DEPARTAMENTO DE QUIMICA-UNIVERSIDAD DEL VALLE Curso: QUIMICA ORGANICA III Profesora: LUZ MARINA JARAMILLO G.

Programa Académico de Química Septiembre de 2010

NOTAS COMPLEMENTARIAS sobre AMINAS

Introducción Lo que se describe aquí es solamente una complementación de los temas en los capítulos 26 y 27 de Morriosn & Boyd de cuyo estudio son ustedes responsables. Si tienen disponibilidad pueden usar también los libros de Química Orgánica de Francis A. Carey, John McMurry o L. G. Wade.

1. Nomenclatura de Aminas

Las aminas son derivados orgánicos del amoníaco (NH3). Son los compuestos de naturaleza básica más importantes de la Química Orgánica. En las aminas los hidrógenos del amoníaco han sido reemplazados por uno, dos o tres grupos alquilo (o arilo), dando lugar a aminas primarias, secundarias o terciarias respectivamente. Observe que la utilización de estos términos no tiene el mismo significado estructural que en los alcoholes. Mientras en las aminas dichos términos se refieren al número de carbonos unidos al átomo de nitrógeno, en los alcoholes se refieren al número de carbonos unidos al carbono que tiene el grupo OH.

R NH2 NHRR´

NRR´

R''

Amina 1o Amina 2o Amina 3o En la nomenclatura IUPAC el sufijo amina se añade al nombre principal (o patrón) al designar las aminas primarias, en este caso no se cuenta ni se numera el átomo de nitrógeno. Las aminas secundarias y terciarias se consideran como aminas primarias sustituidas, utilizando la letra N para indicar que el sustituyente se encuentra sobre el átomo de nitrógeno, los sustituyentes se nombran en orden alfabético. No obstante, es frecuente utilizar el radical hidrocarburo como si fuera un sustituyente seguido del sufijo ilamina. Ello equivale a nombrar las aminas como si fueran derivadas del amoníaco (Observe los nombres entre paréntesis).

Si las aminas tienen centros quirales (carbonos asimétricos) deberá designarse su configuración R o S:

Cuando el grupo amino o alquilamino está unido directamente al anillo aromático tenemos las aminas aromáticas (o arilaminas), las cuales se derivan del compuesto derivadas del compuesto

patrón anilina :

NH2

Se conocen también anilinas sustituidas en el nitrógeno y/ o en el anillo aromático. Los derivados sustituidos de la anilina (con más de dos sustituyentes en el anillo aromático) se numeran comenzando con el carbono que contiene el grupo amino. Los sustituyentes se mencionan en orden alfabético.

Las arillaminas se pueden nombrar como arenaminas. Así, la bencenamina es un nombre alternativo de la anilina pero rara vez se usa. Los compuestos con dos grupos amino se nombran añadiendo el sufijo –diamina al nombre del alcano o areno correspondientes. La –o final del hidrocarburo correspondiente se conserva.

H2NCH2CHCH3

NH2H2N

NH2 NH2H2N

1,2-Propanodiamina 1,6-Hexanodiamina 1,4-Benecenodiamina

Teniendo en cuenta la prioridad de los diferentes grupos funcionales para efectos de nombramiento de compuestos orgánicos, el grupo amino ocupa en general, un puesto de prioridad baja cuando debe identificarse el compuesto base o patrón. Así, los grupos hidroxilo y carbonilo tienen mayor prioridad que los grupos amino, de manera que en tales casos el grupo se nombra como sustituyente. Ejemplos:

2

HOCH2CH2NH2 NH2OHC

2-Aminoetanol p-Aminobenzaldehido

NH2

OH

o-Aminofenol

En las aminas cíclicas (compuestos heterocíclicos) donde uno o más átomos de nitrógeno hacen parte del anillo, el nitrógeno del anillo se nombra con el prefijo aza, al usar la nomenclatura sistemática de la IUPAC. A continuación se nombran los hetercíclicos simples con un átomo de N hasta siete átomos de carbono), también se escriben entre paréntesis los nombres propios o comunes. Ejemplos:

Las sales de las aminas por lo general toman su nombre al reemplazar amina por amonio (o anilina por anilinio) y al anteponer el nombre del anión (cloruro de.., nitrato de.,sulfato de.., etc.).

3

2. Métodos de Preparación de Aminas: Transposición o Degradación de Hofmann Estudiar el Capitulo 26 de Morrison & Boyd. Se amplia aquí sobre el método de la transposición o reordenamiento Hofmann de amidas (también llamado Degradación de Hofmann), el cual consiste en el tratamiento de una amida primaria con cloro o bromo en solución fuertemente básica para producir una amina primaria con un átomo de carbono menos. Este método está discutido en el Libro de Morrison y Boyd en la Sec.

R NH2

O.. + X2 + 4NaOH

NaOX

X = Cl2 o Br2

R-NH2 + 2NaX + Na2CO3 + 2H2O

Ejemplos:

H3C

O

NH2

Cl2/OH-

H2OH3C

NH2

90%+ Na CO3

CH3

CH3

O

NH2

Cl2/OH-

H2OO2N

CH3

CH3

NH2O2N + Na CO3

Mecanismo: El mecanismo del reordenamiento de Hofmann es muy interesante porque involucra algunos intermediarios que no se han tratado antes. La primera etapa es el reemplazo de uno de los átomos de hidrógeno sobre el nitrógeno por un halógeno. Esta etapa es posible debido a que los hidrógenos de la amida son ligeramente acídicos:

R N

O

.. H

H

OH

R N

O

..

H: R N

O..

H

..::

a)

Br-Br

R N

O

.. Br

H

Nucleófilo

b) R N

O.. Br

HOH

R N

O.. Br.. R N

O..

Br

..::

Transposición

R N C O:....

Isocianato

+ Br-

N-Bromoamida Anión halogenado

4

R N C O:....c) + OH R N C O:

....

OH..

OHH

: :

.. ..+ -OH

Acido carbámico

R N C O:..

OH..

H

..

d) R N C O:..

OH..

H

..

-OH

R N C O:..

O..

H

.. R-NH.... O C O+

OH

H

::

R-NH2

OH

O CO-

OH=HCO3

HO -+ CO3

-

Productos

Ion bicarbonato Puede resumirse el mecanismo como un proceso donde ocurren las etapas fundamentales de: i) Formación del anión halogenado por desprotonación inicial de la amida, halogenación y nuevamente desprotonación ii) La migración del grupo alquilo (o arilo) al nitrógeno eliminando el haluro para dar un isocianato que es la etapa propia de la transposición iii) la hidrólisis básica del isocianato y finalmente la descarboxilación para formar la amina. En la etapa b) de la transposición también se ha planteado que puede formarse previamente un intermediario divalente de nitrógeno (denominado nitreno) que finalmente reordena al isocianato:

b' ) R N

O

.. Br

HOH

R N

O.. Br..

Transposición

R N C O:....

Isocianato

+ Br-N-Bromoamida

Anión halogenado

R N

O....

Nitreno

: :::::

En la etapa de transposición el grupo alquilo migrante lo hace con retención de configuración, es decir que si tuviéramos un centro quiral en el carbono adyacente al carbonilo de la amida, el grupo migraría sin afectar su configuración (estudiar al respecto, la discusión en Morrison & Boyd de la Sec. 32.3 y 32. 4, opcional). Ejercicio No. 1 Describa el mecanismo para el reordenamiento de Hofmann de la Hexanamida. Ejercicio No. 2 Cuando la (R)-2-metilbutanamida reacciona con bromo en una solución acuosa fuerte de NaOH, el producto es una amina ópticamente activa. Escriba la estructura de esa amina esperada indicando la estereoquímica.

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El denominado reordenamiento de Curtius ocurre en forma análoga al reordenamiento de Hofmann (a través de un mecanismo más corto) y cumple el mismo objetivo sintético en la formación de aminas con un carbono menos que el material de partida. En este caso, el precursor es un haluro de acido (R-C(O)Cl) que al reaccionar con azida de sodio (NaN3) genera una azida de acilo, la cual sufre reordenamiento al calentarla formando el isocianato (con perdida de nitrógeno). El isocianato descompone a su vez por hidrólisis y posterior descarboxilación a la amina.

R-C-OH

OSOCl2

R-C-Cl

ONaN3

R-C-N3

O

= R-C-N

O

N N:....

::

R N C O:..

H2O

R-NH2 + CO2

Δ

Ejercicio No. 3. Describa el mecanismo completo para la descomposición de la azida de acilo 2 a través del reordenamiento de Curtius mostrando detalladamente la formación del isocianato y luego su descomposición por acción del agua para formar la amina y dióxido de carbono (Ayuda: Aquí también se formaría un acido carbámico intermediario).

H3C

O

N3

CH3

2

H2OH3C

NH2

CH3

+ N2 + CO2Δ

3. Métodos de Preparación de Aminas: Síntesis de Gabriel Este método antiguo es exclusivo para la obtención de aminas primarias con el mismo numero de átomos de carbono del precursor (generalmente un haluro de alquilo primario). El reactivo mediador en la síntesis, es la ftalimida:

N H

O

OFtalimidapKa = 8.3

+ KOH: N

O

O

: :K+

Ftalimida de potasio H2N-NH2 EtOH(Hidracina)

NH

NH

O

OFtalidracida

.. ..

R-CH2X N

O

O

: CH2R

R-CH2NH2 +

amina primaria

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Mas detalles sobre esta reacción fueron dados en el Taller No. 1.

4. Métodos de Preparación de Aminas: Aminación reductiva (Se amplía Sec. 26.11 De Morrison & Boyd)

Es el método más general para sintetizar aminas. Involucra la reducción de una imina o derivado de oxima de un aldehído o cetona. La imina o el oxido de amina se reduce con LiAlH4 o por hidrogenación catalítica. En sentido neto la aminación reductiva adiciona un grupo alquilo al átomo de nitrógeno. La amina resultante puede ser 1ria., 2ria. o 3ria dependiendo de si usó hidroxilamina (H2N-OH), amina 1ria. o 2ria. respectivamente. Aminas primarias. Resultan de la condensación de hidroxilamina con una cetona o un aldehído, seguida por reducción de la oxima. La mayor parte de las oximas son estables y son compuestos que se aíslan fácilmente. Esta oxima se reduce con LiAlH4, H2/ Cat o NaBH3CN.

R

O

R'

H2N-OH

H+R

N-OH

R'

..::

Oxima

reducción

R

NH2

R'

..

amina 1ria. Ejemplos:

CH3CH2CH2-C-CH3

OH2N-OH

H+CH3CH2CH2-C-CH3

N-OH..

H2

NiCH3CH2CH-C-CH3

NH2..

C

O

HH2N-OH

H+ C

N-OH

HLiAlH4

CH2

NH2

Oxima de benzaldehido

Oxima de 2-butanona

Aminas secundarias. Es la condensación de una cetona o aldehído con aminas primarias para formar una imina N-sustituida (base de Schiff). La reducción de esa imina genera la amina secundaria

R

O

R'

R"-NH2

H+R

N-R"

R'

..::reducción

R

NHR"

R'

..

Imina N-sustituida Amina 2ria.

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Ejemplo:

H3C

O

CH3

::Ph-NH2

..

H+ H3C

N-Ph

CH3

..LiAlH4

H3C

N-HPh

CH3

..

Aminas terciarias. La condensación de una cetona o aldehído con una amina 2ria. da una sal de iminio. Estas son frecuentemente inestables así que no se aíslan. Un agente reductor en solución reduce la sal iminio a una amina 3ria. El NaBH3CN trabaja muy bien aquí como agente reductor porque no reduce el grupo carbonilo. Ecuación general y ejemplos:

R

O

R'R"-NH

H+R

N-R"

R'

::

reducción

R

N-R"

R'

R"' R"':R"'

amina 3ria.Sal de iminio

OHN(CH3)2

..

NCH3

CH3

NaBH3CNN

H3C CH3

H

..

Ejercicio No. 4 Describa como prepararía las aminas siguientes de los materiales de partida indicados: a) N-ciclopentilanilina de anilina b) N-etilpirrolidina de pirrolidina y el correspondiente compuesto carbonilo. Estudiar el Cap. 27 : Aminas II. Reacciones (Morrison & Boyd).

5. Reacciones de las Aminas: Basicidad ( complemento a las Secs. 27.2 a 27. 4 de Morrison & Boyd)

Una amina es un nucleófilo (o base de Lewis) debido a que su par de electrones no-enlazante puede formar enlace con un electrófilo. Una amina puede también actuar como base Brønsted-Lowry aceptando un portón de un acido

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Amina como nucleófilo

Nucleófilo Electrófilo Amina como base

Acido protónico 5.1 Equilibrio de Basicidad Como las aminas son bases ligeramente fuertes sus soluciones acuosas son basicas. Una amina puede abstraer un protón del agua, dando el ion alquil amonio correspondiente y un ion hidroxilo. La constante de equilibrio para esta reaccion se denomina constante de disociación básica (para la amina) y se simboliza como Kb. Los valores de Kb para la mayor parte de de las aminas son ligeramente pequeños (~ 10-3 o menores) y el equilibrio para estas reacciones acido-base reposa hacia la izquierda. No obstante las soluciones acuosas de las aminas son basicas y ellas tornan el papel litmus al color azul.

Justamente como se usan los valores pKa para indicar las fuerzas acidas (los ácidos mas fuertes exhiben los valores mas pequeños pKa), se usan los valores pKb para comparar las fuerzas básicas relativas de las aminas. Aquí también los valores más pequeños de pKb corresponden a las aminas más fuertes como bases (Ver Tabla 2). Además de reportar los valores Kb o pKb para las aminas, también suelen reportarse los valores Ka o pKa para el acido conjugado (iones alquilamonio). Puede demostrarse que el producto Ka del ion amonio y Kb de la amina es Kw (producto iónico del agua) que es = 10-14 a temperatura ambiente que se cumple para cualquier par conjugado acido-base.

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Estas relaciones nos permiten recordar que una mina fuertemente básica tendrá un ion amonio conjugado débil (acido débil) y una amina débilmente básica tendrá un ion amonio fuertemente acidito (acido mas fuerte). Por ejemplo la metil amina (CH3NH2) con un pKb = 3.36 es una base mucho mas fuerte que la anilina (PhNH2) con un pKb = 9.40. En contraste el ion metilamonio es un acido mas débil pKa = 9.26 que el ion anilinio con un pKa = 4.60. Examinar la Tabla 1. 5. 2 Efectos sobre la Basicidad de las Aminas La Figura 1 muestra un diagrama de energía para la reacción de una amina con agua. A la izquierda están los reactivos: la amina libre y agua. Sobre la derecha están los productos: el ion amonio y el ion hidroxilo.

Figura 1. Diagrama de Energía Potencial de la reacción de una amina con el agua.

Cualquier rasgo estructural que estabilice el ion amonio (con relación a la amina libre) desplaza la reacción hacia la derecha, haciendo la amina una base más fuerte. Cualquier rasgo que estabilice la amina libre (con referencia al ion amonio) desplaza la reacción hacia la izquierda, haciendo la amina base más débil.

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Tabla 1. Valores de pKb para algunas aminas representativas y valores de pKa de sus ácidos conjugados (iones alquilamonio)

Ejercicio No. 5 Ordene cada uno de los conjuntos de compuestos en orden ascendente de

Basicidad. A) NaOH, NH3, CH3NH2, Ph.NH2 b) Anilina, p-Metilanilina, p-Nitroanilina

c) Anilina, Pirrol, Piridina d) Pirrol, Imidazol, 3-Nitropirrol.

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5.3 Sustitución por Grupos Alquilo. Como un ejemplo, considere las basicidades relativas de amonio y metilamina. Los grupos alquilo son electrodonantes hacia los cationes, y la metilamina tiene un grupo metilo que ayuda a estabilizar la carga positiva sobre el N. Esta estabilización baja la energía potencial del catión metilamonio., haciendo la metilamina una base más fuerte que la base amoniaco. Las alquilaminas son generalmente bases más fuertes que el amoniaco.

Se esperaría que las aminas 2rias. fueran bases mas fuertes que las aminas 1rias. y que las aminas 3rias. fueran las mas fuertes de todas. Sin embargo los efectos de solvatación interfieren con los iones amonio que son cargados y hacen enlaces de H con las moléculas de agua, por lo cual se deriva cierta energía de solvatación que contribuye a su estabilidad. No obstante, los grupos alquilo alrededor de los iones amonio disminuyen el numero de moléculas de agua que se aproximan a solvatar los iones. De esta forma, las tendencias opuestas de estabilización inductiva e impedimento estérico para una solvatación efectiva, se cancelan entre si en la mayor parte de los casos, dando como resultado que las aminas alifáticas primarias, secundarias y terciarias muestran rangos similares de basicidad ver Tabla 1). 5.4 Efectos de Resonancia sobre la Basicidad. Las aminas aromáticas (anilinas y sus derivados) por su parte, son bases más débiles que las aminas alifáticas. Esta basicidad reducida se debe a la deslocalización por resonancia de los electrones no-enlazantes en la amina libre. La Figura 2 muestra como la estabilización del reactivo (la amina libre) hace a la amina menos básica. Mas adelante la Figura 3 muestra las estructuras resonantes de la anilina donde el par de electrones de la anilina se compromete con la nube aromática del anillo de tal forma que estos electrones no están disponibles lo suficiente para aceptar protones haciendo mucho menos básica a la anilina.

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Figura 2. La Anilina se estabiliza por solapamiento del par solitario con el anillo aromático. Tal solapamiento no es posible en el ion anilinio.

NH

H: NH

H:N

H H+

H..

NH H+

H

..

NH H+

..H

HI II III IV V+ H+

NH

H:H NH

H:H

VI VII Figura 3. Estructuras resonantes para ilustrar la estabilización de la Anilina respecto a su acido conjugado ion anilinio.

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A continuación se muestra como los efectos de resonancia también influencian la basicidad del pirrol, un compuestos heterocíclico aromático de cinco miembros, que resulta ser una base muy debil (pKb = 15). Aquí los electrones sobre el nitrógeno hacen parte de la nube π aromática. Cuando el pirrol es protonado, pierde su estabilidad aromática lo que haciendo el acido conjugado muy inestable, de allí el equilibrio tan desfavorable.

5.5 Sales de Aminas. La protonación de una amina da una sal de la amina. La sal de la amina esta compuesta de dos tipos de iones: el cation de la amina protonada (um ion amonio) y el anion derivado del acido. Las sales de amina simples se nombran como sales sustituidas de amonio. La sales de aminas complejas usan los nombres de la amina y el acido que compones dichas sales.

Las sales de las aminas son iónicas, resultando en sólidos no-volátiles con puntos de fusión altos. Son mucho mas solubles en agua que sus aminas progenitoras, y son ligeramente solubles en disolventes orgánicos. La formación de las sales de las aminas puede usarse para aislar y caracterizar las aminas. La mayor parte de las aminas que contienen más de seis átomos de carbono son relativamente insolubles en agua. En acido acuoso diluido, estas aminas forman sus sales de amonio correspondientes, y ellas se disuelven. La formación de una sal soluble es uno de los ensayos de grupo funcional característicos para las aminas. Esta formación de sales también se usa para separar las aminas de compuestos menos básicos. En acido diluido, la amina forma una sal y se disuelve. Cuando la solución se hace alcalina (por la adición de NaOH), la amina libre se regenera. La amina libre purificada se separa de la solución acuosa o se extrae en un disolvente orgánico.

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Figura 4. Purificación de una amina. La amina es inicialmente más soluble en éter que en agua. La adición de HCl la convierte en el hidrocloruro de alquilamonio correspondiente. La neutralización con NaOH regenera la amina libre. Muchos medicamentos y otras aminas biológicamente importantes son almacenados comúnmente y usadas como sales. Las sales de las minas son menos propensas a la descomposición por oxidación y otras reacciones y ellas virtualmente no huelen a pescado. Las sales son solubles em agua y ellas son fácilmente convertidas a soluciones para jarabes e inyectables. Como ejemplo, el medicamento efedrina que funde a 79oC y tiene un olor desagradable a pescado además que se oxida por el aire lo hace un producto indeseable. Pero el hidrocloruruo de efedrina que funde a 217oC, no se oxida y virtualmente no tiene olor. Se usa entonces para medicaciones en resfriados y alergias.

Estudiar la Sec. 27.5 de Morrison y Boyd: Metilacion Exhaustiva. Eliminación de Hofmann. A continuación se discute la oxidación de las aminas que no está en el Libro de Morrison & Boyd. 6. Oxidación de las Aminas: Eliminación de Cope Esta reacción no se discute en el libro de Morrison & Boyd. Las aminas se oxidan fácilmente, y su oxidación es una reacción colateral en síntesis, o aun en almacenamiento cunado hay contacto con el aire. Para prevenir su oxidación las aminas comúnmente se convierten en sus sales para almacenamiento o uso en medicamentos. Los siguientes son algunos de los estados de oxidación de las aminas y sus productos de oxidación.

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N.. N C

NR

:

N OH.. N

O

NO

O ::..amina sal de amonio imina hidroxilamina óxido de amina compuesto nitro

Dependiendo de sus estructuras especificas, estos estados son generalmente mas oxidados a medida que ud. va de izquierda a derecha. (observe el incremento de los enlaces a oxigeno). La mayor parte de las aminas son oxidadas por oxidantes comunes como H2O2, KMnO4 y peroxi-ácidos. Las aminas 1rias. se oxidan fácilmente, pero a menudo resultan mezclas complejas de productos. La s aminas secundarias son fácilmente oxidadas a hidroxilaminas aunque varios productos se forman y los rendimientos son bajos.

Amina 2ria. Hidroxilamina 2ria. Las aminas 3rias se oxidan a óxidos de amina, a menudo con buenos rendimientos. Puede usarse H2O2 o un acido peroxidito como acido metacloperbenzoico (MCPBA). Observe que un oxido de amina debe dibujarse con una carga positiva sobre el N y una carga negativa sobre el oxigeno como en los compuestos nitro. A causa de que el oxido de amina N-O se forma por donación de los electrones sobre el nitrógeno, este enlace aparece escrito a menudo con una flecha (N→O) en la literatura antigua.

Amina 3ria. Oxido de amina Debido a la carga positiva sobre el nitrógeno, el oxido de amina puede sufrir una eliminación de Cope, que se asemeja a la eliminación de Hofmann de una sal cuaternaria de amonio. El oxido de amina actúa como su propia base a través de un estado de transición cíclico (ET), así que no se requiere una base fuerte. La eliminación de Cope generalmente da la misma orientación como la eliminación de Hofmann resultando un alqueno menos sustituido. La eliminación de Cope es una reacción E2 concertada de una etapa usando un oxido de amina como la base y el grupo saliente. Se requiere la estereoquímica sin (del mismo lado) para la eliminación de Cope. Esta reacción ocurre bajo condiciones mas suaves que la eliminación de Hof mann y es útil para preparar alquenos muy sensibles o reactivos.

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Ejercicio No. 6 Predecir los productos esperados cuando el compuesto siguiente es tratado con H2O2 y se calienta:

6. Sulafinalimda: Las Drogas Sulfa (Complemento a la Sec. 27.10) Las drogas sulfa son una clase de sulfonamidas usadas como agentes antibacterianos. En 1936, se encontró que la sulfanilamida (derivada del acido sulfanilico) era efectiva contra las infecciones de estreptococos (una clase de bacterias). La sufanilamida se sintetiza a partir de la acetanilida (anilina protegida como amida) por clorosulfonacion y seguida por tratamiento con amoniaco. Finalmente el grupo acetamido se hidroliza para dar la sulfanilamida con un grupo amino libre.

Si se usara una amina primaria con cualquier grupo alquilo ( R) en lugar de amoniaco se tendría una sulfanilamida sustituida :

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La actividad biológica de las sufanilamidas se ha estudiado en detalle. Parece que la sulfanilamida es un análogo del acido p-aminobenzoico (PABA). Los estreptococos usa este acido para sintetizar el acido fólico, un compuesto esencial para su crecimiento y reproducción.

La sulfanilamida o sus derivados no pueden usarse para fabricar el acido fólico, pero las enzimas bacterianas no pueden distinguir entre las sulfanilamidas y el acido p-aminobenzoico. Al inhibirse la producción del acido fólico para el crecimiento y la reproducción de las bacterias se permite al cuerpo humano usar sus mecanismos de defensa para destruir la infección. (Revise también la discusión de la Sec. 27.10).

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