o sistema imune inato - disciplina - biologia · citoplasma da célula mhc de classe i; via natural...
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O SISTEMA IMUNE INATO
- Primeira linha de defesa
- Muito antigo do ponto de vista evolutivo
- É rápido
- Receptores codificados por linhagem germinativa
- Não possui memória
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DEFESAS INESPECÍFICAS
Epitélio
Como??
Pele Trato Geniturinário Trato Respiratório Trato Gastrintestinal
Junções Fluxo fluido Movimento ciliar
Físicas:
Químicas: pH baixo Enzimas: lisozima, pepsina
Biológicas: Flora normal (competição por espaço e nutrientes; substâncias antibacterianas)
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Primeira linha de defesa – células fagocíticas
INTERFACE COM A IMUNIDADE ADAPTATIVA
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ORIGEM DAS CÉLULAS DE DEFESA
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PRIMEIRA LINHA DE DEFESA
FAGÓCITOS
Possuem receptores especializados para o reconhecimento dos patógenos – moléculas de padrão de reconhecimento
-Receptores de varredura -Receptores Toll-like -Receptores para o Complemento
-Receptor para Mannose em Macrófagos (Manose e Frutose)
Host Pathogen
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Fagocitose
-pH ácido (3.5-4) -ReativosTóxicos do oxigênio e nitrogênio
-Superoxide (O2-)
-Peróxido de hidrogênio (H2O2) -Radicais hidroxila OH•
-ÓxidoNítrico (NO) -Enzimas -Lisozima, Hidrolases ácidas -Defensinas
Explosão Respiratória (NADPH Oxidase)
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Macrophage
Ingerir não é tudo!!!!…
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Receptores Toll-like e ligantes
TLR1
TLR6 TLR2 TLR4 TLR3 TLR8 TLR5
Lipoptídeos Bacterianos ; Mycoplasma
MD-2
LPS (Gram-) Flagelina dsRNA CpG DNA
ssRNA Compostos Anti-virais
TLR7
TLR9
Bactérias uropatogênicas
TLR11
DomínioTIR (Toll-IL1 Receptor)
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-prostaglandinas -leucotrienos -fator ativador de plaquetas
Mediadores Lipídicos
Macrófago
Inflamação local
Inflamação local
Coagulação sga
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IL-1 TNFa IL-6 IL-12
Citocinas
Macrófago
Inflamação local
Ativa endotélio Ativa linfócitos
Febre
Ativa endotélio Permeabilidade vascular
Febre Choque
Ativa linfócitos Febre Proteína de Fase Aguda
Ativa células NK
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Quimiocinas:
-IL-8 -MIP1a/b -MCP-1 -RANTES
Macrófago
Inflamação local
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Recrutamento de Neutrófilos
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Macrófago
...finalmente a ajuda chega…
Neutrófilo
Vida curta =>Pus
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Epitélio
…e quando as coisas dão errado …
Queimaduras
Picadas de insetos
Feridas
Defeitos na secreção de muco ou Do movimento ciliar
Interferência dos antibióticos Com a microflora
- Risco de infecções
- Anopheles => plasmódio (Malária) - Carrapatos => Borrelia ( Doença de Lyme )
- Clostridium tetani (Tétano)
-Maior predisposição a infecções fúngicas
- Re-colonização com bactérias patogênicas
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Fagócitos
…e quando as coisas dão errado…
Doença Granulomatosa Crônica
Mycobacterium
Bactérias com cápsula LPS espessa
-Deficiência genética de NADPH Oxidase -Não há explosão respiratória -Susceptibilidade a infecções -Por bactérias e fungos
-Cresce no interior dos Macrófagos -Impede fusão com lisossomo
-Mais difícil o reconhecimento pelos -recpetores dos fagócitos
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O Sistema complemento
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O sistema complemento
Via clássica
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O sistema complemento
Via alternativa
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O sistema complemento
Via comum
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O complexo de ataque à membrana
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Macrófago
Agora estão todos brigando…
Neutrófilo
De vida curta =>Pus
Complemento
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Células NK Funções na Defesa (I)
1. Produção de IFN-g
-Células NK contribuem com a defesa por secretarem IFN-g
em resposta à IL1b, IL-12, IL-18, ou TNF-a , que são produzidos durante as
Infecções por patógenos intracelulares como
- bactérias (Listeria)
- parasitas (Toxoplasma)
- vírus (LCMV)
- São responsáveis pela produção de IFN-g induzida por LPS
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(Olli Carpen, U. of Helsinki)
Função das células NK Cells nas defesas (II)
2. Destruir células alvo
- IFN-a/b ativam a proliferação e a citotoxicidade das células NK
- NK migram para os locais de infecção
- Não há necessidade de ativação prévia – daí o nome
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NK cells
…quando as coisas dão errado…
Deficiências de células NK
Homólogos virais de classe I
-Aumento substancial das infecções por Herpes Vírus gama
-Contraposição à modulação negativa de MHC I
Proteínas virais -Previnem a regulação positiva dos ligantes de ativação
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Macrófago
Resumo
Neutrófilo
Vida curta =>Pus
Complemento
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Falhas do sistema imune?
Câncer – o que dá errado?
Vigilância imunológica
Capacidade dos tumores em evadir ou suplantar a atividade do SI
Imunidade celular
Produtos de oncogenes e genes supressores de tumor
Mutações
Expressão alterada de proteínas
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Falhas do sistema imune?
Autoimunidade - 100 doenças autoimunes
Diversidade de apresentação e história natural
Imunomoduladores/imunossupressores
Mulheres são os principais alvos
Qualidade de vida
Hormônios
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A dualidade do sistema imune
Fonte:Tortora, Funke & Case. ArtMed, 8ª. Ed. 2007
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O papel das células T auxiliares
Fonte:Tortora, Funke & Case. ArtMed, 8ª. Ed. 2007
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Citotoxicidade mediada por células – patógenos intracelulares
Fonte:Tortora, Funke & Case. ArtMed, 8ª. Ed. 2007
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Processamento do Antígeno
Via citossólica – Antígenos endógenos (proteínas) citoplasma da célula MHC de classe I; via natural de turnover das proteínas intracelulares.
Os vírus e proteínas celulares peptídeos que se associam ao MHC de classe I.
Os peptídeos são gerados no proteassomo - complexo de protease multifuncional.
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Processamento do Ag - citossol
A via do MHC de classe I converte as proteínas em peptídeos, no citoplasma, os quais se associam ao MHC de classe I para reconhecimento pelo linfócito T CD8+/CTL
Fonte: Abbas
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Via citossólica
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Processamento do Antígeno
Via endocítica: CAA fagocitose, endocitose ou ambos.
Os macrófagos dois processos
Células B receptores BCR.
Via endocítica – Antígenos exógenos fagocitose ou endocitose MCH de classe II.
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Processamento do Ag - endossomos
Poteínas que sofreram endocitose nas vesículas das CAA são degradadas em peptídeos que se ligam ao MHC de classe II para reconhecimento pelos linfócitos TCD4+ (Ta)
Fonte: Abbas
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Via endocítica
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Apresentação do Ag
CAA dendríticas são as mais eficientes. Expressam constitutivamente muitas moléculas de classe II e assim podem ativar células Ta naive;
Macrófagos ativados por fagocitose para expressar MHC de classe I e B7;
Células B expressam constitutivamente MHC de classe II mas precisam ser ativadas para expressar B7
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As citocinas
Proteínas reguladoras de baixo PM <30kDa;
Ativam as vias de transdução de sinais modificando a expressão gênica nos alvos;
Ligam-se a seus receptores com alta afinidade picomolares
Principais células produtoras: Th e M
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Ação das citocinas
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Ação das citocinas
Pleiotropia: uma mesma citocina age sobre diferentes células com diferentes efeitos
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Ação das citocinas
Redundância: uma ou mais citocinas agem sobre a mesma célula com o mesmo efeito
Sinergia : duas citocinas sobre uma mesma célula com o mesmo efeito
Antagonismo: uma citocina bloqueia a ação da outra em uma mesma célula
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As citocinas e respostas fisiológicas
Desenvolvimento da RIH e RIC;
Indução de Respostas Imunes;
Regulação da hemopoése;
Controle da proliferação e diferenciação celular;
Cicatrização de feridas
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Perfil de citocinas das células T
Ta1: CMI: IL-2, IFN-g, TNF-b, GM-CSF, IL-3 – DTH, ativação de CTL.
Ta2: Acs: GM-CSF,IL-3,IL-4,IL-5, IL-10, IL-13; auxílio aos linfócitos B e produção de IgM, IgG, reações alérgicas
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Doenças relacionadas com citocinas
Choque séptico bacteriano: Gram- como E. coli, K. pneumoniae,P. aeruginosa, Enterobacter aerogenes, N. meningitidis;
Sintomas: hipotensão, febre, diarréia e CIVD;
Endotoxinas das paredes bacterianas estimulam produção de TNF-a e IL-1 pelos M