Niez malnutricin: Hacia una comprensin de las infecciones, la inflamacin, y antimicrobianos

Resumen

De fondo- la desnutricin en la niez se estima que causa 3,1 millones de muertes infantiles cada ao a travs de un efecto potenciador sobre las enfermedades infecciosas comn, como la neumona y la diarrea. A su vez, las infecciones subclnicas y manifiestos, y la inflamacin, sobre todo en el intestino , alterar la ingesta de nutrientes , la absorcin , la secrecin , la desviacin , catabolismo , y los gastos.

Un Objetivo - resumen narrativo de la comprensin actual de las infecciones, la inflamacin, y antimicrobianos en relacin con la desnutricin infantil.

Mtodos: busca documentos fundamentales se realizaron utilizando PUBMED 1966 - enero de 2013; bsquedas manuales en las referencias de la literatura recuperado; discusiones con expertos; y la experiencia personal del campo.

Resultados - Aunque la evidencia epidemiolgica para el aumento de la susceptibilidad a las infecciones que amenazan la vida asociados con la desnutricin es fuerte, que apenas estn empezando a comprender algunos de los mecanismos implicados . El estado nutricional y el crecimiento estn fuertemente influenciadas por la disfuncin intestinal ambiental ( EED ), que es comn entre los nios de los pases en desarrollo , y por alteraciones en el microbioma intestinal . Hasta el momento , no existen intervenciones probadas contra EED . Los antibiticos han sido utilizados como promotores del crecimiento en animales . Los ensayos de antibiticos han demostrado una eficacia sorprendente en la mortalidad y en el crecimiento en nios con malnutricin severa aguda no complicada (SAM ) o infeccin por VIH . Los antibiticos actan directamente mediante la prevencin de infecciones y pueden actuar indirectamente mediante la reduccin de infecciones subclnicas y la inflamacin. Se describe un curso multicntrico , aleatorizado , controlado con placebo de profilaxis con cotrimoxazol diariamente para prevenir la muerte en los nios que se recuperan de complicado SAM . Los resultados secundarios incluyen el crecimiento , la frecuencia y etiologa de las infecciones , la activacin inmune y la funcin , el microbioma intestinal , y la resistencia a los antimicrobianos. Se espera que el juicio sea reportada a mediados de 2014 .Conclusiones - Adems de mejorar la ingesta nutricional , nuevas estrategias de manejo de casos necesitan para hacer frente a la infeccin , la inflamacin y la microbiota y evaluar los resultados de salud y no slo la antropometra .Palabras claveLos antibiticos ; infeccin ; inmunidad; microbioma ; nutricin

IntroduccinLa desnutricin en la infancia , incluida la restriccin del crecimiento fetal , retraso del crecimiento , prdida de masa , las deficiencias de vitamina A y zinc, y la lactancia materna subptima , se ha estimado recientemente que causa 3,1 millones de muertes infantiles cada ao , lo que representa 45 % de la mortalidad infantil. La mayora de estas muertes se deben a infecciones , como la neumona y la diarrea . Infecciones manifiestas que no son fatales y las infecciones subclnicas alteran la ingesta de nutrientes , la absorcin , la secrecin , la desviacin , catabolismo , y los gastos y por lo tanto afectan el crecimiento . Disfuncin entrica Ambiental ( EED ) tambin se est convirtiendo en una causa generalizada e importante de la inflamacin crnica en el mundo en desarrollo que contribuye a este ciclo. El objetivo fue dar una visin general de los conocimientos actuales sobre las infecciones , la inflamacin, y antimicrobianos en relacin con la desnutricin infantil.MtodosLas bsquedas de documentos fundamentales se realizaron utilizando PUBMED 1966-enero de 2013; bsquedas manuales en las referencias de la literatura recuperado; discusiones con expertos; y la experiencia personal del campo.ResultadosEpidemiologa de la infeccin en relacin a la desnutricinEl aumento de la mortalidad infantil asociada a la desnutricin es casi en su totalidad debido al elevado riesgo de muerte por enfermedades infecciosas comunes, como la neumona, la diarrea y la sepsis bacteriana. Datos globales agrupados muestran que el aumento de la susceptibilidad se produce en todo el espectro del estado nutricional. Entre los nios pequeos en entornos comunitarios, un grado leve de desnutricin aguda se asocia con poco aumento de los riesgos, mientras que la desnutricin aguda moderada (MAM) y la desnutricin aguda severa (SAM) se asocian con un mayor riesgo correspondiente. Aunque SAM se asocia con el mayor riesgo de muerte, en todo el mundo es relativamente poco comn. Emaciacin moderada y retraso del crecimiento son mucho ms comunes y son responsables de la mayor proporcin de la mortalidad infantil atribuible a la desnutricin. Esto se demostr con elegancia en un anlisis de datos procedentes de Senegal por Garenne y colegas en 2006.Un crculo vicioso entre la desnutricin y la infeccin se ha reconocido desde hace tiempo (fig. 1A). Los episodios de infeccin potencian la desnutricin a travs de la anorexia, la absorcin de nutrientes reducida, las prdidas de nutrientes (tales como vitamina A y protenas en diarrea), la desviacin de nutrientes a las respuestas inflamatorias, y la reparacin de tejidos. La diarrea se asocia con malabsorcin y prdidas marcadas de protenas, vitamina A, zinc, y otros micronutrientes. Todas las infecciones estn asociadas con la prdida neta de la protena con la desviacin de aminocidos para las protenas de fase aguda y respuesta inmune. La activacin de las cascadas inflamatorias tambin causa disminucin del apetito y prdida de tejido magro y grasa. Por lo tanto, los episodios de infeccin, especialmente diarrea, dan como resultado tanto lineales como ponderal crecimiento vacilante.La recuperacin del crecimiento puede verse entre los episodios infecciosos, siempre ingesta nutricional adecuada se mantiene y el intervalo entre las infecciones es el tiempo suficiente. Patgenos especficos pueden causar ms persistente crecimiento vacilante porque dan lugar a infecciones crnicas, inflamacin crnica o dao de la mucosa intestinal; estos incluyen el VIH, la tuberculosis, la criptosporidiosis y giardiasis.Mecanismos de susceptibilidad a la infeccinAunque la evidencia epidemiolgica para el aumento de la susceptibilidad a la infeccin asociada a la desnutricin y las infecciones crecimiento vacilante durante y despus es fuerte, nuestra comprensin de los mecanismos inmunolgicos celulares y moleculares, y potencialmente diferencial impactos de aguda frente a la desnutricin crnica, se limita en la actualidad. Por ejemplo, una de las anormalidades inmunolgicas descritas con mayor frecuencia en la desnutricin aguda est alteraciones de la inmunidad mediada por clulas, como se evidencia por la respuesta reducida a la prueba cutnea de la tuberculina o con candida antgenos. Aunque este convencionalmente se ha atribuido a "la anergia de clulas T" (en parte debido a limitado en evidencia vitro de perjudicar la respuesta mitgeno de las clulas T), un estudio reciente mostr importante que estos defectos pueden ser resultado de la reduccin en el suministro de ayuda apropiada por las clulas del sistema inmune innato en lugar de por un dficit de clulas T-integral. Aunque numerosos estudios pequeos y altamente heterogneos han demostrado diversos (y variables) anormalidades en la funcin inmune innata asociada con desnutricin aguda, el panorama general de la respuesta innata en vivo sigue siendo poco clara. La comprensin del desarrollo de la funcin crtica de jugadores innatas en la integracin de los estmulos ambientales divergentes en la iniciacin y la modulacin de la respuesta inmune sugiere que esto puede ser un rea importante para el trabajo futuro.Por otro lado, es importante reconocer que la presencia de infecciones agudas y crnicas mltiples en el contexto de la reduccin de la piel y la integridad de la mucosa en los nios que viven en condiciones de privacin probablemente resultar en anormalidades inmunes medibles , independientemente de la presencia de malnutricin. Estos factores, y su presencia en diferentes niveles en ambos casos y controles adecuadamente seleccionados , representan muy importantes factores de confusin potenciales en todos los estudios humanos de la respuesta inmune a la desnutricin. Es de destacar que las respuestas de anticuerpos a las vacunas infantiles de rutina , la generacin de lo que se considera un indicador de toda una va de activacin inmune , parecen estar conservados en los nios desnutridos . Los estudios longitudinales durante la rehabilitacin nutricional de cohortes de nios desnutridos que son caracterizados cuidadosamente clnicamente , inmunolgicamente , y en trminos de infeccin diarrea, podran ayudar a resolver este problema .

Ha habido una serie de importantes avances inmunolgicos recientes que tienen relevancia directa para la comprensin de la relacin entre la infeccin y la nutricin. Estos incluyen el reconocimiento de que el cido retinoico ( un metabolito de la vitaminaA) vas de sealizacin son funcionalmente esencial para la generacin de respuestas Th1 y Th17 en un modelo murino , la aparicin de la funcin dinmica crtica de la hepcidina en la regulacin de trfico de hierro durante la infeccin y su interaccin con mecanismos efectores innatos , y el descubrimiento de la subclase de clulas T Th22 , que parece ser importante en la regulacin de la inflamacin intestinal y es potencialmente sujeta a regulacin por algunos factores dietticos.Otros factores que influyen en la nutricin y la infeccinLa interaccin entre la desnutricin y la infeccin est influenciada por un sndrome de enteropata crnica con funcin de barrera de la mucosa reducida, llamada disfuncin entrica ambiental (EED), lo que puede afectar a la mayora de los nios que viven en pases en desarrollo. Es importante destacar que los marcadores de la enteropata se han asociado con el retraso del crecimiento en los estudios en Gambia y Malawi, y retraso del crecimiento en s se asocia con la mortalidad y el desarrollo deteriorada. La etiologa y epidemiologa de la EED an no han sido plenamente descrita, y aunque las condiciones de vida de los hogares parecen importantes, no se han establecido las relaciones entre el EED y las infecciones con patgenos entricos especficos, prcticas de destete, o factores nutricionales especficas. Los ensayos clnicos de un intestino especfica antimicrobiano, rifamixin, y de un organismo probitico, Lactobacillus GG, en Malawi no tuvieron efecto sobre la enteropata. Las interacciones entre la inflamacin y el crecimiento pueden no ser enteramente-gut especfica, ya que otras condiciones inflamatorias crnicas en la infancia, tales como la artritis juvenil, tambin se asocian con deterioro del crecimiento.Cada vez es ms claro que el microbioma intestinal juega un papel importante en el crecimiento y el estado nutricional a travs de procesamiento de nutrientes y de sealizacin inmunolgico y metablico. La composicin de la microbiota intestinal vara con la edad , y entre los entornos de pases desarrollados y en desarrollo . En un importante estudio , Smith y sus colegas han demostrado recientemente que los ratones libres de grmenes colonizados por microbiota intestinal de los nios de Malawi con kwashiorkor exhibi un perfil metablico intestino inmaduro y se convirti perdido cuando alimentados con una dieta tpica de Malawi (a diferencia de los ratones colonizados con el microbioma de un no -malnourished co- doble, que no perdi peso) . Rehabilitacin nutricional result en una restauracin temporal de madurez metablica.Intergeneracional , preconcepcional , y los factores prenatales y el desarrollo del sistema inmunolgico infantil son tambin probable que sea importante y recientemente han sido revisados por Prentice y sus colegas .

Antimicrobianos en SAMDesde 1999, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS ) ha recomendado que todos los nios con desnutricin severa reciben un antibitico de amplio espectro , independientemente de si o no las caractersticas clnicas de la infeccin estn presentes. La razn detrs de esto es que las infecciones agudas pueden ser difciles de diagnosticar con precisin , ya que los nios desnutridos no pueden mostrar los signos clnicos habituales de infeccin. De hecho , el uso de antimicrobianos en los nios desnutridos sin signos evidentes de infeccin fue publicado ya en 1957. En Nairobi , el Dr. Lorna MacDougall realiz un ensayo de aureomicina versus placebo entre 72 nios con desnutricin severa sin signos de infeccin y demostr un aumento de tres veces en la ganancia diaria de peso .Los antibiticos han sido utilizados como promotores del crecimiento animal en el sector agrcola . A principios de trabajo experimental con los polluelos , se observ que la adicin de penicilina procana a la dieta mejora el crecimiento cuando los pollitos se mantuvieron en condiciones de " sucios" , pero no si se encuentra en condiciones de limpieza , y un " agente infeccioso transmisible " se sospecha que estar afectando el crecimiento. En un juicio posterior , publicado en 1963 por Eyssen y de Somer , polluelos perdieron temporalmente peso cuando la contaminacin fecal se introdujo en sus cuartos , pero este efecto fue eliminado por la administracin de la virginiamicina (fig . 2 ) . Esto sugiere un efecto directo de los antibiticos en el estado nutricional en respuesta a los insultos de un ambiente insalubre .La necesidad de un curso rutinario de antibiticos orales en nios con complicaciones SAM con buen apetito y no hay signos de infeccin ha sido cuestionada, y algunos programas teraputicos y las clnicas no han priorizado los antibiticos orales. En Malawi, Manary y sus colegas iniciaron un juicio formal, doble ciego, aleatorizado, controlado en tres brazos: placebo, amoxicilina (recomendado por la OMS), o una cefalosporina de tercera generacin oral, cefnidir. La decisin de incluir una cefalosporina fue informado por los patrones de sensibilidad antimicrobiana observados en bacterias aisladas de nios ingresados en un hospital cercano, donde la resistencia a la amoxicilina fue comn. Los resultados mostraron una reduccin estadsticamente significativa en la mortalidad durante las 12 semanas de seguimiento de 7,4% en el grupo placebo al 4,8% en el grupo amoxicilina y 4,1% en el grupo cefnidir. No hubo diferencias estadsticamente significativas en los resultados entre los dos brazos de antibiticos. El crecimiento se ha mejorado con los antibiticos, lo que lleva a una mayor ganancia en la circunferencia de medio-superior-brazo (MUAC) en los nios de recibir antibiticos que en los que recibieron placebo y un aumento no estadsticamente significativo en el aumento de la altura. En un esfuerzo por reproducir las condiciones de la prctica normal en los sitios de estudio, pruebas de VIH de los participantes no se llev a cabo de forma rutinaria, a pesar de la relativamente alta prevalencia de infeccin por VIH en comparacin con muchas otras zonas de frica subsahariana. Esto ha llevado a la discusin acerca de la generalizacin de los resultados a los entornos con baja prevalencia del VIH y / o programas asegur a la prueba del VIH. Adems, hay preocupacin por el uso generalizado de una cefalosporina como terapia de primera lnea en la comunidad debido a su capacidad para inducir resistencia. En un programa teraputico en Nger, donde fue utilizado para la ceftriaxona complicada SAM en lugar de la penicilina y la combinacin recomendada de gentamicina, hubo un enorme aumento en la prevalencia de transporte de bacterias gram-negativas que llevan genes de espectro extendido la produccin de beta-lactamasas de dar resistencia a mltiples clases de antibiticos.En el ensayo CHAP innovador en Zambia de la profilaxis con cotrimoxazol en nios infectados por el VIH, no slo no reducir a la mitad la mortalidad casi cotrimoxazol, pero tambin se asoci con un mayor crecimiento. La eficacia protectora de cotrimoxazol contra la muerte en los nios infectados por el VIH es sorprendente, dado que no se dirige la inmunodeficiencia subyacente de la infeccin por el VIH. Otros efectos inmunomoduladores es probable, especialmente en vista del hecho de que el cotrimoxazol se ha demostrado que conservan la actividad contra los patgenos (tanto bacteriana y la malaria) que demuestran resistencia a su efecto antimicrobiano directa en vitro.

Los mecanismos por los que estos ensayos no slo reducen la mortalidad, pero mejoraron el crecimiento, son no es claro. Pueden incluir el tratamiento de la infeccin activa (pero encubierta); prevencin de colonizar microorganismos causantes de la enfermedad; reduccin de las respuestas inflamatorias, resultando en menos desvo de nutrientes y menos deterioro mediada por citoquinas de crecimiento a travs de control hormonal; efectos no antibiticas, incluyendo efectos antiinflamatorios directos; reduccinen enteropata; y alteraciones en el microbioma intestinal.

Con estos mecanismos en la mente, y sobre la base de la riqueza de la experiencia en la gestin de VIH peditrico, la hiptesis de que la profilaxis antimicrobiana a largo plazo podran mejorar tanto la supervivencia y el crecimiento de los nios ingresados en el hospital con la complicada SAM (fig. 3). LA estudio de evaluacin de los resultados a largo plazo en Kilifi, Kenia, entre los nios dados de alta hospital haba identificado nios con bajo peso que tienen muy alta la mortalidad en el ao despus descargar, similar a la encontrada en Malawi durante el seguimiento a largo plazo de los nios infectados por VIH que se inscribieron en el juicio PRONUT de pre- /-probitico mejorada, listos para usar alimentos teraputicos (RUTF) (aproximadamente el 18% de mortalidad a 1 ao de"Estabilizacin"). Los factores asociados con la mortalidad despus del alta es probable que incluir la correccin incompleta de las deficiencias nutricionales; retraso de reconstitucin inmune; estimulacin inmune crnica y la inflamacin intestinal; una dieta inadecuada para inmunolgica la recuperacin; infecciones tratadas inadecuadamente, incluida la tuberculosis, las infecciones virales, y oculta infecciones bacterianas; una alta carga de la exposicin a agentes patgenos; y la pobreza en curso y la comida inseguridad. Debido a sus diversos mecanismos de accin, es posible que cotrimoxazolquimioprofilaxis podra afectar muchos de estos problemas potenciales. Tiene las ventajas aadidas de eficacia profilctica demostrado en el juicio de Zambia VIH; conocida eficacia en la profilaxis en condiciones de inmunodeficiencia, incluyendo la funcin de neutrfilos disfuncional; un establecido perfil de efectos secundarios en las poblaciones africanas; bajo costo; y la disponibilidad generalizada debido su uso en programas de VIH.

Actualmente estamos realizando un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de diario la profilaxis con cotrimoxazol en nios no infectados por el VIH que son admitidos a dos rural y dos hospitales urbanos de Kenia con complicados SAM (NCT00934492). La prueba incluye a los nios de 2 meses a 5 aos de edad que ingresan en el hospital general a causa de la neumona grave o diarrea severa y desnutricin severa, identificado por MUAC o la presencia de edema. Los bebs de tan slo 2 meses se incluyen, porque es reconoce cada vez ms que los bebs menores de 6 meses de edad representan una proporcin significativa de la carga de casos de desnutricin severa. En Kenia, como en muchos otros pases en desarrollo pases, los alimentos complementarios se introducen comnmente tan temprano como 2 meses de edad, a menudo con bajo valor nutricional y los riesgos inherentes de contaminacin microbiana. En nuestro ensayo, los nios se asignaron al azar a cotrimoxazol o placebo diariamente durante 6 meses y seguidos durante 12 meses. Se les da la atencin mdica y nutricional estndar siguiente OMS y las directrices nacionales. El ensayo tiene ms de 90% de potencia para detectar un 33% reduccin de la mortalidad durante los 12 meses de seguimiento. Los objetivos secundarios incluyen la toxicidad, crecimiento, frecuencia y microbianos causas de reingreso al hospital, los marcadores de inflamacin respuesta y reguladores del crecimiento, la funcin de los fagocitos, los cambios en la microbiota intestinal y nasal y el carro rectal de bacterias resistentes. La contratacin se complet en marzo de 2013, y la ltimo participante ser seguido hasta marzo de 2014.

ConclusionesEs evidente que una enorme carga de los resultados de mortalidad infantil por desnutricin, como consecuencia de su efecto potenciador sobre las enfermedades infecciosas comunes. La mayora de las muertes, en una base de la poblacin, estn relacionadas con la desnutricin leve o moderada. A pesar de las mejoras en laestado nutricional en muchos pases en los ltimos aos, muchas poblaciones incluyen una gran proporcin de nios cuyo estado nutricional los coloca en situacin de riesgo elevado. Hacemos an no tiene una plena comprensin de los mecanismos que causan un aumento en la susceptibilidad a la infeccin y cmo abordarlos. Sin embargo, una combinacin de la ingesta nutricional inadecuada, exposicin a las infecciones, y el entorno del hogar como resultado una compleja interaccin que involucran inflamacin crnica intestinal y alteraciones en la microbiota intestinal y su metablica asociadafunciones.

Nuestra comprensin actual de las relaciones entre la desnutricin y la infeccin se resume en la fig. 1B. Estrategias de intervencin tradicionales se centran en gran medida en el aumento la ingesta nutricional. El punto de vista actual, sin embargo, es que adems de las intervenciones nutricionales, se necesitan nuevos enfoques que tambin abordar la infeccin, la inflamacin y un perturbado microbioma intestinal. Por ltimo, al evaluar las intervenciones, los resultados clnicos tales como episodios de infeccin deben ser medidos, en lugar de las caractersticas antropomtricas solos.