ocorre uma acentuada queda na qualidade de vida em função da deterioração orgânica e...
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Ocorre uma acentuada queda na qualidade de vida em funçãoda deterioração orgânica e comportamental
Síndrome de ParkinsonConceito: Doença degenerativa dos neurônios dopaminérgicosda Via Nigroestriada Clínica: Veja esquema abaixo
Tremor progressivodas extremidades (mãos)
Rigidez(paralisia) Bradiscinesia
J V Paiva FARNACOLOGIA
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Fármacos Disponíveis para otratamento da Síndrome de Parkinson
Levo-DOPA+
Carbidopa
Precursora da Dopamina
Inibidora da DOPA-descarboxilase periférica
( Sinemet, Cronomet, Levocarb ... )
Selegiline (Elepril ) Inibidor da MAO/B
Bromocriptina ( Parlodel ) Agonista da Dopamina
Triexifenidil ( Artane )Biperideno ( Akineton )Prometazina ( Fenergan )
Anticolinérgicos
Tolcapone ( Tasmar ) Inibidor da COMT
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Sub. NigraP. Comp P. Retic
estriado
AchAchDA
GABA
Glutamato
Glutamato
GABA
Córtex Motor
movimento
tálamo_
_ _
_ _
_ _
Parkinson
+
++
X X X
alteraçõesalteraçõesMotorasMotoras
““hipocinesia”hipocinesia”
Esquema simplificado do Sist. Extrapiramidal (Parkinson)
Paiva
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Base Farmacológica da Terapia de Parkinson
Déficit de DopaminaDéficit de DopaminaNigro-Estriatal Nigro-Estriatal
ManifestaçõesAcinéticas
“Bradiscinesias”
HiperatividadeColinérgica
Tremores
Levo-DOPA+
Carbidopa
AnticolinérgicosTriexfenidil
Prometazina
Controle desses sintomas
Paiva
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- CH2 – CH – NH2
COOH
HO -
HO -
Levo DopaAdministração Oral
(circulação periférica)
Levo Dopa – Mecanismo de Ação(Levo Dopa é precursora da Dopamina)
DOPADESCARBOXILASE
- CH2 – CH – NH2HO -
HO -+ ( COOH ) -
BHC
- CH2 – CH – NH2HO -
HO -
DOPAMINA
DOPAMINA
Atinge o Estriado e compensaa deficiência da Dopamina
Paiva
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CarbidopaCarbidopa - Droga Utilizada e Associação com a Levo Dopa
Motivo: A descarboxilação periférica da Levo Dopa não assegura a transferência de níveis desejáveis de Dopamina para o
Estriado.
HO -
HO -
- CH3 - C - COOH
CH3
NH – NH2
Carbidopa
Esse fármaco irá neutralizar Dopa Descarboxilasecirculante, permitindo que a Levo-Dopa passe pelaBHC, antingindo do Cérebro, onde finalmente, serátransformada em Dopamina
Paiva
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Levo Dopa Dopa Descarboxilase
Ação conjunta Levo Dopa + Carbidopa
DOPAMINA MAO-BX X X X
POUCA DOPAMINAATINGE O CÉREBRO
DOPAMINA
ESTRIADO
CARBIDOPA
INIBIÇÃO DOPA
DESCARBOXILASE
Levo DopaPreservada
AtravessaBHC
Levo Dopa
DopaDescarboxilase
DOPAMINA
CIRCULAÇÃO
CÉREBRO
Não passa pela BHC
Paiva
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Levo Dopa - Efeitos colaterais
É bom lembrar que a Carbidopa só auxilia a ação da Levo Dopa
1- Náuseas e vômitos
2- Arritmias (estímulo adrenérgico da Dopamina)
3- Distúrbios comportamentais (paranóia, mania ...) Lembre-se – Dopamina esta relacionada com as Piscoses
4- Desejo sexual (ação da Dopamina no hipotálamo)
Paiva
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Evolução do Tratamento com Levo Dopa/Carbidopa
DopaminaCerebral
( % )
Tempo| | | | | | | | | |
“ON”
“ON”“ON”
“OFF” “OFF”
Fenomeno “ON” / “OFF”Fenomeno Liga / Desliga
ON = Mobilidade quase normalOFF = Imobilidade
As variações podem ocorrer com intervalo de 6, 12 ou 24 horasO uso da associação Carbidopa/Levo Dopa diminuiu essas oscilações
Paiva
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Inibidores da MAO-B - Selegilina cloridrato (Niar)
DOPAMINAcerebral
MAO-B
Ácido Diidróxifenil AcéticoMetabólito Inativo da Dopamina
SELEGILINAbloqueia
DOPAMINACerebral
preservada
Ação no
Estriado
Paiva
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Anticolinérgicosno Parkinson
Triexifenidil ArtaneBiperideno AkinetonPrometazina Fenergan
Sub Nigra
Estriado
Dopamina
Acetilcolina
Normal Parkinson
Tremores
Prometazina
Controla SintomasTremores
Paiva
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Parkinson – Novas Perspectivas Terapêuticas
Tolcapone (Tasmar) Drogas Inibidora da COMT
- C - - CH3HO
HO
NO2
O
Tolcapone: Potente inibidor reversível da COMT de administração oral Evita a O-metilação da Levo Dopa, aumentando sua T ½ Tem um perfil plasmático longo (uma vantagem) O uso associado
Levo Dopa / Carbidopa + Tolcapone
Aumenta a disponibilidade da Dopamina para o cérebroPaiva
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Mecanismo de ação - Tolcapone
BarreiraBarreiraHemato-EncefálicaHemato-Encefálica cérebroCirculação
Periférica
Levo DopaDopa
Descarboxilase
Dopamina
COMT
3 - O - MetildopaTOLCAPONETOLCAPONE
X
Levo Dopa
3 – O - Metildopa
COMTX
Dopamina
DopaDescarboxilase
Paiva
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Estudo Comparativo
Levo Dopa/Carbidopa isoladoLevo Dopa/Carbidopa + Tolcapone
Levo DopaPlasmática ug/ml
Tempo (horas)| | | | | | | | | | |
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
30 –
20 –
10 –
Paiva
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Antiparkinsonianos Importantes Disponíveis no Brasil
Fármaco (s) Marca apresentação Posologia
Levodopa comp. ½ comp. + Sinemet 250 mg / 25 mg 2 x diaCarbidopa
Levodopa comp 2 comp./dia + Prolopa 200 mg / 50 mg Benserazida
Triexifenidil Artane comp.- 2 e 5 mg 2 mg / 2 x dia
Bromocriptina Parlodel comp. – 2.5 mg de acordo com caso clínico
Selegiline Elepril comp. – 5 mg 5 mg / 2 x dia
Tolcapone Tasmar comp. – 100 e 200 mg 100 mg 3 x dia 1ª dose junto com Levodopa ...
Fonte: DEF / 2004/2005
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Base Farmacológica da Terapia de Parkinson
Déficit de DopaminaDéficit de DopaminaNigro-Estriatal Nigro-Estriatal
ManifestaçõesAcinéticas
“Bradiscinesias”
HiperatividadeColinérgica
Tremores
Levo-DOPA+
Carbidopa
AnticolinérgicosTriexfenidil
Prometazina
Controle desses sintomasPaiva
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Doença de AlzheimerAspectos fisiopatológicos e tratamento farmacológico
NormalNormal AlzheimerAlzheimer
Alterações macroscópicas no cérebro dosAlterações macroscópicas no cérebro dospacientes com Alzheimerpacientes com Alzheimer
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Doença de AlzheimerAspectos fisiopatológicos (continuação)
1- Atrofia das áreas de associação cortical
2- Perda de neurônios nas estruturas: hipocampocortex entorrinallocus ceruleus
núcleos da base
3- Perda da atividade da enzima Colina-acetil-transferase, acompanhado de queda da função colinérgica, no cortex
e hipocampo
4- Redução dos níveis da atividade inibitória do GABA
5- Todos essas alterações estariam ligadas a deposição das placas de proteína “Beta-amilóide” nos neurônios ?
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Áreas de deposição da Beta-amilóide
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Terapia com anticolinesterásicosRivastigmina (Exelon)
Doença de AlzheimerDoença de Alzheimer
Pré-Sinapse
Colina AcetilColina AcetilTransferaseTransferase Colina
Ac-CoAAc-CoA
Ach
Ach
Ach
Resposta NeuronalResposta Neuronal
Ach
Colinesterasecolina RIVASTIGMINAX
Disponibilidadeda Ach aumenta
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Orientação para estudo – Módulo – III FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO
1- Neurotransmissores – Noção Geral sobre: Ach, 5-HT, Dopamina, Serotonina, GABA e Glutamato
2- Benzodiazepínicos (BZDs) Mecanismo de ação, principais efeitos farma- cológicos, efeitos adversos e dependência Modelo de droga: Dizepam / Bromazepam
3- Antidepressivos: Mecanismo de ação dos triciclicos e efeitos colaterais Modelo de droga: Imipramina As drogas atípicas e inibidoras seletivas da recaptação da 5-HT Droga modelo: Fluoxetina
4- Antipsicóticos: Mecanismo de ação das drogas tradicionais ou clássicas. O antagonismo sobre a Dopamina nos rec. D1 / D2, a ação anti-psicó- tica e os efeitos colaterais. Ênfase para os graves efeitos neurológicos Droga modelo: Haloperidol As drogas atípicas: Ênfase para a Clozapina e Risperidona
5- Drogas Anticonviulsivantes: Mecanismo de ação comparativo das drogas mais importantes: Feniotoína, Fenobarbital, Carbamazepina, Clonazepam Efeitos colaterais e limitações dos fármacos
6- Drogas Antiparkinsonianas: Mecanismo de ação da: Levo-Dopa e Carbidopa, isoladamente e associadas. Uso de anticolinérgicos no Parkinson. Outras drogas: Selegilina (inibidora da MAO/B e Tolcapone (inibidor da COMT) Ênfase para o mecanismo de ação
7- Dor e Morfina: Vias de transmissão da dor e sua relação com o mecanismo analgésico dos Opióides O mecanismo analgésico da Morfina e drogas correlatas (meperidina ...) Os efeitos indesejáveis dos Opióides, incluindo, dependência ...
J V Paiva