nowe leki w leczeniu cukrzycy -...

NOWE LEKI W LECZENIU CUKRZYCY

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii,Uniwersytet Medyczny w Poznaniu

Kierownik Kliniki: Prof. B. Wierusz-Wysocka

Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

XIII Zjazd Polskiego Towarzystwa DiabetologicznegoSYMPOZJUM PIELEGNIAREK, POŁOZNYCH I DIETETYKÓW

„Dzień po dniu z edukacją w diabetologii”

Najskuteczniejsze leczenie choroby ?Najskuteczniejsze leczenie choroby ?

Zwalczanie przyczynyZwalczanie przyczyny

DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992 w modyfikacji własnej

InsulinoopornośćInsulinooporność

FPGFPGHbA1cHbA1c

Norma Kompensacja Cukrzyca

IFG/IGTIFG/IGT

Sekrecja insulinySekrecja insuliny

2hPPG2hPPG

Naturalna historia cukrzycy typu 2Naturalna historia cukrzycy typu 2

0

100

200

300

400

Stopień 0 (‘norma’) i 1 (kompensacja)Masa komórek β prawidłowa lub zwiększona (insulinooporność/otyłość)

Stopień 2- Adaptacja – Prediabetes,Masa komórek β - Graniczna

Stopień 3 - Dekompensacja- PrzemijającaMasa komórek β - Graniczna

Stopień 4- Dekompensacja- cukrzyca typu 2 i wczesna typu 1Masa komórek β - Redukcja

Stopień 5- Dekompensacja- Cukrzyca typu 1,- ketozaMasa komórek β - Znaczna redukcja

Weir G.C. Diabetes 2004; 53 (Suppl.3): S16

Skala dysfunkcji komórek Skala dysfunkcji komórek ββ w przebiegu w przebiegu zaburzeń metabolizmu glukozyzaburzeń metabolizmu glukozy

mg/dl

DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992


FPGFPGHbA1cHbA1c


Norma Kompensacja Cukrzyca typu 2

IFG/IGT


2hPPG2hPPG

Funkcja komórki beta ulega stopniowemu pogorszeniu

Ekstrapolowana funkcja komórek beta przed rozpoznaniem0

20

40

100

–4 6–10 –8 –6 –2 0 2 4

80

60

–12 8

Rozpoznanie Cukrzycy

Lata od rozpoznania

Funk

cja

kom

. bet

a (%

, H

OM

A)

HOMA: homeostasis model assessmentLebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (dane z populacji UKPDS: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)

6.2% – Górna granica normy

Med

iana

HbA

1c (

%)

Konwencjonalne*GlibenklamidMetforminaInsulina

UKPDS

6

7

8

9

Lata od randomizacji2 4 6 8 100

7.5

8.5

6.5

Rekomendowana wartośc docelowa <7.0%†

8

6

7.5

7

6.5

Czas (lata)0 2 3 4 51

ADOPT MetforminaGlibenklamid

Rosiglitazon

Ograniczona w czasie skuteczność terapii przeciwhiperglikemicznej

*Początkowo dieta, pochodne SU i/lub metformina jeśli FPG>15mmol/L; †ADA clinical practice recommendations. UKPDS 34, n=1704

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al. (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43

GENYGENY

Otyłość Otyłość brzusznabrzuszna


Stres Stres oksydacyjnyoksydacyjny ZapalenieZapalenie

StarzenieStarzenie

Defekt Defekt inkretynowyinkretynowy

ŚRODOWISKO ŻYCIAŚRODOWISKO ŻYCIA

Glukoza p.o.(50 g) Glukoza i.v.

–10 –5 60 120 180

10

Czas(min)

5

0

15

Glikemia

90

0

180

270 Glikem

i a(mg/d L)

Odpowiedź insulinowa

Insu

lina

(mU

/L)

80

60

40

20

–10 –5 60 120 1800

Czas (min)

Efektinkretynowy

Efekt inkretynowy

Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52, healthy volunteers (n=8)

Glik

emia

(mm

ol/L

)

GIP (zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy)

GLP-1 (glukagono-podobny peptyd-1)

żołądek

wątroba

Trzustka

Tkanki obwodowePożywienieAdipocyty Mięśnie

glukoza

insulina

glukagon

Równowaga glikemicznaRównowaga glikemiczna

GIP

GLP-1

DeFronzo RA i wsp. Diabetes Care 1992


FPGFPGHbA1cHbA1c


Norma Kompensacja Cukrzyca typu 2

IFG/IGT


2hPPG2hPPG

•Sekrecja GLP-1

• Wrażliwość komórek B

wysp trzustki na GLP-1

• Sekrecja GIP nieznacznie

upośledzona

• Efekt GIP głęboko

upośledzony

CUNRegulacja równowagi energetycznej

Oś entero-insulinarnaGIP i GLP-1

JelitoPokarm

Inkretyny

Neurony

Wchłonięte składniki pokarmowe

Wyspy trzustkowe

GLP-1 i GIP

GlukozaAminokwasy Acetylocholina

GLUT- 2

Glukokinaza

Metabolizm

Kanał K ATP

K+

Depolaryzacja błony

Działanie GLP-1 i GIP w komórce B wysp trzustki

Receptor dla GLP-1

Uwalnianie insuliny z ziarnistościEgzocytoza

GLUKOZA INKRETYNY

SEKRECJA INSULINY

Insulina/IGF-1/2-RGH/Prl-R

Leptin-R

Insulina

MAPK

IRS1/2

cAMPCa

STATs

JAKs SOCS

Diabetes 2001; 50 (Suppl.1): S28

ŻYWOTNOŚĆ KOMÓREK ŻYWOTNOŚĆ KOMÓREK ββ

Integryna α/β

GLP-1/GIP/Glukagon-RGLP-1/GIP

Diabetes. 59(5):1117-1125, May 2010.

Maksymalna sekrecja insuliny

Prawidłowa sekrecja insuliny

~50% maksymalnej zdolności sekrecyjnej

~75% maksymalnej zdolności sekrecyjnej

Czas Czas Czas

Diabetes. 59(5):1117-1125, May 2010.

Deficyt kk B efekt inkretynowy

Ekspresji receptorów

GIP ?

Max zdolności sekrecyjnej

Hiperglikemia Sekrecji GLP-1 ???

GLP-1 GIP

Miejsce sekrecjiReceptory

Komórki B trzustki:Zależna od glukozy sekrecja insulinyWrażliwość na glukozęBiosynteza insulinyRóżnicowanie komórek prekursorowychApoptoza

Komórki A (sekrecja glukagonu)Opróżnianie żołądkaPoposiłkowa glikemiaApetytMasa ciałaNeuroprotekcjaKardioprotekcjaNerka ( diureza, natriureza)Kości (działanie kościotwórcze)

Komórki LTrzustka, żołądek, serce, podwzgórze

Komórki KTrzustka, CUN, adipocyty, kości

?

lub

lub ????

Biologiczne działanie GLP-1 i GIP u osób z DM2

Homologia 97% składu aminokwasów do ludzkiegio GLP-1

Homologia 53% składu aminokwasów do ludzkiego GLP-1

Natywny ludzki GLP-1

Liraglutyd 2008

Eksenatyd 2005 LAR 2011

Sitagliptyna 2006 Wildagliptyna 2007 Saxagliptyna 2008

Nowe leki związane z efektem inkretynowym (GLP-1)

GLP-1 mimetyki

Inhibitory DPP-IV

Linagliptyna 2011

Jak Jak leczyć cukrzycę typu 2 ?leczyć cukrzycę typu 2 ?

Rozpoznanie Rozpoznanie DM2DM2

Zmiana stylu życiaZmiana stylu życia++

MetforminaMetformina

Styl życia + MetfominaStyl życia + Metfomina++

Insulina „bazowa”Insulina „bazowa”

Etap 1Etap 1 Etap 2Etap 2 Etap 3Etap 3

Dobre dowody Dobre dowody

Słabsze dowody Słabsze dowody

Consensus statement Diabetes Care 2009;32:193Consensus statement Diabetes Care 2009;32:193

Zmiana stylu życiaZmiana stylu życia++

MetforminaMetforminalublub

Wyjątkowo u osoby bez Wyjątkowo u osoby bez nadwagi z zachowaną nadwagi z zachowaną

funkcją kk B funkcją kk B -PSM-PSM

Styl życia + MetfominaStyl życia + Metfomina++

Glitazon/InkretynyGlitazon/Inkretyny++

PSM/glinid/akarbozaPSM/glinid/akarboza

Etap 1Etap 1 Etap 2Etap 2 Etap 3Etap 3

Zalecenia PTD 2009Zalecenia PTD 2009

Jak Jak leczyć cukrzycę typu 2 ?leczyć cukrzycę typu 2 ?

Metformina (SU)Metformina (SU)

Metformina + SUMetformina + SU Metformina + lek Metformina + lek inkretynowyinkretynowy

Metformina + 2 leki o Metformina + 2 leki o różnych mechanizmach różnych mechanizmach

działania (SU lub lek działania (SU lub lek inkretynowy lub akarboza)inkretynowy lub akarboza)

Metformina + Insulina bazowaMetformina + Insulina bazowa

Metformina + Insulina w 2 Metformina + Insulina w 2 dawkachdawkach

Metformina + Intensywna Metformina + Intensywna insulinoterapiainsulinoterapia

Etap 1Etap 1(monoterapia (monoterapia doustna)doustna)

Etap 2Etap 2(terapia (terapia doustna doustna skojarzona)skojarzona)

Etap 3Etap 3(insulinoterapia (insulinoterapia prosta)prosta)

Etap 4Etap 4(insulinoterapia (insulinoterapia złożona)złożona) Zalecenia PTD 2010,2011

Nowe leki w terapii cukrzycyNowe leki w terapii cukrzycy

EwolucjaEwolucjaczyczy

RewolucjaRewolucja??

Terapia w cukrzycy typu 2 Terapia w cukrzycy typu 2

Polak z cukrzycą typu 2 LekarzOczekiwania

Minimalny wysiłek maksymalny efekt

Podporządkowanie się zaleceniom

CelWyleczenieKomfort życia

-masa ciała-kontrola glikemii (HbA1c)-lipidogram-RR

„Narzędzia”Cudowna tabletka Edukacja i motywacja

Interwencja behawioralnaFarmakoterapia


EDUKACJA

ODŻYWIANIE AKTYWNOŚĆ FIZYCZNA

DOUSTNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE

LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE DO INIEKCJI PODSKÓRNYCH

ŚRODKI PARAMEDYCZNE


CAKADEJU

ŻNIWAODYIE KAŚTOWYNĆ NAFYZICZ

DOUSTNE LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE

LEKI PRZECIWHIPERGLIKEMICZNE DO INIEKCJI PODSKÓRNYCH

ŚRODKI PARAMEDYCZNE


InterwencjaInterwencja Główne ZaletyGłówne Zalety Główne WadyGłówne Wady„zdrowe życie” ↓ m.c. i obw. pasa

↓ cz. ryzyka CVDTrudne w realizacji

Metformina ↓ ryzyka CVD i cz. ryzyka CVD↓ ryzyka nowotworówNiskie ryzyko hipoglikemiiKoszt terapii

Objawy uboczne ze strony p. pokarmowegoRyzyko kwasicy mleczanowej

PSM ↓ MikroangiopatiiKoszt terapii

Wtórna nieskuteczność↑ m.c.↑ ryzyko hipoglikemii↑ ryzyko CVD i neo (?)

Glinidy ↓ Glikemii poposiłkowej Brak długoterminowych badańRyzyko hipoglikemii↑m.c.↑Koszt terapii

TZD Niskie ryzyko hipoglikemiiPoprawa w zakresie niektórych cz. ryzyka CVD

↑m.c.Obrzęki obwodowe↑CHF↑ ryzyko złamań kości↑Koszt terapii

Diabetologia 2010;53:1264

Terapia w cukrzycy typu 2 cd. Terapia w cukrzycy typu 2 cd.

InterwencjaInterwencja Główne ZaletyGłówne Zalety Główne WadyGłówne WadyInhibitory α-glukozydazy

Niskie ryzyko hipoglikemiiPoważne zdarzenia niepożądane b. rzadko

Nietolerancja lekuNieznaczny wpływ na poprawę glikemii

Inhibitory DPP-IV Niskie ryzyko hipoglikemii Brak długoterminowych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwoPrawdopodobny związek z zapaleniem trzustkiKoszt terapii

Agoniści GLP-1-R Niskie ryzyko hipoglikemii↓ m.c. i obw. pasa↓ RRProtekcja kk B

Brak długoterminowych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwoNudności i wymiotyPrawdopodobny związek z zapaleniem trzustkiKoszt terapii

Insulina Duża skuteczność w obniżaniu glikemii

Ryzyko hipoglikemii↑ m.c.Monitorowanie glikemiiWielokrotne iniekcjeKoszt terapii

Diabetologia 2010;53:1264

Grupa leków Sekrecja insuliny

IR HbA1c Masa ciała

Metformina ⇔ ⇓ 1.5 – 2.0 ⇔ ⇓PSM ⇑⇑ ⇔ 1.5 – 2.0 ⇑ ⇔Glinidy ⇑⇑ ⇔ 0.9 – 1.7 ⇑ ⇔Inhibitory α-glukozydazy

⇔ ⇔ 0.4 – 1.3 ⇔

TZD ⇔ ⇓ 1.0 – 1.5 ⇑GLP-1 mimetyki ⇑ 0.6 – 1.6 ⇓ ⇓Inhibitory DPP-IV ⇑ 0.6 – 1.3 ⇔Insulina ⇔ ⇔ 1.5 – 3.5 ⇑

Charakterystyka leków przeciwhiperglikemicznych

Diabetes Care June 2010; 33: 1300-1303

LEAD-6 Eksenatyd 2 x 10 µg Liraglutyd 1 x 0.6 mg 1.2 mg 1.8 mgCukrzyca typu 2; n=464; dotychczasowe leczenie: metformina + glimepiryd

88

89

90

91

92

93

94

95

0 4 8 12 16 20 26 34 40

Czas [tygodnie]

Mas

a ci

ała

[kg]

~3 kg Tłuszczowej m.c. i redukcja tłuszczu trzewnego

m.c. tym większy im wyższe wyjściowe BMI

GLP-1 mimetyki w leczeniu otyłości?564 osoby otyłe, wiek 18-65 lat, BMI 30-40 kg/m2, randomizacja:

liraglutyd 1.2 mg; 1.8 mg; 2.4 mg;3.0 mg; placebo; orlistat 120 mg

Astrup A i wsp. Lancet 2009; 374:1606-16

Masy ciała po 20 tygodniach

4.8 kg 5.5 kg 6.3 kg 7.2 kg vs 2.8 kg; 4.1 kg

Diabetes Care June 2010; 33: 1173-1175

152 osoby otyłe, wiek 46 ±12 lat, BMI 39.6 ± 7.0 kg/m2, IGT lub IFG (25%); badanie randomizowane (zmiana stylu życia + eksenatyd lub placebo), okres obserwacji: 24 tygodnie

GLP-1 mimetyki w leczeniu otyłości?

Eksenatyd

Placebo

Diabetes Care Aug 2010; 33: 1759-65

Eksenatyd n=6280Sitagliptyna n= 5861Insulina n= 32398

-3,5

-3

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

Eksenatyd Sitagliptyna Insulina

Zmia

na m

asy

ciał

a [k

g}

neuroprotekcja apetyt

opróżnianie żołądka

kardioprotekcjapoprawa funkcji LK

wątrobowa produkcja glukozy

wychwyt i zużycie glukozy

wrażliwość na insulinę

sekrecja insuliny biosynteza insuliny proliferacja kk βsekrecja glukagonu apoptoza kk β

GLP-1 mimetyki

Nowe leki „inkretynowe”

• Objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (nudności/wymioty): u średnio co 5 pacjenta leczonego GLP-1 mimetykiem, charakter przemijający u większości

• Zapalenie trzustki ?• Inhibitory DPP-4: infekcje ukł. oddechowego i

moczowego• Brak długoterminowych badań i doświadczeń• Koszt terapii

Nowe lekiNowe leki

Nowe nadziejeNowe nadzieje

Nowe obawyNowe obawy

Nowe pytaniaNowe pytania

nowe leki w leczeniu cukrzycy -...

Documents