1ヶ月 (p=0.06)


手足症候群：23% vs 0%

感覚性神経障害：10% vs 5%

高血圧：24% vs 18%

高Bil血症：5% vs <1%

124

［Lancet, 2015, 385, 1843-1852.］

XELOX+Bmab療法6サイクルでSD以上が達成された患者に対するCAP+Bmab維持療法は、標準療法となる可能性が示された



L-OHPによる末梢神経障害への対応：薬物療法

＜各種薬物療法＞牛車腎気丸：血管内皮細胞のNOS活性増加に伴う効果が報告されている。

しかし、プラセボ対照二重盲検試験（GONE1), GENIUS2) 試験）において予防効果は否定されている。

Mg, Ca：L-OHPの脱離基とCaがキレートを作成し急性末梢神経障害を抑制すると考えられている。しかし、プラセボ対照第Ⅲ相試験3) にて予防効果は否定されている。

ビタミンE4) ：神経細胞の破壊予防にはなるが進行性の症例ではプラセボ対照第Ⅲ相試験5) で有効性が否定されている。

グルタチオン4) ：小規模プラセボ対照試験6, 7) において神経障害の減少が示されているが大規模試験にて検討が行われていない。

プレガバリン4) ：神経障害性疼痛について保険適応があるが、L-OHPの神経障害への十分なエビデンスはない。

デュロキセチン4) ：小規模な試験8, 9) によって、L-OHPの神経障害の疼痛軽減が示されている。

三環系抗うつ薬4) ：神経障害性疼痛には第一選択薬となるが、化学療法起因性の神経障害へは第一選択となり得ない。

125



L-OHPによる末梢神経障害への対応：薬物療法126

L-OHPによる末梢神経障害に対し、予防的効果や疼痛軽減効果が見出された薬物療法はほとんどない。したがって、基本的にはL-OHPの休薬や非薬物的対応が必要となる。

【参考文献】1) Cancer Chemother Pharmacol, 2013, 72, 1283-1290.2) Int J Clin Oncol, 2015, 20, 767-775. 3) J Clin Oncol, 2014, 32, 997-1005.4) Am J Health Syst Pharm, 2014, 71, 19-25.5) Cancer, 2011, 19, 1769-1777.6) J Clin Oncol, 2002, 20, 3478-3483.7) Anticancer Drugs, 2009, 20, 369-402.8) Support cancer care, 2012, 20, 1491-1497.9) JAMA, 2013, 309, 1359-1367.



L-OHPによる過敏症127

日本国内でFOLFOX療法によって治療された結腸・直腸癌患者125人のうち、21人（17%）でアレルギー反応が現れた(表A)

アレルギー反応を起こした患者は全員、抗アレルギー薬の投与により回復した

アレルギー反応は反復投与により起こりやすく、その頻度としては中央値9サイクル目（2～15サイクルの範囲）で現れた

アレルギー反応を起こした患者11人に対して、抗アレルギー薬を予め投与し、L-OHPを投与したところ、8人の患者ではアレルギー反応はみられず、3人の患者ではGrade1/2のアレルギー反応が生じた。(表B）アレルギー反応を起こした3人に相関は認められなかった

［Int J Clin Oncol, 2009, 14, 397-401.］

重症度頻度

Grade1 7人 (33.3%)

Grade2 9人 (42.9%)

Grade3 5人 (23.8%)

Grade4 0人 (0%)

重症度頻度

Grade0 8人 (38.1%)

Grade1 1人 (4.8%)

Grade2 2人 (9.5%)

Grade3 0人 (0%)

Grade4 0人 (0%)

表A アレルギー反応の重症度

表B L-OHP再導入時のアレルギー反応の重症度



L-OHPによる過敏症128

アレルギー反応

Grade1 一過性の紅潮または皮疹；<38℃(100.4°F)の薬剤熱；治療を要さない

Grade2治療または点滴の中断が必要.ただし症状に対する治療(例：抗ヒスタミン薬、NSAIDs、麻薬性薬剤)には速やかに反応する；≦24時間の予防的投与薬を要する

Grade3遷延(例：症状に対する治療および/または短時間の点滴中止に対して速やかに反応しない)；一度改善しても再発する；続発症(例：腎障害、肺浸潤)により入院を要する

Grade4 生命を脅かす；緊急処置を要する

Grade5 死亡

表アレルギー反応の症状

表アレルギー反応の重症度(CTCAE ver4.0)

皮膚症状蕁麻疹、掻痒感、紅斑、発赤

消化器症状胃痛、吐き気、嘔吐、下痢

眼症状視覚症状、視野狭窄

呼吸器症状喘鳴、鼻閉塞、くしゃみ、咽喉頭の掻痒感、胸部の絞扼感、犬吠様咳嗽、呼吸困難、チアノーゼ

循環器症状頻脈、不整脈、血圧低下

神経関連症状不安、恐怖感、意識の混濁

［重篤副作用疾患別対応マニュアルアナフィラキシー, 厚生労働省, H20.3］



L-OHPによる過敏症への対応：薬物療法129

投与前の患者指導過敏症反応が発現する可能性があることと、重症化することもあるため、少しでも異

常を感じた場合はすぐ医療関係者に伝えることの必要性を説明する

［あらゆる症例に対応できる！消化器がん化学療法, 室圭編羊土社, 2015.4.20, 383-384.］

症状発現時の対処法過敏症反応と疑われる症状が発現した場合は、直ちに薬剤の投与を中止を考慮し、

抗ヒスタミン薬やコルチコステロイド(短時間作用型）などを投与する

投与を中断した後、経過観察のうえ症状が改善し、同日再開可能と判断される場合L-OHPの点滴投与速度を1/2〜1/3に減じることを考慮する

重症例では、アナフィラキシー/ショックと同様に、必要に応じて昇圧剤、気道確保、酸素投与などの処置を考慮する

次サイクル投与にあたっての予防法抗ヒスタミン薬の前投薬を行う

コルチコステロイドの前投薬を増量する（制吐薬としてデキサメタゾンが投与されていることが多いため、投与量を倍にすることや、短時間作用型のステロイドを追加する）

さらに、L-OHPの点滴投与速度を1/2〜1/3に減じることも考慮られる

投与中の観察 L-OHPによる過敏症反応は、多くの場合投与中に発現しており、こまめな観察が必要

特に投与開始30分以内は、患者の状態をより注意深く観察する



JOIN試験（JFMC41-1001-C2試験）130


認容性全Grade (Grade3以上)

アレルギー反応(AR)の発現率：14.3% (1.7%)

AR：allergic reactions

mFOLFOX6 as Adjuvant for StageⅡ/Ⅲ結腸癌（国内無対照第Ⅳ相試験）



L-OHPによる血管痛に対する対策

温庵法（ホットパックを当てる、溶液を温める）

太めの血管を選択

溶解液量を増やす（5%ブドウ糖液250 mL→500 mL）

デキサメタゾン（DEX)を少量（１.65～3.3 mg）添加

ｐHを6.5～7.2に調整でき、溶液のｐHが低いことにより引き起こされる疼痛を軽減できる

L-OHP100 mgを5%ブドウ糖注射液500 ｍLに溶解し、デキサメタゾン3.3 mgを添加した場合のL-OHP含有率は24時間後で98.28%

CV port造設など

131

［癌と化学療法, 2011, 38, 411-414.］



参考

CPT-11の代謝と副作用

132



CPT-11の体内における代謝133

SN-38 glucuronide

肝

抗腫瘍効果（活性代謝物）腸管

［Br J Clin Pharmacol, 1999, 48, 265–277.］［トポテシン®適正使用ガイド, 第一三共(株), 2014.3.］

SN-38

胆汁排泄（MRP2等）

腸肝循環

β -glucuronidase（腸内細菌）→下痢

カルバミル基がChE阻害作用を示す

非イオン型（ラクトン体）

イオン型（カルボキシル体）

アルカリ性酸性



UGT1A1の遺伝子多型134

5’ 3’

Promotor Exon

遺伝子多型 UGT1A1*28 UGT1A1*6

領域 Promotor Exon1

塩基変化 (TA)7TAA 211G → A

アミノ酸変化なし G71R

作用 UGT1A1発現低下 UGT1A1活性低下

UGT1A1はCPT-11の薬物代謝を行うUDP-グルクロン酸転移酵素(UGT)の1つであり、UGT1A1の活性が低下している患者ではCPT-11による副作用の発現リスクが高まる

UGT1A1遺伝子多型のうち、アジア人において重篤な副作用と関連する遺伝子多型はUGT1A1*6、UGT1A1*28である

［大腸癌FRONTIER, 2009, 2, 44-48.］



UGT1A1の変異頻度135

表A UGT1A1*6のアレル頻度表B UGT1A1*28のアレル頻度

人種頻度評価例数

出典

日本人

0.130 301 Saeki et al. 2006

0.097 150 Kaniwa et al. 2005

0.086 116 Kanai et al. 2005

韓国人0.127 324 Ki et al. 2003

0.068 81 Han et al. 2006

白人

0.388 147 Kaniwa et al. 2005

0.337 132Innocenti et al.

2005

0.295 101 Lampe et al. 1999

アフリカ系アメリカ人

0.446 149 Kaniwa et al. 2005

0.426 101 Beutler et al. 1998

0.380 200Guillemette et al.

2000

人種頻度評価例数

出典

日本人

0.177 116 Kanai et al. 2005

0.157 151 Kaniwa et al. 2005

0.153 301 Saeki et al. 2006

0.130 101 Akaba et al. 1998

韓国人0.241 81 Han et al. 2006

0.213 324 Ki et al. 2003

白人

0.007 150 Kaniwa et al. 2005

ND 132 Innocenti et al. 2005

ND 92 Thomas et al. 2006

アフリカ系アメリカ人

ND 150 Kaniwa et al. 2005

日本人においてUGT1A1*6は13.0～17.7%、UGT1A1*28のヘテロあるいはホモ接合体は8.6～13.0%に検出される

ND：検出されず

［Current Pharmacogenomics, 2007, 5, 49-78］



UGT1A1の変異と副作用の関連性

Grade3以上の好中球減少

136

［Br J Cancer, 2015, 112, 1709-1716.］

Grade3以上の下痢

緑：WT(*1/*1),黄色：hetero(*1/*6, *1/*28)ピンク：homo(*6/*6, *6/*28,

*28/*28)

国内多施設共同オープンラベル前向き観察研究進行 or 転移CRC・FOLFIRI・IRIS・SIR・Bi-weekly CPT-11を受けた患者を対象



CPT-11による下痢への対応：薬物療法

半夏瀉心湯

構成生薬であるオウゴンが含有するバイカリンが、腸内細菌のβ -グルクロニダーゼを阻害し、SN-38の腸管循環による下痢の遷延・重篤化を防ぐ

腸管運動抑制薬：抗コリン薬（ブチルスコポラミン臭化物）、ロペラミド

細菌感染を疑う下痢に対しては禁忌。

収斂薬：タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス

腸でタンニン酸を遊離して収斂作用を示すが、ロペラミドを吸着して効果を減弱するため、併用する場合は2時間以上ずらす。

吸着薬：天然ケイ酸アルミニウム

有害物質を吸着後、腸管粘膜を被膜。ニューキノロン系抗菌薬との同時投与は避ける。

整腸薬：乳酸菌製剤

乳酸を産生して酸性化することで病原菌の増殖を抑制するため、CPT-11の下痢に対する使用は懸念もある。

オクトレオチド腸管壁からの電解質や水分の分泌抑制・吸収促進、蠕動運動の抑制により効果を示す。

抗菌薬：ニューキノロン系抗菌薬

G3以上の下痢やG1-2でも感染症が疑われる場合、ロペラミドを投与しても症状が改善しない場合に推奨される。

［日本大腸肛門病会誌, 2014, 67, 919-927.］

137



参考

手足症候群

138



薬剤による手足症候群の違い139

キナーゼ阻害薬（スチバーガ® など）

フッ化ピリミジン系薬剤(5-FU、ゼローダ® など)

早期症状限局性の紅斑通常疼痛を伴う。

・早期には感覚異常が認められ、視覚的変化は伴わない事もある。

・びまん性の紅斑・進行に伴い光沢が生じ、指紋が消失する傾向がみられると疼痛を生じる。

所見以下の所見が単独あるいは混在して認められる；①紅斑②色素沈着③過角化・落屑・亀裂④水疱・びらん･潰瘍

①、③、疼痛→④へ ①、②→③、④へ

回復中止後、速やかに回復中止後、穏やかに回復

手足症候群の予防のポイントは保湿・刺激除去・角質処理



Capecitabineによる手足症候群

発現機序不明な点が多いが、カペシタビンに関連するHFSについては、皮膚基底

細胞の増殖能の阻害やエクリン腺の障害が認められることから、エクリン腺からの薬剤分泌が原因ではないかと考えられている

5-FUの分解酵素であるDPDの分布との関連が指摘されており、5-FUの代謝産物がその発症に関与している可能性も示唆されている

予防物理的刺激を避ける：足に合った柔らかい靴を履く。激しい運動は控える

熱刺激を避ける：熱い風呂やシャワーは控える

皮膚の保護：保湿剤の塗布。木綿の靴下を履く。靴は中敷きを使用する

直射日光を避ける：日傘・帽子・手袋を着用。日焼け止めクリームを塗布

対応ステロイド外用剤（薬効が中程度のものから強いもの）を塗る

国内臨床試験では尿素軟膏及びビタミンA剤が単独または併用された

ピリドキシン塩酸塩（ビタミンB6）の投与で軽減するとの報告もある

140

［Mebio, 2010, 27, 131-136.］［手足症候群アトラス第4版, 中外製薬(株), 2017.1 ］



Capecitabineによる手足症候群への対応

【Grade1】

保湿剤を塗布ヘパリン類似物質含有製剤（ヒルドイド®ソフト軟膏等）

尿素含有製剤（ウレパール®、ケラチナミン®等）

ビタミン含有製剤（A：ザーネ®軟膏、E:ユベラ®軟膏等）

グアイアズレン含有製剤（アズノール®軟膏等）

白色ワセリン

【Grade2以上】

直ちにゼローダを休薬し、ステロイド外用剤を併用するストロング以上を推奨

手掌や足底はステロイド外用剤の副作用が出現しにくいため、ストロンゲストから使用し、症状が軽快してきたらランクを下げる（但し、顔面には使用しない）

最初に保湿剤を塗布したうえで、ステロイド外用剤を塗布する

141

［手足症候群アトラス第4版, 中外製薬(株), 2017.1 ］



Regorafenibによる手足症候群

第一段階

限局性の紅斑

142

第二段階皮膚が角化し、亀裂疼痛により、日常生活に支障を及ぼす

第三段階水疱や膿疱が形成激しい疼痛により、

日常生活が不可能

［スチバーガ®適正使用ガイド第6版, バイエル薬品(株), 2017.8］

［手足症候群の予防と対処, バイエル薬品(株), 2014.7］



参考

血管新生阻害薬

143



血管新生阻害薬の標的

BmabによりVEGF-Aが阻害されると、他の血管新生因子（VEGF-DやPIGFなど）の血中濃度が上昇することが認められている

144

［Cancer Manag Res, 2013, 5, 103-115.］

［J Clin Oncol, 2010, 28, 453-459.］［Clin Cancer Res, 2008, 14, 6371-6375.］



血管新生阻害薬の比較145

Bevacizumab (アバスチン®) Ramucirumab (サイラムザ®) Aflibercept (ザルトラップ®)

分類抗VEGF-A

ヒト化モノクローナル抗体抗VEGFR-2

ヒト型モノクローナル抗体抗VEGF

遺伝子組換え糖タンパク質

薬剤費* 378,598 円/月 730,290 円/月 464,398 円/月

適応

・大腸癌（進行癌）・乳癌（進行癌）・非小細胞肺癌（進行癌）・卵巣癌・悪性神経膠腫・子宮頸癌（進行癌）

・大腸癌（進行癌）・胃癌（進行癌）・非小細胞肺癌（進行癌）

・大腸癌（進行癌）

OS標準治療+Bmab：11.2ヵ月標準治療：9.8ヵ月

FOLFIRI+Rmab：13.3ヵ月FOLFIRI：11.7ヵ月

FOLFIRI+Afli：13.5ヵ月FOLFIRI：12.06ヵ月

PFS標準治療+Bmab：5.7ヵ月標準治療：4.1ヵ月

FOLFIRI+Rmab：5.7ヵ月FOLFIRI：4.5ヵ月

FOLFIRI+Afli：6.9ヵ月FOLFIRI：4.67ヵ月

奏効率標準治療+Bmab：5.4%標準治療：3.9%

FOLFIRI+Rmab：13.4%FOLFIRI：12.5%

FOLFIRI+Afli：19.8%FOLFIRI：11.1%

*薬剤費：FOLFIRI+血管新生阻害薬として、50 ㎏,160 cm,1.5 m2、支持療法あり、CPT-11ジェネリックで算出



Bmabによる高血圧

治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした国内臨床試験における安全性評価対象例140例及び製造販売後の特定使用成績調査における安全性評価対象例2,696例の計2,814例の内、高血圧が認められたのは415例（14.6%)であった。

国内特定使用成績調査においては、高血圧を発現した363例のうち280例（77.13%）に降圧薬が投与された。最も多く使用されたのはCa拮抗薬（47.11%）であり、次いでARB（31.40%）、ACE阻害薬（6.89%）であった。

146

発現機序は未だ不明確な点が多いが、VEGFによるNO・PG産生の阻害、末梢血管抵抗増加・微小血管の希薄化、腎におけるポドサイトや血管内皮細胞の障害などの説がある

高血圧はBmabの初回投与から4～6週間後に現れ、投与中止により、元の値に戻る

Bmabの半減期は約20日（10～50日）とされており、定常状態に達するのは約100日である

Bmabによる高血圧は、VEGFによるシグナリングの阻害効果の指標となると考えられている

［BioDrugs, 2011, 25, 159-169.］［アバスチン®適正使用ガイド, 中外製薬（株）, 2016.9］



Bmabによる尿蛋白147

いずれの時期においても発現が認められ、一定の傾向はなし




参考

抗EGFR薬

148



大腸癌におけるRAS・BRAFの変異頻度149

［Cancer Res, 2010, 70, 5901-5911.］



The Ras Activation Cascade150

［Int J Mol Sci, 2012, 13, 12153-12168.］

Exon2 Exon3 Exon4

Exon2 Exon3 Exon4

KRAS

NRAS

12

1213

13 59

59 61

61 117

117146

146



RASの変異151

KRASExon 2

KRASExon 3

KRASExon 4

NRASExon 2

NRASExon 3

NRASExon 4

Total Method

PRIME(1stline)

40%(440/1096)

4%(24/638)

6%(36/620)

3%(22/637)

4%(26/636)

0%(0/629)

17%Sanger法

SURVEYOR法20050181(2ndline)

45%(486/1083)

4.4%(24/548)

7.7%(41/534)

2.2%(12/536)

5.6%(30/540)

0%(0/532)

20%Sanger法

SURVEYOR法20020408(3rdline)

43%(184/427)

4.8%(8/166)

5%(9/180)

4,2%(7/166)

3%(5/168)

1.1%(2/180)

18%Sanger法

SURVEYOR法OPUS(1stline)

43%(136/315)

6.8% 9.3% 7.6% 5.1% 3.4% 31% BEAMing法

PEAK(1stline)

N/A4%

(9/225)7%

(17/223)5%

(12/224)6%

(13/225)0%

(0/223)22%

Sanger法SURVEYOR法

FIRE-3(1stline)

N/A4.3%

(21/431)4.8%

(24/458)3.8%

(18/464)2%

(10/468)0%

(0/458)16%

Pyrosequence法

[大腸がん患者におけるRAS遺伝子(KRAS/NRAS遺伝子)変異の測定に関するガイダンス第2版, 日本臨床腫瘍学会, 2014.4]

抗EGFR抗体薬は細胞膜上のEGFRの抗原エピトープに結合し、リガンドとの結合を阻害することで細胞増殖抑制を生じる

RAS遺伝子変異を有する患者は抗EGFR抗体薬投与により利益が得られない可能性が高く、KRAS exon 2遺伝子変異の測定のみが行われ野生型と判断されている症例に対しても、それ以外のKRAS/NRAS遺伝子の変異の有無を測定することが望ましい

RASの点突然変異は大腸がんの初期に起こるとされており、病期に関わらず一定の頻度で検出される



抗EGFR薬の比較152

Cetuximab (アービタックス®) Panitumumab (ベクティビックス®)

本質キメラ型IgG1モノクローナル抗体完全ヒト型IgG2モノクローナル抗体

利点・ADCC活性による抗腫瘍効果が期待できる

・2週毎投与・Infusion reactionが起きにくい

欠点

・毎週投与・Infusion reactionが起きやすい（抗ヒスタミン薬の前投与が必要）

・Cmabに比べEGFRとの結合親和性が強いため、効果が強い人ほど毒性が強い

薬価 138,450 円 (250 mg/m2×1.5 m2) 233,178 円 (6 mg/kg×50 kg)

発疹* 51.1% (3.6%) 50.2% (5.0%)

痤瘡様皮膚炎* 27.0% (2.8%) 28.2% (3.4%)

皮膚乾燥* 15.7% (0%) 16.7% (0.2%)

低Mg血症* 18.1% (2.8%) 27.6% (7.0%)

*ASPECCT試験の結果［Eur J Cancer, 2016, 68, 51-59.］



抗EGFR薬による皮膚障害153

［ベクティビックス®副作用アーカイブ皮膚障害第4版, 武田薬品工業(株), 2016.7］

［抗EGFR抗体による皮膚障害アトラス, 武田薬品工業(株), 2016.5］

抗EGFR阻害剤による典型的な皮膚障害とその発現時期を示した



抗EGFR薬による皮膚障害の重症度と有効性

皮膚障害の重症度が高い人ほど、有効性が高いことが示唆された

154

［N Engl J Med, 2007, 357, 2040-2048.］

皮膚障害を懸念しての安易な減量は、予後を悪化させる可能性がある

＜Cmab＞＜Pmab＞

［J Clin Oncol, 2007, 25, 1658-1664.］



抗EGFR薬による皮膚障害への対策

＜薬物療法＞

＜セルフケア＞

＜STEPP試験＞

保湿剤、日焼け止め、ステロイド外用剤、ドキシサイクリン200 mg/2×6週間Pmab投与と同時に予防療法を行う

→Grade2 以上の皮膚障害減少（予防療法 29% vs 対処療法 62%）

保湿剤

ステロイド外用剤

ミノサイクリン内服

皮膚を清潔に保つ

皮膚への刺激を避ける低刺激の石鹸を用いる

日焼け止めや日傘、つばの広い帽子を用いて日光の刺激を避ける

熱いお湯や長時間の入浴を避ける

化粧品は低刺激性のものを選択し、目元や唇のポイントメイクにとどめる

［J Clin Oncol, 2010, 28, 1351-1357.］



J-STEPP試験（HGCSG1001試験）

予防療法 vs 対症療法

（Pmab as 3rd-line in Japan）

156

［Future Oncol, 2015, 11, 617-627.］

＜予防療法群＞Pmab投与開始時より、保湿剤およびステロイド (プレドニゾロン0.5%) を1日2回、顔、手足、首、背、胸に塗布し、日焼け止め (SPF: 30、PFA: 4～8) を外出時に塗布。そしてミノサイクリン (100 mg/日) を内服する

＜対症療法群＞Pmab投与開始時より保湿剤を塗布し、皮膚障害が発現した後にステロイドを塗布し、ミノサイクリンを内服する

Grade2以上の皮膚障害の発現までの期間は、予防療法群の法が対症療法群より有意に長かった

（PFSに有意差はなかった）



抗EGFR薬による低Mg血症と有効性157

［Ann Oncol, 2011, 22, 1141-1146.］

低Mg血症の発現は、抗EGFR薬の効果と関連が示唆されている



抗EGFR薬と電解質異常

抗EGFR薬により低Mg血症を発現しやすい

低K血症や低Ca血症も発現しやすくなる

158

［Tumour Biol, 2015, 36, 3471-3482.］



抗EGFR薬による低Mg血症159

発現機序尿細管細胞でのEGFRの働きが阻害

され、ヘンレ係締上行脚ならびに遠位尿細管曲部等におけるTRPM6によるMg再吸収が阻害されることによる、腎性Mg喪失が一つに考えられている

症状（低Mg血症に伴う代表的な症状）嘔気

嘔吐

食欲不振

脱力感

［Lancet Oncol, 2007, 8,387-394.］

※抗EGFR薬による低Mg血症は治療期間の長期化でリスクが高くなり、6ヶ月以上の投与で頻度が増す

眠気

筋肉の痙攣

ふるえ

不整脈など

［J Clin Invest, 2007, 117, 2260-2267.］

［ベクティビックス®副作用アーカイブ電解質異常第4版, 武田薬品工業(株), 2016.7］




抗EGFR薬による低Mg血症

血清中電解質のモニタリング

投与前に測定し、投与中及び投与終了後最短8週間の定期的モニタリング、毎月のモニタリングが推奨されている

※電解質異常の初期段階には症状が観察されないこともあり、投与前に症状を伴わない血清中Mg減少等の電解質異常を有する患者では投与により電解質異常を悪化させる可能性ある

毎月の測定ができない場合、少なくとも3か月に1回の測定が必要

低Mg血症を発現した症例では、治療により血中Mg濃度が正常値に戻った後毎週測定することが推奨される

Mg濃度は急激に増減することは少なく、時間をかけて対処すればよいので、当日に結果がなくても、次回より対処を始めれば十分対処できる

160





低Mg血症への対応161

血清マグネシウム濃度測定

≦0.9 mg/ｄL ≦1.2 ｍｇ/ｄL ＞1.2 ｍｇ/ｄL

心電図計測

治療を要する心電図

異常なし


異常あり

心電図計測


異常なし


異常あり

抗EGFR抗体投与による治療の継続

抗EGFR薬中止または中断

抗EGFR薬中止または中断

抗EGFR薬減量または休薬

※治療を要する心電図異常：QTｃの著名な延長等の、治療が必要な心電図の異常を指す





Mg補充療法

硫酸マグネシウム10 mmolを緩徐に（60分かけて）静注する

血清マグネシウム濃度が1.2mg/dLを超えるまで、毎週行う

マグネシウム補充療法を行った場合、翌週モニタリングすることが推奨される

翌週通院できない場合、非常に吸収しづらいことを十分に説明したうえで、硫酸マグネシウムの内服を処方する方法がある（例：硫酸マグネシウム 5 g/眠前）

マグネシウム補充療法の効果は2～3日しか持続しないため、重症例（0.9 mg/dL以下）に対しては、週2回から連日投与が必要となる

低カルシウム血症を併発している場合、乳酸カルシウムの内服を処方する（例：乳酸カルシウム 6 g/分3毎食後）

162





参考

フッ化ピリミジン系薬の代謝と作用機序

163



消化管より未変化体のまま吸収され、肝臓でカルボキシルエステラーゼにより5'-DFCRに代謝される

主として肝臓や腫瘍組織に存在するシチジンデアミナーゼにより5'-DFURに変換される

腫瘍組織に高レベルで存在するチミジンホスホリラーゼ（TP）により活性体である5-FUに変換され抗腫瘍効果を発揮する

164

Capecitabineの5-FUへの変換

肝肝

腫瘍細胞

腫瘍細胞

［ゼローダ®インタビューフォーム第17版, 中外製薬(株), 2016.8］［Cancers (Basel), 2010, 2, 1717-1730.］

Doxifluridine（フルツロン®）



Tegafurの5-FUへの変換と5-FUの代謝

TegafurはCYP2A6により徐々に5-FUに変換される

5-FUは代謝酵素DPDにより分解される

CDHPやUracilはDPDの作用を阻害することにより5-FUの濃度を上げる

165

［PLoS One, 2015, 10, e0124818.］［Patient Prefer Adherence, 2012, 6, 741-748.］

DPD

Gimeracil(CDHP)

+

UFT®の配合成分DPD：Dihydropyrimidine dehydrogenase

（フトラフール®）



5-FUの作用機序

［5-FU®注インタビューフォーム第5版, 協和発酵キリン(株), 2017.5］

dUMP TMP TDP TTP

TS

CH2THF TernaryComplex

DNA

TS：Thymidylate synthaseOteracil Potassium(Oxo)S1の配合成分

5-FUはFUTPに変換され、Uracilと同じくRNAに取り込まれてF-RNAを生成し、RNAの機能を障害する

Oxoは消化管に分布するOPRTを阻害し、消化管障害を軽減する

5-FUはFdUMPに代謝され、Uracil由来のdUMPと拮抗し、チミジル酸合成酵素（TS)によるDNA合成経路を阻害する

LV

BCM：Biochemical Modulation

BCM



5-FUの投与方法と血中濃度①167

5-FU 48hr持続点滴

［癌と化学療法, 17, 1309-1314.］

単回投与癌患者5名に5-FU 500 mg/bodyをone shot

静注後の平均血中濃度は、15分後 15.3、30分後3.9、60分後0.35μ g/mLと推移し、投与後90分には検出限界以下になった

持続投与 StageⅣの胃癌患者14名に5-FU 30 mg/

kg/24hrを電解質輸液1,500 mLに溶解し、末梢血管より48hr持続点滴により投与

投与開始6hrでほぼ定常状態(0.6 μ g/mL)に達し、点滴終了2hrでほぼ血中から消失

消化器障害、中枢神経障害などは、血中濃度が1 μ g/mLを超えると頻度・程度がともに増強することが明らかにされている

5-FU 30 mg/kg/24hrで持続投与した時、血中濃度は徐々に上昇し、第3日には第1日の1.6倍となることが報告されている

［5-FU®注インタビューフォーム第5版, 協和発酵キリン(株), 2017.5］



5-FUの投与方法と血中濃度②168

［Cancer Res, 1980, 40, 2223-2228.］

5-FUの骨髄中濃度と血清中濃度は、急速静注では同様であったが、持続静注では、骨髄中濃度は低かった

有効性は、急速静注のレジメンより持続静注のレジメン方が高かった

［J Clin Oncol, 1998, 16, 301-308.］

副作用は、血液毒性は急速静注の方が強く、手足症候群は持続静注の方が現れやすかった



参考

腎障害時における投与量

169



腎障害時の投与量：S1170

［Gastric Cancer, 2016, 19, 876-886.］

Dose as FT =

target AUC of 5-FU×(21.9 + 0.375×CCr)×BSA

Recommended total daily doses of S1 as tegafur, according to CCr estimated by the Cockcroft–Gault equation and BSA in Asia for the approved dose of 80 mg/m2 as tegafur

腎機能(mL/min) S1用量

60≦CCr＜80 初回基準量(必要に応じて1段階減量)

30≦CCr＜60 原則として1段階以上の減量(30～40未満は2段階減量が望ましい)

CCr＜30 投与不可

※最低投与量40 mg/回とする

Gimeracil(CDHP)が腎排泄型のため、

腎機能低下例では減量の必要あり




腎障害時の投与量：Capecitabine（ゼローダ®）171

CCrの低下に伴い、5’-DFURおよびFBALのAUC増加が認められた

CCr≦50 mL/minの患者ではGrade3/4の副作用発現率が高く、CCr＜30 mL/minの患者ではGrade4の副作用発現率が高いことが報告されている

国内臨床試験においては、血清クレアチニン値が施設正常値上限の1.5倍以上及びCCr≦50 mL/minの患者は除外されている

腎障害の程度 CCr (mL/min) Capecitabine投与量

軽度 51～80 初回減量は不要

中等度 30～50 75%用量(減量段階1)で開始

重度 30未満投与禁忌

CCr (mL/min) n Capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR 5-FU FBAL

＞80 6 6.24±2.06 11.6±4.12 13.7±2.62 0.87±0.45 39.6±14.6

51-80 8 5.98±3.06 12.4±2.25 13.8±3.57 0.57±0.17 42.6±12.8

30-50 6 7.88±4.32 13.5±7.18 19.4±7.16 0.78±0.27 73.5±28.2

＜30 4 7.79±4.43 12.0±2.09 23.4±5.38 1.07±0.43 142±53.2

腎機能障害度別のCapecitabine及び代謝物のAUC(μ g・h/mL) (mean±SD)




腎障害時の投与量：L-OHP172

dysfunction group

Dose (mg/m2)

Cycle

n Cmax(μ g/mL) AUC0-48

(μ g·h/mL)AUC0-inf

(μ g·h/mL)Vss(L/m2) CL

(L/h/m2)Ultrafiltrate renal

clearance (L/h/m2)Renal excretion over 0-24h (%)

A>60mL/min (control)

130 1 11 1.31 ± 0.19 9.14 ± 2.72 16.4 ± 5.03 361 ± 184 4.20 ± 1.25 3.73 ± 1.21 36.6 ± 6.74

2 8 1.36 ± 0.32 9.79 ± 1.46 23.2 ± 9.7 500 ± 332 3.11 ± 1.02 3.58 ± 2.04 40.0 ± 5.31

B 40-59 mL/min (mild)

105 1 3 0.841 ± 0.562 13.5 ± 3.5 32.7 ± 16.2 224 ± 133 1.80 ± 0.73 1.35 ± 0.57 19.9 ± 17.8

2 2 1.13 ± 0.45 10.9 ± 3.5 26.8 ± 1.1 347 ± 18 1.92 ± 0.08 0.73 6.64

130 1 6 1.31 ± 0.51 17.4 ± 5.5 39.7 ± 11.5 136 ± 58 1.74 ± 0.60 1.39 ± 0.61 24.2 ± 7.16

2 5 1.49 ± 0.31 15.3 ± 5.8 40.5 ± 13.1 154 ± 118 1.74 ± 0.63 3.59 ± 0.969 30.1 ± 6.01

C 20-39 mL/min

(moderate)

80 1 2 0.634 ± 0.302 13.3 ± 0.3 29.5 100 1.33 0.56 ± 0.71 18.1 ± 15.3

2 3 0.660 ± 0.084 12.7 ± 3.04 30.1 ± 7.1 115 ± 100 1.34 ± 0.32 0.80 ± 0.52 15.2 ± 9.09

105 1 2 1.45 ± 0.23 19.2 ± 0.5 42.0 ± 1.2 99 ± 12 1.23 ± 0.03 0.74 ± 0.25 15.6 ± 9.90

2 1 0.728 12.1 25.1 156 2.05 1.49 22.3

130 1 5 1.39 ± 0.58 20.5 ± 5.1 44.6 ± 14.6 144 ± 59 1.61 ± 0.71 0.93 ± 0.24 19.0 ± 4.34

2 5 1.61 ± 0.21 22.1 ± 7.5 48.9 ± 13.4 108 ± 43 1.39 ± 0.39 1.04 ± 0.39 19.8 ± 5.13

D<20mL/min (severe)

60 1 1 0.716 9.67 32.2 135 0.911 0.49 7.13

2 1 0.650 6.88 25.8 136 1.14 0.73 10.1

［Clin Cancer Res, 2007, 13, 4832-4839.］

腎機能低下患者ではL-OHPのクリアランスが低下するが、毒性の増加は認められず、CCr＞20 mL/minであれば必ずしも減量は必要ない

欧州の添付文書では、CCr＜30 mL/minの患者は投与禁忌とされている

［Eloxatin ®製品特性］



索引

臨床試験一覧

173



臨床試験一覧①

臨床試験名試験内容頁

MOSAIC試験 FOLFOX4 vs LV5FU2 as Adjuvant 15NSAS-CC試験 UFT vs OPE単独 as Adjuvant 18NSABP-C06試験 LV/UFT vs LV/5FU as Adjuvant 20JFMC33-0502試験 LV/UFT 18ヶ月 vs 6ヶ月 as Adjuvant 21X-ACT試験（M66001試験) Capecitabine vs bolus LV/5FU as Adjuvant 24

NSABP-R04試験CAP+RT vs 5FU+RT vs XELOX+RT vs FOX+RT as Adjuvant

25

XELOXA試験（NO16968試験） XELOX vs FOLFOX as Adjuvant 27ACTS-CC試験 S1 vs LV/UFT as Adjuvant 32ACTS-RC試験 S1 vs UFT as Adjuvant 33NO16966試験 XELOX/FOLFOX4 vs +Bmab as 1st-line 42OPUS試験 FOLFOX4 vs +Cmab as 1st-line 46PRIME試験 FOLFOX4 vs +Pmab as 1st-line 48V303試験 FOLFIRI vs LV5FU as 1st-line 51CRYSTAL試験 FOLFIRI vs +Cmab as 1st-line 54SOFT試験 SOX+Bmab vs mFOLFOX6+Bmab as 1st-line 56

174

赤字ボールド体：比較検証したレジメンの有意差がついたもの



臨床試験一覧②175


TRIBE試験 FOLFOXIRI+Bmab vs FOLFIRI as 1st-line 61J-BULE試験 LV/UFT+Bmab as 1st-line 63NO16967試験 XELOX vs FOLFOX4 as 2nd-line 65E3200試験 FOLFOX4 vs +Bmab as 2nd-line 67RAISE試験 FOLFIRI vs +Rmab as 2nd-line 68VELOUR試験 FOLFIRI vs +Aflibercept as 2nd-line 7020050181試験 FOLFIRI vs +Pmab as 2nd-line 76FIRIS試験 IRIS vs FOLFIRI as 2nd-line 78CORRECT試験 Regorafenib vs BSC as Salvage 82J-003試験 TAS-102 vs BSC as Salvage 87RECOURSE試験 TAS-102 vs BSC as Salvage 88NSABP-C08試験 FOLFOX vs +Bmab as Adjuvant 96AVANT試験 FOLFOX vs +Bmab vs XELOX+Bmab as Adjuvant 97QUASAR2試験 CAP vs +Bmab as Adjuvant 98N0147試験 FOLFOX vs +Cmab as Adjuvant 99PETACC-8試験 FOLFOX vs +Cmab as Adjuvant 100




臨床試験一覧③176


V308試験 FOLFOX vs FOLFIRI as 1st&2nd-line 103WJOG4407G試験 mFOLFOX6+Bmab vs FOLFIRI+Bmab as 1st-line 104FIRE-3試験 FOLFIRI+Cmab vs Bmab as 1st-line 105PEAK試験 mFOLFOX6+Pmab vs +Bmab as 1st-line 106CALGB/SWOG80405試験 mFOLFOX/FOLFIRI+Cmab vs +Bmab as 1st-line 107ML18147試験 Bmab Beyond Progeression 108EFC2962試験 FOLFOX4 vs LV5FU2 as 1st-line 115JOIN試験 mFOLFOX6 as Adjuvant 116OPTIMOX1試験 FOLFOX4 vs FOLFOX7/sLV5FU2 117OPTIMOX2試験 sLV5FU2 vs Chemotherapy Free 119CRAFT試験 mFOLFOX7+Bmab (L-OHP間歇) as 1st-line 120GISCAD試験 FOLFIRI 4 cycle(継続) vs 2 cycle→2ヵ月休薬(間歇) 121FIREFOX試験 FOLFOX6/FOLFIRI交代 as 2nd-line 122CAIRO3試験 XELOX 6 cycle→CAP+Bmab as 維持 vs 経過観察 123STEPP試験 Pmab 予防療法 vs 対症療法 as 3rd-line 154


消化器癌 reference book ～大腸癌編～nsabp-c06試験 jfmc33-0502試験 capecitabine...

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