nghiÊn cỨu tÌnh trẠng khÁng aspirin Ở bỆnh …files.benhvien108.vn/luanan/41/luan an...
TRANSCRIPT
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
QUÁCH HỮU TRUNG
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN
Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ
TIM MẠCH CAO
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
HÀ NỘI - 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
QUÁCH HỮU TRUNG
NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG ASPIRIN
Ở BỆNH NHÂN CÓ YẾU TỐ NGUY CƠ
TIM MẠCH CAO
Chuyên ngành: Nội tim mạch
Mã số: 62720141
LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC
Giáo viên hướng dẫn: 1. PGS.TS Vũ Điện Biên
2. TS Lý Tuấn Khải
HÀ NỘI – 2014
LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng, nhân dịp hoàn thành luận án tiến sỹ y học, tôi xin
bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:
Ban Giám đốc và Phòng đào tạo Sau đại học Viện nghiên cứu Khoa
học Y dược lâm sàng 108.
Đảng ủy, Ban lãnh đạo Viện tim mạch quân đội; Bộ môn, khoa Nội
tim mạch - Viện nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS Vũ Điện Biên – Viện
trưởng Viện tim mạch quân đội – Chủ nhiệm Bộ môn Nội tim mạch - Viện
nghiên cứu Khoa học Y dược lâm sàng 108, người Thày đã hết lòng dạy dỗ
và hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu đề tài này;
đến TS Lý Tuấn Khải – Chủ nhiệm Khoa Huyết học - Viện nghiên cứu
Khoa học Y dược lâm sàng 108, người đã mang lại ý tưởng nghiên cứu và
đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Tổng cục Hậu cần – Kỹ thuật –
Bộ công an; Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện 19-8 đã tạo mọi điều kiện
cho tôi hoàn thành khóa học.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới Bố Mẹ, Vợ Con cùng tất cả người thân
trong gia đình, bạn bè, các đồng nghiệp đã luôn giúp đỡ, động viên và tạo
mọi điều kiện tốt nhất cho tôi hoàn thành luận án.
Hà nội, tháng 08 năm 2014
Tác giả
Quách Hữu Trung
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của bản thân. Các số liệu có nguồn
gốc rõ ràng và trung thực do chính tôi thu thập và ghi chép trong quá trình
nghiên cứu. Kết quả trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và
chưa từng được ai công bố trước đây.
Tác giả luận án
Quách Hữu Trung
MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ và hình
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................... 3
1.1. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH……………………………….. 3
1.1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi được ............................ 3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi được ........................... 6
1.1.3. Nguy cơ tim mạch cao ........................................................................ 7
1.2. SỬ DỤNG ASPIRIN VÀ KHÁNG ASPIRIN TRONG LÂM SÀNG… 8
1.2.1. Dược lý học của aspirin [112] ............................................................. 8
1.2.2. Aspirin trong phòng ngừa và điều trị bệnh tim mạch [121] ............... 9
1.2.3. Các nghiên cứu về sử dụng aspirin trong bệnh tim mạch ................. 10
1.2.4. Kháng aspirin (aspirin resistance) ..................................................... 13
1.2.5. Biện pháp khắc phục hiện tượng kháng aspirin trong điều trị .......... 20
1.3. CÁC NGHIÊN CỨU QUỐC TẾ VÀ TRONG NƯỚC VỀ KHÁNG
ASPIRIN…………………………………………………………………… 22
1.3.1. Các nghiên cứu quốc tế ..................................................................... 22
1.3.2. Các nghiên cứu trong nước ............................................................... 29
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 33
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU………………………………………… 33
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân .............................................................. 33
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ............................................................................ 34
2.1.3. Phân nhóm bệnh nhân ....................................................................... 34
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………….. 34
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................... 34
2.2.2. Các bước tiến hành ............................................................................ 35
2.2.3. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu ......................................... 37
2.2.4. Quy trình tiến hành kỹ thuật đo độ ngưng tập tiểu cầu ..................... 47
2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU.......................................................... 51
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................... 54
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU………….. 54
3.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……………………………………………. 64
3.2.1. Tỷ lệ kháng aspirin ............................................................................ 64
3.2.2. Phân bố kháng aspirin ....................................................................... 66
3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG ASPIRIN VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ
LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG………………………………………….. 73
3.3.1. Kháng aspirin liên quan với giới ....................................................... 73
3.3.2. Kháng aspirin liên quan với tuổi ....................................................... 76
3.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố
nguy cơ ........................................................................................................ 77
3.3.4. Kháng aspirin liên quan với các chỉ số nhân trắc ............................. 78
3.3.5. Kháng aspirin liên quan với thời gian điều trị aspirin và mức độ nguy
cơ 10 năm bệnh mạch vành ......................................................................... 82
3.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm
máu .............................................................................................................. 84
3.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng qua
phân tích hồi quy logistic đa biến ............................................................... 85
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................. 87
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU………….. 87
4.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN……………………………………………. 93
4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG ASPIRIN VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ
LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG………………………………………… 105
4.3.1. Kháng aspirin liên quan đến giới .................................................... 107
4.3.2. Kháng aspirin liên quan đến tuổi .................................................... 109
4.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố
nguy cơ ...................................................................................................... 112
4.3.4. Kháng aspirin liên quan đến các chỉ số nhân trắc ........................... 113
4.3.5. Kháng aspirin liên quan với thời gian điều trị aspirin và mức độ nguy
cơ 10 năm bệnh mạch vành ....................................................................... 117
4.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm
máu ............................................................................................................ 118
4.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng qua
phân tích hồi quy logistic .......................................................................... 118
KẾT LUẬN .................................................................................................. 120
KIẾN NGHỊ.................................................................................................. 122
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CÓ LIÊN
QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AA Acid Arachidonic.
ADP Adenosin DiPhosphat.
AHA/ACC American Heart Association /American College of
Cardiology - Hội Tim mạch /Trường môn Tim mạch Mỹ.
ATII Angiotensin II.
BĐMNB Bệnh động mạch ngoại biên.
BMI Body Mass Index - Chỉ số khối cơ thể.
BMV Bệnh mạch vành.
CHO Cholesterol.
ĐQNMN Đột quỵ nhồi máu não.
ĐTĐ Đái tháo đường.
HATTh Huyết áp tâm thu.
HATTr Huyết áp tâm trương.
HDL-C High Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein -
Cholesterol tỷ trọng cao.
LDL-C Low Density Lipoprotein Cholesterol – Lipoprotein -
Cholesterol tỷ trọng thấp.
LTA Light Transmission Aggregometry – Ngưng tập quang học.
NCBMV Nguy cơ mắc bệnh mạch vành 10 năm.
NCTMC Nguy cơ tim mạch cao.
NCEP-ATPIII The National Cholesterol Education Program - Adult
Treatment Panel III – Chương trình giáo dục Quốc gia
về cholesterol - Hướng dẫn điều trị cho người lớn lần III.
NMCT Nhồi máu cơ tim.
NTTC Ngưng tập tiểu cầu.
PFA-100 Platelet Function Analyzer-Xét nghiệm chức năng tiểu cầu.
RLLP Rối loạn lipid máu.
TG Triglycerid.
THA Tăng huyết áp.
TXA2 Thromboxane A2.
WHO World Health Organization - Tổ chức Y tế Thế giới.
WHR Waist Hip Ratio – Tỷ số vòng bụng trên vòng mông.
YTNC Yếu tố nguy cơ.
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các phương pháp đánh giá ngưng tập tiểu cầu .............................. 14
Bảng 1.2. Tần xuất các phương pháp đánh giá ngưng tập tiểu cầu ............... 15
Bảng 1.3. Mục đích sử dụng phương pháp LTA............................................ 15
Bảng 1.4. Định nghĩa kháng aspirin trong phòng xét nghiệm [54] ................ 17
Bảng 2.1. Tuổi trong thang điểm Framingham cho nam giới ........................ 41
Bảng 2.2. Cholesterol toàn phần trong thang điểm Framingham ở nam ....... 41
Bảng 2.3. Hút thuốc lá trong thang điểm Framingham ở nam ....................... 41
Bảng 2.4. HDL cholesterol trong thang điểm Framingham ở nam ............... 42
Bảng 2.5. Huyết áp tâm thu trong thang điểm Framingham ở nam ............... 42
Bảng 2.6. Nguy cơ 10 năm trong thang điểm Framingham ở nam ................ 42
Bảng 2.7. Tuổi trong thang điểm Framingham cho nữ giới ........................... 43
Bảng 2.8. Cholesterol toàn phần trong thang điểm Framingham ở nữ .......... 43
Bảng 2.9. Hút thuốc lá trong thang điểm Framingham ở nữ ......................... 43
Bảng 2.10. HDL cholesterol trong thang điểm Framingham ở nữ ............... 44
Bảng 2.11. Huyết áp tâm thu trong thang điểm Framingham ở nữ ............... 44
Bảng 2.12. Nguy cơ 10 năm trong thang điểm Framingham ở nữ ................ 44
Bảng 3.1. Đặc điểm giới, tuổi và nhân trắc của đối tượng nghiên cứu .......... 54
Bảng 3.2. Đặc điểm đối tượng có nguy cơ tim mạch cao theo giới ............... 55
Bảng 3.3. Đặc điểm kết hợp các yếu tố nguy cơ tim mạch cao trên đối tượng
nghiên cứu ...................................................................................................... 56
Bảng 3.4. Đặc điểm yếu tố nguy cơ của đối tượng nghiên cứu theo giới ...... 57
Bảng 3.5. Đặc điểm số lượng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa ...................... 58
Bảng 3.6. Đặc điểm đối tượng có nguy cơ 10 năm BMV >20% theo giới .... 59
Bảng 3.7. Đặc điểm mức độ nguy cơ 10 năm BMV ...................................... 60
Bảng 3.8. Đặc điểm các thuốc sử dụng trên đối tượng nghiên cứu ............... 60
Bảng 3.9. Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu theo giới .......................... 61
Bảng 3.10. Phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu theo giới....................... 62
Bảng 3.11. Đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu của đối tượng nghiên
cứu .................................................................................................................. 63
Bảng 3.12. Đặc điểm ngưng tập tiểu cầu với ADP và AA ............................ 64
Bảng 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới ....................................... 65
Bảng 3.14. Phân bố kháng aspirin theo nhóm tuổi ........................................ 66
Bảng 3.15. Phân bố kháng aspirin theo các mức BMI ................................... 67
Bảng 3.16. Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tượng có nguy cơ tim mạch cao ......... 68
Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng aspirin theo các yếu tố nguy cơ tim mạch ............... 69
Bảng 3.18. Phân bố kháng aspirin theo số lượng các YTNC ........................ 69
Bảng 3.19. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin theo các mức độ suy tim ................. 70
Bảng 3.20. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin khi kết hợp YTNC........................... 71
Bảng 3.21. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có nguy cơ 10 năm
bệnh mạch vành lớn hơn 20% ........................................................................ 72
Bảng 3.22. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao trên bệnh nhân kháng aspirin so
sánh theo giới ................................................................................................. 73
Bảng 3.23. Khác biệt về tỷ lệ kháng aspirin ở các nhóm tuổi theo giới ........ 74
Bảng 3.24. Tương quan ngưng tập tiểu cầu (ADP) với VB, WHR, tuổi, TG so
sánh theo giới ................................................................................................. 75
Bảng 3.25. Tương quan ngưng tập tiểu cầu (AA) với BMI, WHR, tuổi so
sánh theo giới ................................................................................................. 75
Bảng 3.26. Tương quan kháng aspirin với tuổi ≥70 ...................................... 76
Bảng 3.27. Kháng aspirin liên quan đến đặc điểm nguy cơ cao .................... 77
Bảng 3.28. Liên quan kháng aspirin và các yếu tố nguy cơ tim mạch .......... 78
Bảng 3.29. Liên quan ngưng tập tiểu cầu với ADP và các mức độ BMI ...... 78
Bảng 3.30. Liên quan ngưng tập tiểu cầu với AA và các mức độ BMI ......... 79
Bảng 3.31. Tương quan kháng aspirin với tăng số đo vòng bụng ................. 80
Bảng 3.32. Tương quan kháng aspirin với tăng WHR ................................... 81
Bảng 3.33. Tương quan tuyến tính giữa độ NTTC với VB và WHR ............ 82
Bảng 3.34. Độ NTTC tương quan tuyến tính với thời gian điều trị aspirin và
nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành ................................................................... 82
Bảng 3.35. Liên quan kháng aspirin với đặc điểm cận lâm sàng các xét
nghiệm máu của đối tượng nghiên cứu .......................................................... 84
Bảng 3.36. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan kháng aspirin và các
thông số lâm sàng, cận lâm sàng .................................................................... 85
Bảng 3.37. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan ADP ≥70% và các
thông số lâm sàng, cận lâm sàng .................................................................... 85
Bảng 3.38. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan AA ≥20% và các
thông số lâm sàng, cận lâm sàng .................................................................... 86
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ VÀ HÌNH
Hình 2.1. Thiết bị đo ngưng tập tiểu cầu Chrono - Log CA – 560 (Mỹ) ....... 48
Hình 2.2. Mẫu phiếu kết quả đo ngưng tập tiểu cầu trên máy Chrono - Log
CA – 560 của bệnh nhân nghiên cứu ............................................................. 50
Hình 2.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu ............................................................... 53
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tỷ lệ nguy cơ tim mạch cao theo giới ........................ 55
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao kết hợp .................................. 56
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch theo giới ............................ 57
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ kết hợp ............................................... 58
Biểu đồ 3.5. Mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành ................................. 59
Biểu đồ 3.6. Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu theo giới ...................... 61
Biểu đồ 3.7. Phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu theo giới .................... 62
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ độ ngưng tập tiểu cầu với ADP ≥70% và AA ≥20% ....... 64
Biểu đồ 3.9. Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo giới ..................................... 65
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ kháng aspirin theo nhóm tuổi ......................................... 66
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ kháng aspirin theo các mức BMI ................................... 67
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ kháng aspirin trên đối tượng nguy cơ tim mạch cao ...... 68
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ suy tim ................................ 70
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ kháng aspirin khi phối hợp các yếu tố nguy cơ .............. 71
Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ nguy cơ 10 năm BMV ........ 72
Biểu đồ 3.16. Đặc điểm nguy cơ cao trên bệnh nhân kháng aspirin .............. 73
Biểu đồ 3.17. Đặc điểm các YTNC trên bệnh nhân kháng aspirin ................ 74
Biểu đồ 3.18. Kháng aspirin liên quan đến tuổi ≥70 ...................................... 76
Biểu đồ 3.19. Kháng aspirin liên quan đến bệnh nhân có nguy cơ cao ......... 77
Biểu đồ 3.20. Ngưng tập tiểu cầu liên quan BMI .......................................... 79
Biểu đồ 3.21. Kháng aspirin liên quan đến số đo vòng bụng ........................ 80
Biểu đồ 3.22. Kháng aspirin liên quan đến chỉ số WHR ............................... 81
Biểu đồ 3.23. Ngưng tập tiểu cầu với ADP trên các mức nguy cơ BMV ...... 83
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Các yếu tố nguy cơ tim mạch là các thuộc tính, đặc điểm hoặc phơi
nhiễm của cá thể làm tăng khả năng hình thành bệnh tim mạch hoặc làm nặng
hơn bệnh tim mạch đã có. Có mười yếu tố nguy cơ tim mạch đã được Tổ
chức Y tế Thế giới thống nhất phân loại bao gồm các yếu tố nguy cơ có thể
thay đổi được như hút thuốc lá, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, đái tháo
đường, thừa cân và béo phì, hạn chế hoạt động thể lực, chế độ ăn uống không
hợp lý. Các yếu tố nguy cơ không thay đổi được bao gồm: tuổi, giới và tiền
sử gia đình [136]. Tỷ lệ đóng góp vào tử vong chung do tăng huyết áp là
13%, hút thuốc lá 9%, đái tháo đường 6%, hạn chế hoạt động thể lực 6%,
thừa cân và béo phì 5% [139]. Cá nhân có nguy cơ tim mạch cao như bệnh
động mạch vành (hoặc có nguy cơ tương đương bệnh động mạch vành) sẽ có
nguy cơ gặp các biến cố của bệnh mạch vành tăng gấp 7 lần, với nguy cơ
tuyệt đối từ 50% đến 60% mỗi thập kỷ so với các cá nhân khỏe mạnh [99].
Các dẫn xuất của aspirin (acid salicylic) đã được sử dụng làm thuốc từ
thời cổ xưa (1534 trước công nguyên) và được phổ biến rộng rãi từ năm 216
sau công nguyên với liều cao để chống viêm, giảm đau, hạ sốt. Trong những
năm 70 của thế kỷ 20, giải Nobel về khám phá cơ chế tác dụng chống ngưng
tập tiểu cầu của aspirin và kết quả nghiên cứu về aspirin trên nhồi máu cơ tim
đã đưa aspirin trở thành một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi nhất
trên toàn cầu [60]. Aspirin dùng liều thấp, dài ngày đã được chứng minh hiệu
quả trong dự phòng và điều trị biến cố tim mạch, đặc biệt trên đối tượng có
nguy cơ tim mạch cao. Với dự phòng tiên phát, phân tích gộp cho thấy
aspirin làm giảm 12% các biến cố mạch máu nghiêm trọng nói chung
(p<0,001), chủ yếu do giảm khoảng một phần năm nhồi máu cơ tim không
gây tử vong (p<0,001), làm giảm một phần ba nguy cơ nhồi máu cơ tim ở
nam giới (RR = 0,68; 95% CI = 0,59 - 0,79) và giảm 19% nguy cơ đột quỵ ở
nữ giới (RR = 0,81; 95% CI = 0,67 - 0,97). Với dự phòng thứ phát, aspirin
2
làm giảm nguy cơ mắc biến cố tim mạch chính (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử
vong do tim mạch) 16,6% ở nam giới và 17,7% ở nữ giới [34].
Quan sát lâm sàng cho thấy hơn 20% bệnh nhân có nguy cơ tim mạch
cao gặp các biến cố tắc mạch nghiêm trọng do aspirin có hiệu quả kém hoặc
không hiệu quả (đánh giá bằng ngưng tập tiểu cầu). Thuật ngữ “kháng
aspirin” được chấp nhận như một cơ chế hợp lý để giải thích sự tái diễn của
các biến cố mạch máu [117]. Kháng aspirin được nghiên cứu rất nhiều trên
thế giới với 1844 trích dẫn liên quan trên dữ liệu PubMed tính đến 15 tháng 7
năm 2013 [83]. Phân tích gộp về kháng aspirin đã cho thấy những đặc điểm
nổi bật của giảm đáp ứng với aspirin là giới nữ, tuổi cao và nồng độ
hemoglobin máu thấp. Tỷ lệ kháng aspirin là 5,2% đến 69% trên bệnh nhân
động mạch vành ổn định, 22.5% đến 83,3% trên bệnh nhân hội chứng mạch
vành cấp, 20% đến 74% trên bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành,
5% đến 60% trên bệnh nhân bệnh động mạch cảnh hoặc có tiền sử đột quỵ,
9% đến 65% trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Tái phát các biến cố
tim mạch có liên quan đến kháng aspirin (OR = 2,1; 95%CI = 1,4 – 3,4;
p<0,001) [145].
Hiện tại kháng aspirin được nghiên cứu ít ở Việt Nam và chưa có
nghiên cứu về kháng aspirin trên các đối tượng có nguy cơ tim mạch cao, vì
vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở
bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao” nhằm hai mục tiêu:
1. Đánh giá tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim
mạch cao được điều trị aspirin.
2. Đánh giá mối liên quan giữa kháng aspirin và một số yếu tố lâm sàng,
cận lâm sàng trên bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch cao được điều trị
aspirin.
3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ TIM MẠCH
Nghiên cứu INTERHEART từ 52 quốc gia và nghiên cứu
INTERSTROKE từ 22 quốc gia trên toàn cầu cho thấy 9 yếu tố nguy cơ
(YTNC) đóng góp vào hơn 90% nguy cơ nhồi máu cơ tim (NMCT) và đột
quỵ bao gồm: hút thuốc lá, rối loạn lipid máu (RLLP), tăng huyết áp (THA),
đái tháo đường (ĐTĐ), béo bụng, yếu tố tâm lý - xã hội, mức tiêu thụ rau
quả, mức uống rượu và hoạt động thể lực hàng ngày [10], [102], [143].
Nghiên cứu các YTNC tim mạch ở Việt Nam xác định tỷ lệ đã chuẩn
hóa theo tuổi của đối tượng có ít nhất 2/4 YTNC chuyển hóa (THA, ĐTĐ,
RLLP, béo phì) là 28% ở nữ và 32% ở nam, có ít nhất 2/5 YTNC hành vi
(hút thuốc lá, uống rượu quá mức, chế độ ăn uống không hợp lý, hạn chế hoạt
động thể lực và căng thẳng tinh thần) là 27% ở nữ và 62% ở nam, có ít nhất
4/9 YTNC nêu trên là 13% ở nữ và 34% ở nam. Các YTNC chuyển hóa
thường gặp hơn ở phụ nữ cao tuổi và khu vực đô thị. Tỷ lệ đối tượng có nguy
cơ tim mạch cao (nguy cơ mắc bệnh động mạch vành 10 năm >20% tính theo
thang điểm nguy cơ Framingham) là 20% ở nam giới và 5% ở nữ giới [101].
1.1.1. Các yếu tố nguy cơ tim mạch có thể thay đổi được
1.1.1.1. Tăng huyết áp
Năm 2008 tỷ lệ lưu hành toàn cầu của THA ở những người trên 25 tuổi
khoảng 40%, cao nhất ở châu Phi 46%, thấp nhất ở châu Mỹ 36%. Tại Việt
Nam, nghiên cứu ngẫu nhiên ở người dân từ 25 tuổi trở lên cho thấy tỷ lệ
THA đã tăng đến 25,1% (cao nhất ở thành thị là 34,7% và thấp nhất ở vùng
duyên hải ven biển là 20,5%) [77], [124].
Liên quan giữa tăng huyết áp và bệnh tim mạch: trong khoảng
huyết áp từ 115/75mmHg đến 185/115mmHg, ứng với mỗi mức tăng
20mmHg huyết áp tâm thu hoặc 10mmHg huyết áp tâm trương thì tử vong do
bệnh mạch vành (BMV) và đột quỵ tăng gấp 2 lần [138]. THA làm tăng nồng
4
độ angiotesin II (ATII), giảm sản xuất NO, tăng stress ôxy hóa, dẫn đến tăng
LDL-C ôxy hóa. ATII cũng làm tăng quá trình chết theo chương trình
(apoptosis), làm màng tế bào nội mạc không liên tục dẫn đến phân tử LDL-C
ôxy hóa dễ đi vào lớp dưới nội mạc. ATII tác động lên thụ thể AT-1 làm tăng
stress ôxy hóa và tăng phản ứng viêm, kích hoạt các phân tử kết dính như
ICAM-1, VCAM-1, phân tử hấp dẫn tế bào monocyte, tạo thành tế bào bọt
dưới nội mạc, cuối cùng là hình thành mảng vữa xơ động mạch [99].
1.1.1.2. Rối loạn lipid máu
Tỷ lệ tăng cholesterol (CHO) trên toàn cầu ở người lớn là 39% (37% ở
nam và 40% ở nữ), cao nhất ở châu Âu là 54%, châu Mỹ 48%, châu Á 30%,
châu Phi 23%) [138]. Tỷ lệ tăng CHO (lớn hơn hoặc bằng 5,2mmol/l) ở Việt
Nam là 14,5% đến 21% [124].
Liên quan giữa rối loạn lipid máu và bệnh động mạch vành: tăng
lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C) gây ra BMV thể hiện rõ nhất ở những
người có tăng cholesterol gia đình. Trong những người này, BMV xuất hiện
sớm và thường xảy ra ngay cả khi không có đầy đủ các YTNC khác.
Triglycerid (TG) tương quan đáng kể với CHO toàn phần, LDL-C,
lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) và với các YTNC khác như béo phì, THA,
ĐTĐ, hút thuốc lá. Người tăng triglycerid máu có nguy cơ gia tăng bệnh tim
mạch nhưng chưa giải thích được một cách độc lập do tăng triglycerid.
Mức độ thấp của HDL-C liên quan đến tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch
và tử vong. Mức HDL-C cao ngược lại làm giảm nguy cơ này. Giảm 1%
HDL-C có liên quan với tăng 2-3% nguy cơ BMV [93].
1.1.1.3. Đái tháo đường
Hiện nay trên thế giới có hơn 346 triệu người mắc ĐTĐ. Tới năm 2030
con số này có khả năng tăng gấp đôi. Gần 80% các trường hợp tử vong do
ĐTĐ là ở các quốc gia thu nhập thấp và trung bình [139]. Tỷ lệ glucose máu
lớn hơn hoặc bằng 6,1 mmol/l ở Việt Nam từ 1% đến 9,8% [124].
5
Liên quan giữa đái tháo đường và bệnh tim mạch: ba phần tư số
bệnh nhân ĐTĐ chết vì các bệnh do vữa xơ động mạch. Tỷ lệ tử vong do
bệnh tim mạch trong bệnh ĐTĐ cao hơn mười lần so với những người không
có bệnh ĐTĐ. Ở bệnh nhân ĐTĐ, đại thực bào thực bào hạt LDL-C nhanh
hơn, thúc đẩy quá trình glycosyl hóa kích thích sinh vữa xơ. Trong bệnh
ĐTĐ do các tế bào nội mô tổng hợp thromboxane ít hơn prostacyclin cũng
góp phần làm tăng ngưng tập tiểu cầu [30].
1.1.1.4. Thừa cân và béo phì
Theo WHO, trong khu vực Châu Âu, khu vực Đông Địa Trung Hải và
khu vực châu Mỹ có hơn 50% phụ nữ thừa cân [139]. Tỷ lệ thừa cân và béo
phì ở Việt Nam là 18,4% đến 33,5% ở nam và 22,7% đến 34% ở nữ nếu sử
dụng tiêu chuẩn béo phì của WHO/Châu Á – Thái Bình Dương [124].
Liên quan thừa cân, béo phì và bệnh tim mạch: có ít nhất 2,8 triệu
người chết mỗi năm do hậu quả của tình trạng thừa cân hoặc béo phì. Nguy
cơ bệnh tim mạch, đột quỵ, THA và ĐTĐ týp 2 tăng đều đặn với sự gia tăng
của chỉ số khối cơ thể (BMI). Mô mỡ ở người béo phì là cơ quan nội tiết lớn
nhất trong cơ thể do tiết ra nhiều loại hormon (quan trọng là leptin) dẫn đến
sự đề kháng insulin và sự xuất hiện của bệnh ĐTĐ týp 2 [64].
1.1.1.5. Hút thuốc lá và phơi nhiễm khói thuốc lá
Việt Nam nằm trong nhóm 15 quốc gia có số lượng người sử dụng
thuốc lá cao hàng đầu thế giới. Tỷ lệ hút thuốc lá hiện nay là 23,8% tương
đương 15,3 triệu người. Tỷ lệ bị phơi nhiễm với khói thuốc lá tại nhà là
67,6% và tại nơi làm việc là 49,0%. Đặc biệt, tỷ lệ phơi nhiễm với khói thuốc
lá ở nhà của phụ nữ gần 70%, của trẻ em gần 50% [105].
Tác hại của hút thuốc lá và phơi nhiễm khói thuốc lá: khói thuốc lá
có trên 4000 thành phần hóa học với hơn 200 loại có hại cho sức khỏe. Hút
thuốc lá làm tăng nguy cơ tim mạch theo một số cơ chế: THA, tăng nhịp điệu
giao cảm, giảm nguồn cung cấp ôxy của cơ tim, nâng cao mức độ ôxy hóa
6
LDL-C, suy yếu sự giãn mạch của động mạch vành phụ thuộc vào nội mạc,
tăng viêm, tăng ngưng tập tiểu cầu (NTTC) và huyết khối.
Khói thuốc lá thụ động làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim lên 25 - 30%,
mắc bệnh phổi lên 25% và tăng nguy cơ đột quỵ lên 82% [105].
1.1.1.6. Hạn chế hoạt động thể lực
Hạn chế hoạt động thể lực là tình trạng cá nhân tham gia các hoạt động
thể lực không đủ 30 phút hoạt động vừa phải (hoặc 20 phút hoạt động mạnh)
trong một ngày và tối thiểu ba lần mỗi tuần hoặc tương đương. Hoạt động thể
lực thường xuyên làm giảm nguy cơ BMV 30%, ĐTĐ 27%, ung thư vú và
ung thư đại tràng 21% đến 25%. Ngoài ra còn làm giảm nguy cơ THA, loãng
xương, béo phì và trầm cảm [137].
1.1.1.7. Chế độ ăn uống không hợp lý
Chế độ ăn uống không hợp lý bao gồm ăn ít chất xơ và rau quả, quá
nhiều calo, nhiều chất béo bão hòa, nhiều muối, không đủ nước, tiêu thụ
nhiều rượu bia. Lượng chất xơ cao ăn vào hàng ngày cũng liên quan với giảm
nguy cơ của BMV và đột quỵ so với chế độ ăn lượng chất xơ thấp. Nếu uống
rượu nhiều sẽ gây tăng triglycerid máu và huyết áp [127], [131].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ tim mạch không thay đổi được
1.1.2.1. Tuổi
Nguy cơ phát triển BMV và NMCT tăng lên theo độ tuổi cho cả hai
giới. Ở bất kỳ mức độ LDL-C nào thì nguy cơ BMV ở người cao tuổi đều
tăng hơn so với người trẻ tuổi. Mặc dù tuổi là một yếu tố quan trọng, xác suất
mắc BMV thay đổi tùy theo sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ bổ sung
khác như THA, RLLP, ĐTĐ, thừa cân và béo phì, hút thuốc lá, hạn chế hoạt
động thể lực, chế độ ăn uống không hợp lý [72], [134].
1.1.2.2. Giới
Các mạch máu lão hóa nhanh hơn ở nam giới so với nữ giới. Kết quả
là phụ nữ trong độ tuổi dưới 50 đã được chứng minh mức độ vữa xơ động
7
mạch thấp hơn đáng kể so với nam giới cùng tuổi. Sau 65 tuổi tần số mắc
BMV ở phụ nữ tăng lên một phần ba. Nguy cơ phát triển BMV giảm 35-50%
nếu điều trị bổ sung estrogen. Điều này một phần được giải thích bởi tác
dụng của estrogen làm tăng HDL-C, giảm LDL-C và lipoprotein (a), tăng quá
trình ôxy hóa LDL-C, fibrinogen và homocystein [97], [134].
1.1.2.3. Tiền sử gia đình:
Di truyền được coi là một yếu tố nguy cơ vì nó đã được quan sát thấy
khuynh hướng vữa xơ động mạch gia đình, đặc biệt là tiền sử của BMV trong
các thành viên gia đình trước tuổi 55 (nam) và 65 (nữ) dẫn đến tăng lên nguy
cơ tim mạch tổng thể. Một số RLLP di truyền (tăng cholesterol máu gia đình)
trực tiếp gây ra vữa xơ động mạch sớm [134].
1.1.3. Nguy cơ tim mạch cao
Nguy cơ tim mạch cao được định nghĩa khi có bệnh động mạch vành
hoặc có nguy cơ tương đương bệnh động mạch vành (hẹp động mạch cảnh có
triệu chứng - cơn thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ nhồi máu não, bệnh
động mạch ngoại biên, phình động mạch chủ bụng, đái tháo đường, nguy cơ
mắc bệnh động mạch vành 10 năm (NCBMV) >20% tính theo thang điểm
nguy cơ Framingham) [37], [48], [99].
Các công cụ tính toán nguy cơ tim mạch được dựa trên các nghiên cứu
như FHS (Framingham Heart Study), SCORE (Systematic Coronary Risk
Evalution project), PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster study) và
UKPDS (UK Prospective Diabetes Study). Thang điểm nguy cơ Framingham
(Framingham Risk Score) là thang điểm được sử dụng nhiều nhất trong các
nghiên cứu, bắt nguồn từ nghiên cứu Framingham Heart Study năm 1998.
Các tác giả đã xây dựng thang điểm Framingham dựa vào các yếu tố như:
tuổi, giới, hút thuốc lá, mức huyết áp, cholesterol toàn phần, HDL-C. Dựa
theo bảng điểm, tính nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành và phân tầng theo
nguy cơ thấp, trung bình và cao [55], [72].
8
1.2. SỬ DỤNG ASPIRIN VÀ KHÁNG ASPIRIN TRONG LÂM SÀNG
1.2.1. Dược lý học của aspirin [112]
Aspirin, hay acetylsalicylic acid (ASA), là một dẫn xuất của acid
salicylic, thuộc nhóm thuốc chống viêm non-steroid. Thuốc có tác dụng
chống viêm, giảm đau, hạ sốt khi dùng liều cao. Với liều thấp dùng kéo dài
thuốc có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu nên được chỉ định để phòng ngừa
và điều trị huyết khối trong mạch máu.
Aspirin gắn vào gốc Serin vị trí 529 của men Cyclooxygenase-1
(COX1) của tiểu cầu, do đó ức chế không hồi phục COX-1 và ngăn không
cho acid arachidonic chuyển thành thromboxane A2 (TXA2). Tác dụng của
aspirin làm giảm sản xuất TXA2 (TXA2 là chất làm co mạch mạnh và kích
thích gây ngưng tập tiểu cầu). Aspirin cũng ảnh hưởng đến chức năng tiểu
cầu bằng cách bất hoạt chức năng hoạt hoá tiểu cầu của bạch cầu trung tính.
Aspirin được hấp thu 80-100% ở dạ dày và phần trên của ruột non, tỷ lệ
gắn với protein huyết tương là 49%, thể tích phân bố trong huyết tương
(lít/kg) là 0,15 ± 0,03. Tác dụng bắt đầu có sau uống 30 phút, thời gian bán
hủy 20 phút, nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau 2 giờ. Khi dùng hàng ngày
với liều 75-100mg có nồng độ ổn định trong máu sau 7 ngày. Aspirin vào cơ
thể được chuyển hóa thành acetic acid và salicylate bởi men esterase ở mô và
máu. Dạng có hoạt tính salicylate được thải trừ nguyên vẹn (khoảng 10%)
hoặc dưới dạng các hợp chất tan trong nước khác (ester và ether glucoronides
15%, salicyluric acid 75%, gentisic acid <1%) qua thận. Độ thanh thải
(ml/phút/kg) là 9,3 ± 1,1. Sự đào thải salicylate xẩy ra trong vòng chuyển hóa
đầu tiên, thời gian bán hủy 2-19 giờ tùy thuộc liều aspirin.
Tiểu cầu là tế bào không nhân nên không có khả năng tổng hợp protein
mới. Aspirin ức chế không thể đảo ngược men COX-1 nên tác dụng của
aspirin trên tiểu cầu kéo dài hết thời gian sống của tiểu cầu trong hệ thống
tuần hoàn (7 đến 10 ngày). Hàng ngày có xấp xỉ 10% tiểu cầu mới sinh được
9
đưa vào hệ tuần hoàn nên hiệu quả bền vững của aspirin có thể cần đến 10
ngày dùng liên tục. Khi dừng điều trị aspirin, hoạt động của men COX-1 hồi
phục chậm song song với mức độ sản sinh tiểu cầu mới. Tác dụng của aspirin
uống hàng ngày là tác dụng cộng dồn, liều >30mg/ngày có tác dụng ức chế
>95% ngưng tập của tiểu cầu. Các lý do trên giải thích lý do tại sao aspirin
với thời gian bán hủy 20 phút, uống thuốc liều thấp, ngày một lần lại có tác
dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu hoàn toàn và ổn định .
1.2.2. Aspirin trong phòng ngừa và điều trị bệnh tim mạch [121]
Phòng ngừa tiên phát:
Nam giới 45-79 tuổi nên điều trị aspirin để dự phòng nhồi máu cơ
tim, nữ giới 55-79 tuổi nên điều trị aspirin để dự phòng đột quỵ não nếu lợi
ích này lớn hơn nguy cơ chảy máu dạ dày.
Người có nguy cơ mắc BMV trong 10 năm >20% theo thang điểm
nguy cơ Framingham.
Trên bệnh nhân THA, aspirin liều thấp nên dùng nếu bệnh nhân trên
50 tuổi và có tăng creatinin máu mức độ trung bình hoặc có nguy cơ tim
mạch cao (mức chứng cứ A).
Trên bệnh nhân ĐTĐ, nam trên 50 tuổi hoặc nữ trên 60 tuổi có ít
nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch như: hút thuốc lá, THA, RLLP, albumin
niệu, tiền sử gia đình có bệnh tim mạch sớm.
Điều trị và phòng ngừa thứ phát:
Aspirin 75-162mg/ngày trong BMV (mức chứng cứ A).
Aspirin kết hợp thuốc ức chế thụ thể P2Y12 trên bệnh nhân sau hội
chứng vành cấp hoặc nong vành qua da có đặt stent (mức chứng cứ A).
Bệnh nhân mổ bắc cầu động mạch vành, aspirin nên bắt đầu 6 giờ
sau mổ, liều 100-325mg/ngày, duy trì 1 năm (mức chứng cứ A).
Bệnh vữa xơ động mạch cảnh ngoài sọ hoặc động mạch đốt sống, đã
có đột quỵ thiếu máu cục bộ hoặc thiếu máu não thoáng qua, đơn trị bằng
10
aspirin 75-325 mg/ngày hoặc clopidogrel 75 mg/ngày hoặc kết hợp aspirin
với dipyridamole phóng thích kéo dài (mức chứng cứ B).
Bệnh động mạch chi dưới do vữa xơ có triệu chứng điều trị bằng
aspirin 75-325 mg/ngày hoặc clopidogrel 75 mg/ngày (mức chứng cứ A).
Nếu có chỉ định dùng thuốc chống đông máu khi có bệnh lý kết hợp
như rung nhĩ, thay van tim, bệnh lý huyết khối tĩnh mạch nên cho warfarin
kết hợp với aspirin liều thấp 75-81 mg/ngày (mức chứng cứ A) .
1.2.3. Các nghiên cứu về sử dụng aspirin trong bệnh tim mạch
Năm 2006, Berger và cộng sự phân tích tổng hợp về hiệu quả của
aspirin trong phòng ngừa tiên phát bệnh tim mạch. Dữ liệu từ MEDLINE và
Cochrane Central Register of Controlled Trials databases (1966 tới tháng
03/2005) với 6 nghiên cứu bao gồm 95456 bệnh nhân. Kết quả trên nữ giới
điều trị bằng aspirin có liên quan đến giảm có ý nghĩa thống kê 12% biến cố
tim mạch (OR = 0,88; 95%CI = 0,79 - 0,99, p = 0,03) và giảm 17% đột quỵ
nói chung (OR = 0,83; 95%CI = 0,70 - 0,97, p = 0,02) do giảm đột quỵ thiếu
máu cục bộ (OR = 0,76; 95%CI = 0,63 - 0,93, p = 0,008). Kết quả trên nam
giới điều trị bằng aspirin có liên quan đến giảm có ý nghĩa thống kê 14% các
biến cố tim mạch (OR = 0,86; 95%CI = 0,78 - 0,94, p = 0,01) và giảm 32 %
trong NMCT (OR = 0,68; 95%CI = 0,54 - 0,86, p = 0,001) [38].
Năm 2008, Gasparian và cộng sự phân tích tổng hợp hiệu quả của
aspirin trong phòng ngừa các biến cố tim mạch từ dữ liệu MEDLINE,
EMBESE, DARE. Tổng hợp có 6 nghiên cứu và một số phân tích gộp, mặc
dù có 4 nghiên cứu chỉ ra sự quan trọng của aspirin trong phòng ngừa nguyên
phát nhưng phân tích gộp trên 95456 bệnh nhân với 54% là nữ, thời gian theo
dõi trung bình 6,4 năm cho thấy không có liên quan với nguy cơ đột quỵ,
bệnh tim mạch, tử vong do mọi nguyên nhân khả năng do phần lớn bệnh
nhân có nguy cơ tim mạch thấp. Trái lại, aspirin trong phòng ngừa thứ phát
đã chứng minh rõ hiệu quả bảo vệ đối với các biến cố tim mạch [62].
11
Năm 2009, Baigent và cộng sự với nghiên cứu Antithrombotic
Trialists’ (ATT) Collaboration phân tích tổng hợp các biến cố mạch máu
nghiêm trọng (nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tử vong do mạch máu) trên 6 nghiên
cứu aspirin dự phòng tiên phát (95000 đối tượng có nguy cơ tim mạch thấp
và trung bình, 660000 người/năm, 3554 biến cố mạch máu nghiêm trọng) và
16 nghiên cứu aspirin dự phòng thứ phát (17000 đối tượng có nguy cơ tim
mạch cao, 43000 người/năm, 3306 biến cố mạch máu nghiêm trọng). Trong
phòng ngừa tiên phát, aspirin làm giảm 12% tỷ lệ các biến cố mạch máu
nghiêm trọng (0,51% aspirin so với 0,57% giả dược mỗi năm, p = 0,0001),
chủ yếu do giảm khoảng một phần năm NMCT không gây tử vong (0,18 %
so với 0,23% mỗi năm, p < 0,0001). Trong phòng ngừa thứ phát, aspirin làm
giảm biến cố mạch máu nghiêm trọng nhiều hơn (6,7 % so với 8,2% mỗi
năm, p < 0,0001), với tăng không có ý nghĩa thống kê trong đột quỵ xuất
huyết nhưng giảm khoảng một phần năm trong tổng số biến cố đột quỵ
(2,08% so với 2,54% mỗi năm, p = 0.002) và trong các biến cố động mạch
vành (4,3% so với 5,3% mỗi năm, p < 0,0001) [34].
Năm 2009, Jeffrey và cộng sự phân tích tổng hợp về hiệu quả của
aspirin phòng ngừa thứ phát trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Dữ
liệu tổng hợp từ MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, ATC bao gồm 18
nghiên cứu với 5269 bệnh nhân. Tổng hợp cho thấy có 251 (8,9%) bệnh nhân
trên 2823 bệnh nhân điều trị aspirin (đơn thuần hoặc phối hợp với
dipyridamole) và 269 (11,0%) trên 2446 bệnh nhân nhóm chứng có biến cố
tim mạch (RR = 0,88; 95%CI = 0,76 – 1,04). Aspirin làm giảm biến cố đột
quỵ không tử vong có ý nghĩa thống kê (52/2853 so với 76/2446, RR = 0,66;
95%CI = 0,47 – 0,94) nhưng làm giảm biến cố tử vong do mọi nguyên nhân,
NMCT, xuất huyết nặng không có ý nghĩa thống kê. Trên nhóm 3019 bệnh
nhân đơn trị bằng aspirin so với nhóm chứng, aspirin làm giảm không có ý
nghĩa thống kê các biến cố tim mạch nhưng giảm có ý nghĩa thống kê trên
12
biến cố đột quỵ không tử vong (tỷ lệ 32/1516 so với 51/1503, RR = 0,64;
95%CI = 0,42 – 0,99) [75].
Năm 2011, Bartolucci và cộng sự phân tích tổng hợp các nghiên cứu
phòng ngừa tiên phát bằng aspirin bao gồm: The British Doctors’ Trial
(BMD), the Physicians’ Health Study (PHS), the Thrombosis Prevention
Trial (TPT), the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study, the Primary
Prevention Project (PPP), the Women’s Health Study (WHS), the Aspirin for
Asymptomatic Atherosclerosis Trial (AAAT), the Prevention of Progression
of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) trial và the Japanese Primary
Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) trial, với
99000 bệnh nhân. Nhóm nghiên cứu kết luận phòng ngừa tiên phát với
aspirin làm giảm có ý nghĩa thống kê các biến cố tim mạch và NMCT không
tử vong. Khác biệt không có ý nghĩa thống kê về tử vong do tim mạch, tử
vong chung, đột quỵ và BMV nói chung [35].
Năm 2011, Butalia và cộng sự đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp
về hiệu quả của aspirin trên tần xuất các biến cố tim mạch nặng ở bệnh nhân
ĐTĐ. Tổng hợp từ 7 nghiên cứu với 11618 bệnh nhân trên dữ liệu
MEDLINE, EMBASE, COCHRANE, BIOS. Chỉ số nguy cơ tương đối (RR)
tổng hợp cho biến cố tim mạch nặng trên bệnh nhân đái tháo đường là 0,91
(95%CI = 0,82 – 1,00). Trên biến cố nhồi máu cơ tim (RR = 0,85; 95%CI =
0,66 – 1,00), trên biến cố đột quỵ (RR = 0,84; 95%CI = 0,64 – 1,11), trên
biến cố tử vong do tim mạch (RR = 0,95; 95%CI = 0,71 – 1,27) và trên biến
cố tử vong do mọi nguyên nhân (RR = 0,95; 95%CI = 0,85 – 1,06). Tính
chung cứ 1000 bệnh nhân đái tháo đường điều trị aspirin, 109 biến cố tim
mạch nặng được phòng ngừa và có 19 biến cố xuất huyết nặng xảy ra [43].
Năm 2012, Seshasai và cộng sự phân tích tổng hợp từ dữ liệu
MEDLINE, COCHRANE, Clinical Trial (tới tháng 06/2011). Nhóm nghiên
cứu cho thấy với thời gian theo dõi trung bình 6,0 ± 2,1 năm trên 100000
13
bệnh nhân, điều trị bằng aspirin làm giảm tổng biến cố tim mạch 10% (OR =
0,90; 95%CI = 0,85 – 0,96, số lượng cần điều trị 120) chủ yếu là do giảm
NMCT không tử vong (OR = 0,80; 95%CI = 0,67 – 0,96), số lượng cần điều
trị 162). Giảm không có ý nghĩa thống kê về tử vong do tim mạch [116].
1.2.4. Kháng aspirin (aspirin resistance)
Có khoảng 10 - 20% số bệnh nhân đang điều trị với aspirin vẫn bị huyết
khối gây tắc mạch trong khi theo dõi dài hạn, điều này cho thấy tác dụng
chống ngưng tập tiểu cầu của aspirin không như nhau ở tất cả các bệnh nhân.
Dựa trên lâm sàng không đáp ứng với điều trị aspirin và các xét nghiệm cận
lâm sàng “giảm hay không đáp ứng” với aspirin trên một số bệnh nhân nên từ
năm 1994 xuất hiện khái niệm “kháng aspirin” [96].
1.2.4.1. Đánh giá hoạt động của aspirin [69]
Đánh giá mức độ ngưng tập tiểu cầu là kỹ thuật được sử dụng phổ biến
nhất để đánh giá chức năng tiểu cầu. Ngưng tập tiểu cầu là một quá trình
nhiều bước, trong đó dưới tác dụng của những chất gây ngưng tập tiểu cầu
(chất kích tập) như Adenosin diphosphate (ADP), Arachidonic acid (AA),
collagen, thrombin, epinephrine..., tiểu cầu được hoạt hóa dẫn đến sự thay đổi
của màng tiểu cầu, bộc lộ ra những glycoprotein (GP) chức năng của màng
tiểu cầu tạo thuận lợi cho tiểu cầu ngưng tập với nhau. Chất kích tập đặc hiệu
nhất để đánh giá kháng aspirin là Arachidonic acid.
Những thiết bị phổ biến để đánh giá NTTC hiện nay dựa trên nguyên lý
quang học (thay đổi độ truyền sáng khi tiểu cầu bị ngưng tập) hoặc trở kháng
(tiểu cầu ngưng tập tạo thành đám bám vào điện cực làm thay đổi trở kháng).
Phương pháp quang học NTTC (Light Transmission Aggregometry - LTA)
được phát triển bởi Born năm 1962 được coi là tiêu chuẩn vàng đánh giá
NTTC. Ngoài ra còn có các thiết bị với cơ chế khác ít được sử dụng hơn
trong thực tế như Ultegra Rapid Platelet Function Analyzer (RPFA),
Plateletworks, Cone and platelet analyzer, Thromboelastography (TEG) [83].
14
Bảng 1.1. Các phương pháp đánh giá ngưng tập tiểu cầu
Xét nghiệm Ưu điểm Nhược điểm
Thời gian chảy
máu
Xét nghiệm trực tiếp trên
bệnh nhân, nhanh, dễ làm
Không đặc hiệu, không
nhậy, xâm lấn
Đo 11 dehydro
thromboxane trong
nước tiểu
Phụ thuộc cyclooxy
genase-1, xét nghiệm
tương quan với kết quả
lâm sàng.
Không đặc hiệu cho tiểu
cầu, đo gián tiếp, phụ
thuộc chức năng thận. Giá
trị chẩn đoán không chắc
Đo ngưng tập tiểu
cầu bằng nguyên lý
quang học (LTA)
Tiêu chuẩn vàng. Tương
quan với kết quả lâm sàng
Thời gian xét nghiệm lâu,
đắt tiền. Giá trị chẩn đoán
lặp lại thấp
Đo ngưng tập tiểu
cầu bằng nguyên lý
trở kháng (WBA)
Tương quan với kết quả
lâm sàng. Sử dụng máu
toàn bộ
Thiết bị cũ, các điện cực
cần được làm sạch và tái
chế
Test chức năng tiểu
cầu Analyzer 100
(PFA-100)
Nhanh, đơn giản, tương
quan với kết quả lâm sàng
Phụ thuộc yếu tố Von
Willebrand và Hct. Không
điều chỉnh được độ chính
xác của máy ở mỗi lần đo
Test nhanh "Verify
now Aspirin"
Đơn giản, nhanh, tương
quan với kết quả lâm sàng
Khó điều chỉnh được độ
chính xác ở mỗi lần đo
Nghiên cứu toàn cầu năm 2009 về đánh giá chức năng tiểu cầu từ 49
quốc gia với 359 phòng xét nghiệm (244 phòng xét nghiệm lâm sàng, 115
phòng xét nghiệm nghiên cứu) cho thấy phương pháp LTA được sử dụng rất
phổ biến để đánh giá chức năng tiểu cầu trong bệnh lý tiểu cầu và theo dõi tác
dụng của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu [46].
15
Bảng 1.2. Tần xuất các phương pháp đánh giá ngưng tập tiểu cầu
Phương pháp
xét nghiệm
Tổng các
phòng XN
% (n/tổng)
Phòng XN
lâm sàng
% (n/tổng)
Phòng XN
nghiên cứu
% (n/tổng)
LTA đơn thuần 70% (242/347) 72% (170/236) 65% (72/111)
LTA nhiều hơn WBA 19% (67/347) 15% (36/236) 28% (31/111)
WBA nhiều hơn LTA 5% (16/347) 6% (13/236) 3% (3/111)
WBA đơn thuần 3% (12/347) 5% (12/236) 0% (0/111)
LTA bằng WBA 1% (4/347) <1% (1/236) 3% (3/111)
Phương pháp khác 2% (6/347) 2% (4/236) 2% (2/111)
Whole Blood Aggregation (WBA): Ngưng tập tiểu cầu bằng máu toàn phần
Tỷ lệ sử dụng LTA để đánh giá kháng các thuốc chống ngưng tập tiểu
cầu nói chung và kháng aspirin nói riêng là lớn nhất kể cả trong phòng xét
nghiệm lâm sàng cũng như trong phòng xét nghiệm nghiên cứu [46].
Bảng 1.3. Mục đích sử dụng phương pháp LTA
Mục đích làm xét
nghiệm LTA
Tổng các
phòng XN
% (n/tổng)
Phòng XN
lâm sàng
% (n/tổng)
Phòng XN
nghiên cứu
% (n/tổng)
Đánh giá Aspirin 68% (102/150) 66% (71/107) 72% (31/43)
Đánh giá Clopidogrel 61% (92/150) 59% (63/107) 67% (29/43)
Thầy thuốc yêu cầu 47% (71/150) 55% (59/107) 30% (13/43)
Theo dõi tuân trị 14% (21/150) 18% (18/107) 7% (3/43)
Đã có biến cố mạch máu 19% (29/150) 23% (25/107) 9% (4/43)
Mục đích khác 15% (22/150) 10% (11/107) 26% (11/43)
16
1.2.4.2. Định nghĩa kháng aspirin [109]
Kháng aspirin trong lâm sàng được định nghĩa khi aspirin không có khả
năng ngăn ngừa biến cố gây tắc mạch do huyết khối trên những bệnh nhân
vữa xơ động mạch đang điều trị với aspirin.
Kháng aspirin trong cận lâm sàng được định nghĩa là thất bại của
aspirin về mặt dược học, hoặc thất bại của aspirin trong tác dụng chống
ngưng tập tiểu cầu.
Kháng aspirin trong phòng xét nghiệm được định nghĩa khi aspirin
không có tác dụng hoặc tác dụng kém chống ngưng tập tiểu cầu bởi một
trong các chất kích tập tiểu cầu trong phòng thí nghiệm.
Ngưng tập tiểu cầu vẫn tồn tại mặc dù đang điều trị với aspirin được
định nghĩa là thất bại của aspirin trong ức chế ngưng tập tiểu cầu. Tuy nhiên
ngưng tập tiểu cầu đôi khi vẫn xảy ra mặc dù aspirin đã ức chế hoàn toàn sự
sản xuất ra TXA2 vì sự ngưng tập tiều cầu xảy ra theo con đường khác. Do
đó danh từ “kháng aspirin” đôi khi vẫn chưa chính xác trong một số các
trường hợp, như trong trường hợp aspirin ức chế sản xuất hoàn toàn TXA2
mà tiểu cầu vẫn có thể ngưng tập gây huyết khối. Danh từ “không đáp ứng”
với điều trị aspirin có thể thích hợp hơn để chỉ sự thất bại của aspirin trong
cả hai trường hợp: ức chế sản xuất TXA2 và giảm ngưng tập tiểu cầu.
1.2.4.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán kháng aspirin: có rất nhiều tiêu chuẩn được
sử dụng trên các thiết bị khác nhau, với các nguyên lý đo khác nhau và dùng
các tiêu chuẩn đánh giá kháng aspirin khác nhau trong thực tế nghiên cứu về
kháng aspirin.
Tiêu chuẩn được sử dụng phổ biến nhất trong các nghiên cứu về kháng
aspirin bằng phương pháp quang học do Gum và cộng sự đề nghị bao gồm:
Kháng aspirin khi có đủ hai tiêu chuẩn 0,5 mg/ml Acid Arachidonic (AA)
gây ngưng tập tiểu cầu ≥20% và 10 µM/l ADP (Adenosin DiPhosphat) gây
ngưng tập tiểu cầu ≥70% [83].
17
Bảng 1.4. Định nghĩa kháng aspirin trong phòng xét nghiệm [54]
Tác giả Định nghĩa kháng aspirin
Gum PA và cộng sự PFA-100 CEPI-CT ≤193 giây
Lee PY và cộng sự ARU ≥500
Lev EI và cộng sự
≥2 trong 3 tiêu chuẩn: ARU ≥550,
5µmol/L ADP gây ngưng tập tiểu cầu ≥70%
0.5mg/mL AA gây ngưng tập tiểu cầu ≥20%
Gum PA và cộng sự
10µM ADP gây ngưng tập tiểu cầu ≥70% và
0.5mg/mL AA gây ngưng tập tiểu cầu ≥20%
Angiolillo DJ và cộng sự PFA-100 CEPI-CT ≤193 giây
Macchi L và cộng sự PFA-100 CEPI-CT <186 giây
Andersen K và cộng sự PFA-100 CEPI-CT ≤193 giây hoặc
CADP-CT ≤118 giây
Chen WH, Wang JC ARU ≥550
Christiaens L và cộng sự PFA-100 CEPI-CT ≤186 giây hoặc
CADP-CT ≤121 giây
AA = arachidonic acid; ADP = adenosine diphosphate; ARU = aspirin
reaction unit (đơn vị phản ứng aspirin) thực hiện trên máy RPFA-ASA (the
Rapid Platelet Function Assay-ASA); CADP-CT = collagen/adenosine
diphosphate-closure time; CEPI-CT = collagen/epinephrine-closure time.
1.2.4.4. Cơ chế kháng aspirin: có rất nhiều cơ chế gây ra tình trạng kháng
aspirin, các yếu tố làm tiểu cầu đáp ứng kém với aspirin gồm các yếu tố sinh
học, một số đặc điểm di truyền, các yếu tố lâm sàng và một số yếu tố khác.
18
Yếu tố sinh học
Sự hiện diện của hàng rào COX-1 có thể đáp ứng rất ít với sự ức chế
của aspirin [74], [92].
ThromboxanA2 sản xuất bởi dạng aspirin không nhạy cảm với COX-2
trên dạng mới của tiểu cầu hoặc các tế bào khác [47].
Tăng độ nhạy cảm của tiểu cầu với ADP và collagen [114].
Tăng giải phóng ADP [140].
Tăng hoạt hóa tiểu cầu qua trung gian epinephrin [33].
Hồng cầu gây hoạt hóa tiểu cầu [132].
Hoạt hóa tiểu cầu qua con đường trung gian không COX1: kích hoạt
tiểu cầu qua trung gian serotonin và thrombin có thể gây kháng aspirin. Sản
xuất TXA2 vẫn diễn ra mặc dù ức chế COX1 có thể xảy ra thông qua một con
đường thay thế COX2, được tìm thấy trong các tế bào nội mô mạch máu
(vascular endothelial cells - VECs) và các tế bào cơ trơn. COX2 có thể
chuyển đổi acid arachidonic thành prostaglandin H2 (PGH2) và được vận
chuyển vào tiểu cầu để sản xuất TXA2. COX1 tái tạo trong nhân các tế bào
như đại thực bào hoặc VECs cũng dẫn đến sản xuất TXA2 kéo dài [57].
Yếu tố di truyền
Tính đa dạng của yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng
của tiểu cầu với aspirin. Yếu tố di truyền được cho là ảnh hưởng lên đáp ứng
của tiểu cầu đối với aspirin nhiều hơn các YTNC tim mạch khác như tăng
huyết áp, đái tháo đường, tăng cholesterol máu, hút thuốc lá, béo phì [57].
Đa dạng của thụ thể glycoprotein và của thụ thể P2Y12 làm ảnh hưởng
lên đáp ứng của tiểu cầu với aspirin. Thụ thể GPIa/IIa, GPIBα, GPIIIa
(PIA1/A2), GPIIbIIIa, GPIb/V/IX, thromboxanA2 và yếu tố thụ thể
VonWillebrand [32].
Đa dạng của các men như Cox-1, Cox-2, thromboxanA2 synthase,
UDP-glucoronosyltransferases [56].
19
Đa dạng các yếu tố XIII Val34Leu.
Trong ống nghiệm nghiên cứu sử dụng tiểu cầu đột biến đơn gen (tăng
tác dụng của tiểu cầu với collagen khi bị bộc lộ) cho thấy khi điều trị bằng
aspirin không có hiệu quả [118].
Yếu tố lâm sàng
Yếu tố đơn giản nhất là bệnh nhân do dị ứng hoặc rối loạn tiêu hoá
không uống được aspirin, hoặc giảm hấp thu aspirin qua ruột [104].
Giảm hoạt tính sinh học của aspirin: ở liều tương đương, aspirin dạng
viên nang hoặc dạng phóng thích chậm kém hiệu quả hơn aspirin dạng
thường trong việc ức chế sản xuất thromboxanA2. Aspirin hấp thu tối đa ở
pH 2-4, môi trường pH cao hơn trong ruột non làm trì hoãn và giảm hấp thu
aspirin, đặc biệt ở những đối tượng có BMI cao [42].
Sự tương tác với các thuốc khác: cạnh tranh của aspirin với các thuốc
giảm đau chống viêm không steroid, ví dụ như ibuprofen có thể ngăn cản
aspirin tiếp cận Ser530 của COX-1. Các nghiên cứu quan sát gợi ý rằng
ibuprofen làm lu mờ hiệu quả bảo vệ tim của aspirin [113].
Sự gia tăng hoạt động của tiều cầu có thể chuyển thành dạng mới “tiểu
cầu không ảnh hưởng bởi aspirin” lưu thông vào máu và vẫn tạo được
thromboxanA2. Hơn nữa, “tiểu cầu không ảnh hưởng bởi aspirin” có thể
phục hồi khả năng tạo thromboxanA2 thông qua tổng hợp COX-1 hoặc thông
qua chuyển dạng tế bào của thromboxanA2 từ prostaglandinH2 giải phóng
bởi các tế bào máu hoặc tế bào nội mạc mạch máu [100].
Khi sử dụng lâu ngày aspirin cũng làm giảm tác dụng của aspirin lên
tiểu cầu, cơ chế giảm tác dụng này vẫn chưa được làm rõ [49].
Các yếu tố khác
Hút thuốc lá làm tăng kết dính tiểu cầu, tăng tạo huyết khối trên những
bệnh nhân đang điều trị bằng aspirin, khả năng do gây tăng isoprostane và
stress ôxy hóa kích thích tiểu cầu không bị ức chế bởi aspirin [57].
20
Tăng mức độ catecholamin liên quan đến stress và vận động thể lực có
tác dụng hoạt hóa huyết khối đáng kể cũng có thể gây kháng thuốc aspirin.
Một số yếu tố được cho là có ảnh hưởng tới kháng aspirin như ĐTĐ, nữ
giới, tuổi cao, nồng độ hemoglobin máu thấp, THA, béo phì, quy trình lấy
máu xét nghiệm…[96]
Chấn thương ở lớp nội mạc mạch máu bộc lộ lớp collagen cơ bản, có
thể hoạt động như một khu vực bám dính cho tiểu cầu ngưng tập.
Các thủ thuật trên động mạch vành như phẫu thuật cầu nối hoặc đặt
stent có thể gây kháng aspirin tạm thời do tiểu cầu được sản xuất nhiều hơn
và dẫn đến có một tỷ lệ cao tiểu cầu không tiếp xúc được với aspirin [81].
1.2.5. Biện pháp khắc phục hiện tượng kháng aspirin trong điều trị
Sử dụng aspirin dạng bột hoặc viên nén tốt hơn dạng viên nang. Tránh
sử dụng các công thức viên bao aspirin tan trong ruột [78].
Đảm bảo liều tối ưu [80].
Kiểm soát và lưu ý các yếu tố ảnh hưởng như BMI cao, giới nữ, ĐTĐ,
hemoglobin máu thấp, các thuốc chống đông phối hợp [91].
Đánh giá nhiễm trùng đồng thời hoặc các điều kiện viêm [36].
Đánh giá tương tác thuốc có thể. Đầu tiên là loại trừ các chất tương tác
xấu với aspirin. Ibuprofen và dipyrone (metamizole) là những chất cổ điển
làm giảm tác dụng của aspirin. Tương tác với các thuốc ức chế bơm proton
cũng cần được lưu ý và nghiên cứu thêm [63].
Tăng liều dùng aspirin: có một số bằng chứng cho thấy đáp ứng với
aspirin có thể là phụ thuộc liều aspirin. Trên bệnh nhân đái tháo đường có tỷ
lệ kháng aspirin cao hơn ở liều dùng aspirin tiêu chuẩn 81 mg/ngày so với
liều aspirin cao hơn 81 mg/ngày [45].
Tăng số lần dùng aspirin trong ngày: aspirin với thời gian sử dụng tăng
lên 2 lần/ngày làm giảm hiện tượng kháng aspirin so với liều dùng thông
thường 1 lần/ngày [51].
21
Bổ sung thêm các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu khác: điều trị kháng
tiểu cầu kép sử dụng aspirin và clopidogrel là rất quan trọng sau đặt stent
động mạch vành. Bổ sung dipyridamole với aspirin có thể dẫn đến sự ức chế
tiểu cầu đáng kể ở những bệnh nhân có kháng aspirin [85].
Axit béo Omega-3 được dùng trong một nghiên cứu để đạt được các
mục tiêu được xác định trước của 30 bệnh nhân có kháng aspirin hoàn toàn,
sử dụng thiết bị VerifyNow aspirin assay (Accumetrics, San Diego,
California). Sau 30 ngày điều trị bằng axit béo omega-3 cho thấy 3 bệnh nhân
(20%) vẫn kháng aspirin và 4 bệnh nhân khác đã từ kháng aspirin hoàn toàn
trở thành kháng aspirin một phần [41], [61].
Khuyến cáo khác bao gồm hấp thu chất béo bão hòa trong đường tiêu
hóa làm tăng sản xuất thromboxan trong thực nghiệm dù đang điều trị bằng
aspirin. Bệnh nhân đái tháo đường điều trị bằng aspirin nên có chế độ ăn
uống ít chất béo bão hòa và tích cực quản lý rối loạn lipid máu [57].
Năm 2013, Iin và cộng sự thông báo về nghiên cứu chế tạo phức hợp
mới aspirin để khắc phục vấn đề kháng aspirin. Một hệ thống phân phối
thuốc phân tử nhỏ nhắm mục tiêu huyết khối, aspirin - Arg- Gly - Asp -Val
(A- RGDV), được phát triển bởi liên kết hóa trị giữa Arg- Gly - Asp -Val
tetrapeptide với aspirin. Kính hiển vi điện tử truyền tải hình ảnh cho thấy
tetramer tự lắp ráp các hạt nano (từ 5 đến 50nm đường kính) ở trong môi
trường nước. Quét ảnh hiển vi điện tử và hình ảnh kính hiển vi áp lực nguyên
tử chỉ ra rằng các hạt nano nhỏ hơn của A- RGDV tiếp tục lắp ráp với các hạt
lớn hơn rồi ổn định trong máu của chuột. Khảo sát cung cấp thông tin có
nghĩa là trong máu chuột A- RGDV có thể giữ toàn vẹn phân tử của nó, khi
trong huyết khối nó sẽ giải phóng ra aspirin. Ngưng tập tiểu cầu trong ống
nghiệm cho thấy rằng A- RGDV ức chế chọn lọc AA gây ra ngưng tập tiểu
cầu. Các cơ chế hoạt động có thể bao gồm phóng thích aspirin, sửa đổi chu
kỳ oxidase và giảm sự hiện diện của thụ thể GPIIb/IIIa. Trong khảo nghiệm
22
trên cơ thể sống cho thấy rằng liều có hiệu quả chống ngưng tập tiểu cầu của
A- RGDV là thấp hơn 16700 lần so với liều lượng đáp ứng của aspirin [76].
Sau cùng cần giáo dục bệnh nhân về tầm quan trọng của việc tuân thủ
sử dụng thuốc. Theo ước tính, khoảng tối thiểu 20% bệnh nhân không thực
sự dùng aspirin như bác sỹ đã chỉ định [40], [115].
1.3. CÁC NGHIÊN CỨU QUỐC TẾ VÀ TRONG NƯỚC VỀ KHÁNG
ASPIRIN
1.3.1. Các nghiên cứu quốc tế
Năm 2004, Wong và cộng sự nghiên cứu phân tích tổng hợp về kháng
aspirin trên bệnh nhân có bệnh tim mạch. Dữ liệu được tổng hợp từ
MEDLINE (tháng 01/1996 đến 01/2003). Tỷ lệ kháng aspirin từ 5,5% đến
60% (30% ở bệnh nhân sau đột quỵ, 9,5% ở bệnh nhân bệnh mạch vành đo
bằng PFA-100, 5,5% ở bệnh nhân BMV đo bằng LTA, 30%-40% ở bệnh
nhân BMV đo bằng thời gian máu chảy và PFA-100, 60% ở bệnh nhân bệnh
động mạch ngoại biên). Kháng aspirin giảm đi khi tăng liều aspirin, nên tăng
liều aspirin lên trên liều khuyến cáo (75-325 mg/ngày) hoặc thay đổi thuốc
chống ngưng tập tiểu cầu khi có kháng aspirin [140].
Năm 2006, Lordkipanidze và cộng sự đánh giá hệ thống và nghiên cứu
phân tích tổng hợp về kháng aspirin nhận thấy tỷ lệ kháng aspirin dao động
từ 0,4% đến 83%. Dữ liệu thu thập từ MEDLINE (từ tháng 01/1966 đến
tháng 04/2006), Web of Science (từ 1979 đến 04/2006) và COCHRAN (đến
quý 1/2006) với các ngôn ngữ Anh, Pháp, Tây Ban Nha, Ý, Nga. Kháng
aspirin có liên quan đến nữ giới, người cao tuổi, đái tháo đường, tăng
cholesterol máu và béo phì (BMI lên đến 29 kg/m2) [92].
Năm 2007, Hovens và cộng sự công bố nghiên cứu phân tích gộp về
kháng aspirin trên cơ sở dữ liệu MEDLINE (từ tháng 01/1966 đến tháng
10/2005), EMBASE (từ tháng 01/1974 đến tháng 10/2005), COCHRAN (từ
1800 đến 2005) và Web of Science với 34 nghiên cứu toàn văn và 8 tóm tắt
23
thảo luận. Tần số kháng aspirin dao động từ 0% đến 57%. Có 22 nghiên cứu
sử dụng phương pháp PFA-100, 15 nghiên cứu sử dụng phương pháp LTA, 6
nghiên cứu sử dụng phương pháp RPFA. Có 28 nghiên cứu trên bệnh nhân
BMV, 8 nghiên cứu trên bệnh nhân đột quỵ, các nghiên cứu còn lại trên bệnh
nhân bệnh động mạch ngoại biên và các bệnh khác. Liều aspirin dao động từ
80mg đến 1500 mg/ngày (10 nghiên cứu với aspirin ≤100 mg/ngày, 13
nghiên cứu với aspirin 101-299 mg/ngày, 13 nghiên cứu với aspirin ≥300
mg/ngày, các nghiên cứu còn lại không đề cập đến liều aspirin). Tỷ lệ kháng
aspirin tổng hợp đã hiệu chỉnh bởi định nghĩa kháng aspirin, cỡ mẫu và liều
aspirin là 27,1% (29% với phương pháp PFA-100, 26,2% với phương pháp
RPFA, 21,3% với phương pháp LTA, 22,9% trên bệnh nhân bệnh mạch vành,
32,1% trên bệnh nhân đột quỵ, 26,3% trên các bệnh nhân khác, 35,6% với
liều aspirin ≤100 mg/ngày, 28,2% với liều aspirin 101-299 mg/ngày, 18,6%
với liều aspirin ≥300 mg/ngày, 25,8% với liều aspirin không xác định) [74].
Năm 2007, Snoep và cộng sự tiến hành đánh giá hệ thống và phân tích
tổng hợp về kháng aspirin. Tác giả phân tích các nghiên cứu liên quan đến
kháng aspirin trên cơ sở dữ liệu MEDLINE (từ tháng 01/1966 đến tháng
10/2006), EMBASE (từ tháng 01/1974 đến tháng 10/2006), COCHRAN (từ
1800 đến 2006) và Web of Science (từ 1945 đến 10/2006) với 15 nghiên cứu
toàn văn và 1 tóm tắt thảo luận. Có 5 nghiên cứu sử dụng phương pháp LTA,
có 3 nghiên cứu sử dụng phương pháp đo TXB2 nước tiểu, 5 nghiên cứu sử
dụng phương pháp PFA-100, 3 nghiên cứu sử dụng phương pháp VerifyNow
Aspirin Assay. Tỷ lệ kháng aspirin là 5%-65%, tỷ lệ tổng hợp chung đã hiệu
chỉnh trong 12 nghiên cứu là 27% [122].
Năm 2008, phân tích tổng hợp của Pusch và cộng sự về kháng aspirin
từ dữ liệu PUBMED, MEDLINE, COCHRANE tới tháng 12/2008 cho thấy
có 5 nghiên cứu dựa trên phương pháp đo TXA2, 11 nghiên cứu sử dụng
phương pháp LTA, 15 nghiên cứu sử dụng phương pháp đo bằng thiết bị
24
PFA-100, 2 nghiên cứu sử dụng phương pháp RPFA, 2 nghiên cứu sử dụng
phương pháp đo NTTC bằng trở kháng. Tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 0%
dến 50%. Có 7/11 nghiên cứu sử dụng phương pháp LTA, 11/15 nghiên cứu
sử dụng phương pháp PFA-100, 2/2 nghiên cứu sử dụng phương pháp ngưng
tập tiểu cầu bằng trở kháng và 1/2 nghiên cứu sử dụng phương pháp RPFA
cho thấy kháng aspirin có liên quan đến các biến cố tim mạch [107].
Năm 2008, Crescente và cộng sự phân tích tổng hợp các nghiên cứu về
kháng aspirin sử dụng phương pháp PFA-100. Tổng hợp từ 53 nghiên cứu
với 6450 đối tượng từ dữ liệu PUBMED cho đến 15/10/2007. Tiêu chuẩn
kháng aspirin khác nhau giữa các nghiên cứu, dao động với ngưỡng cắt 170-
300 ms trên thiết bị đo PFA-100. Tỷ lệ kháng aspirin trung bình là 27% (7% -
77%). Tỷ lệ kháng aspirin ở nhóm có biến cố mạch máu là 28% (26% -
30%), cao hơn có ý nghĩa thống kê so với 23% (21% - 25%) ở nhóm không
có biến cố mạch máu. Trong nhóm có biến cố mạch máu, tỷ lệ kháng aspirin
ở giai đoạn cấp là 41% (37% - 47%) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với 25%
(24% - 27%) ở giai đoạn mạn tính. Kháng aspirin có tỷ lệ cao hơn có ý nghĩa
thống kê ở nhóm đối tượng lớn tuổi, 29% (27% - 33,1%) so với đối tượng
nhỏ tuổi hơn là 24% (22% - 26%). Nhóm sử dụng aspirin với liều ≤100
mg/ngày có tỷ lệ kháng aspirin 23% (21% - 25%), thấp hơn có ý nghĩa thống
kê so với tỷ lệ 30% (28% - 32%) ở nhóm sử dụng aspirin với liều >100
mg/ngày. Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tượng dùng aspirin dài ngày là 32% (29%
- 35%) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với tỷ lệ 25% (23% - 27%) ở đối
tượng mới dùng aspirin (tối thiểu 7 ngày). Tỷ lệ kháng aspirin theo tiêu chuẩn
của tác giả nghiên cứu sử dụng là 28% (26% - 30%), cao hơn có ý nghĩa
thống kê so với 25% (23% - 27%) nếu sử dụng tiêu chuẩn của nhà sản xuất
thiết bị khuyến cáo. Tỷ lệ kháng aspirin nếu đo trước và sau khi điều trị
aspirin là 24% (22% - 27%), thấp hơn có ý nghĩa thống kê nếu chỉ đo một
thời điểm sau khi điều trị aspirin là 28% (26% - 29%). Tỷ lệ kháng aspirin ở
25
đối tượng ĐTĐ là 26% (23% - 31%), cao hơn có ý nghĩa thống kê so với tỷ lệ
22% (20% - 23%) ở đối tượng không có ĐTĐ. Sự khác biệt là không có ý
nghĩa thống kê quan sát thấy ở nhóm có các yếu tố nguy cơ tim mạch như:
tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá so với nhóm không có yếu tố
nguy cơ tim mạch nêu trên. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê cũng xảy
ra khi so sánh giữa hai giới. Tỷ lệ kháng aspirin là 32%, không khác nhau
giữa quần thể người Châu Âu và người Bắc Mỹ (29% - 35%) nhưng cao hơn
có ý nghĩa thống kê so với tỷ lệ kháng aspirin được công bố gần đây là 25%
(23% - 26%). Nghiên cứu sử dụng chất chống đông citrat 3,2% có tỷ lệ kháng
aspirin là 31% (29% - 33%), cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nghiên cứu
sử dụng chất chống đông citrat 3,8% là 24% (22% - 26%). Các biến cố tim
mạch có liên quan đến kháng aspirin (RR = 1,63; CI = 1,16 – 2,28) [49].
Năm 2008, Ferguson và cộng sự phân tích tổng hợp từ dữ liệu
PUBMED từ tháng 01/1996 đến tháng 11/2007 bằng phần mềm Ovit (Ovid
Technologies, Inc; New York) với 17 nghiên cứu được tìm thấy. Kết quả
kháng aspirin có liên quan đến giới nữ, người cao tuổi, nồng độ hemoglobin
máu thấp. Đái tháo đường và tăng BMI có liên quan ở một số nghiên cứu
nhưng chưa đạt mức ý nghĩa thống kê khi phân tích tổng hợp [54].
Năm 2008, Krasopoulos và cộng sự phân tích tổng hợp trên 20 nghiên
cứu với 2930 bệnh nhân (dữ liệu từ Medline, Embase, CHINAHL,
Cochrane). Phần lớn điều trị aspirin với liều 75-325 mg/ngày. Có 414 bệnh
nhân có tiền sử đột quỵ, 410 bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp, 132
bệnh nhân có nhồi máu cơ tim, 542 bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch
vành, 715 bệnh nhân nong mạch vành, 760 bệnh nhân bệnh tim mạch ổn
định, 96 bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Có 6 nghiên cứu dùng phối
hợp aspirin với thuốc chống ngưng tập tiểu cầu khác. Tỷ lệ kháng aspirin
tổng hợp là 28%. Kháng aspirin có liên quan với biến cố tim mạch (OR =
3,85; 95%CI = 3,08 – 4,80), với tỷ lệ tử vong (OR = 5,99; 95%CI = 2,28 –
26
15,72), với hội chứng mạch vành cấp (OR = 4,06; 95%CI = 2,96 – 5,56).
Kháng aspirin không bị ảnh hưởng khi dùng phối hợp với các thuốc chống
ngưng tập tiểu cầu khác. Khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm kháng
aspirin và nhóm không kháng aspirin trên các yếu tố: nam giới (7/20 nghiên
cứu, p =0,001), giảm chức năng thận (2/20 nghiên cứu, p =0,03) [84].
Năm 2008, Zimmermann đánh giá tổng hợp các biến chứng lâm sàng
có liên quan đến kháng aspirin thấy tỷ lệ kháng aspirin đánh giá bằng xét
nghiệm là 5,2% đến 69% trên bệnh nhân động mạch vành ổn định, 22.5%
đến 83,3% trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, 20% đến 74% trên bệnh
nhân thực hiện phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, 5% đến 60% trên bệnh
nhân bệnh động mạch não hoặc có tiền sử đột quỵ, 9% đến 65% trên bệnh
nhân bệnh động mạch ngoại biên. Bệnh nhân có bệnh tim mạch sẽ tăng 13
lần các biến cố tắc mạch do vữa xơ khi có kháng aspirin [145].
Năm 2008, phân tích tổng hợp của Sofi và cộng sự từ dữ liệu
EMBASE, MEDLINE, COCHRANE, Science Citation Index tới tháng
5/2007 trên 11 nghiên cứu tiến cứu với 1952 bệnh nhân có thời gian theo dõi
từ 6 ngày đến 4 năm. Kết quả cho thấy tỷ lệ kháng aspirin từ 0% đến trên
50%, các biến cố lâm sàng nặng có liên quan đến kháng aspirin (RR = 3,11;
95%CI = 1,88 – 5,15, p <0,0001). Tái phát các biến cố lâm sàng được quan
sát thấy tăng lên ở nhóm có thời gian theo dõi lâu trên hoặc bằng 1 năm (8/11
nghiên cứu, RR = 2,51; 95%CI = 1,46 – 4,32, p = 0,0009), thời gian theo dõi
nhỏ hơn 1 năm (3/11 nghiên cứu, RR = 7,25; 95%CI = 3,12 – 16,81,
p<0,00001). Tương tự với liều aspirin nhỏ hơn 100mg/ngày (3/11 nghiên
cứu, RR = 5,69; 95%CI = 2,81 – 11,54, p < 0,00001), liều aspirin lớn hơn
100mg/ngày (6/11 nghiên cứu, RR = 2,45; 95%CI = 1,45 – 4,19, p = 0,002).
Trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp (8/11 nghiên cứu, RR = 3,17;
95%CI = 1,68 – 6,00, p < 0,0001), trên bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn
định (3/11 nghiên cứu, RR = 3,02; 95%CI = 1,26 – 7,26, p < 0,0001).
27
Phương pháp sử dụng là PFA-100 (8/11 nghiên cứu, RR = 2,52; 95%CI =
1,44 – 4,41, p = 0,001), phương pháp sử dụng là LTA (3/11 nghiên cứu, RR
= 5,82; 95%CI = 2,99 – 11,34, p < 0,0001) [123].
Cũng trong năm 2008, Reny và cộng sự phân tích tổng hợp các nghiên
cứu sử dụng phương pháp PFA-100 để dự báo các biến cố tim mạch trên
bệnh nhân điều trị aspirin. Dữ liệu từ MEDLINE, Web of Science and
Cochrane với 15 nghiên cứu (7 nghiên cứu quan sát với 1466 bệnh nhân, 8
nghiên cứu tiến cứu với 1227 bệnh nhân). Phân tích cho thấy tỷ lệ kháng
aspirin là 9,5% - 49%, tái phát các biến cố tim mạch có liên quan đến kháng
aspirin (OR = 2,1; 95%CI = 1,4 – 3,4, p < 0,001) [108].
Năm 2009, Kasotakis và cộng sự đánh giá tổng hợp các bằng chứng
hiện tại của mối liên quan kháng aspirin và các biến cố lâm sàng. Tỷ lệ kháng
aspirin dao động từ 0,4% đến 70% khi sử dụng phương pháp LTA, 1% đến
56% khi sử dụng phương pháp PFA-100, 7% đến 27% khi sử dụng phương
pháp RPFA [82].
Năm 2009, Mansour và cộng sự đánh giá tổng hợp các nghiên cứu về
kháng aspirin thấy tỷ lệ kháng aspirin từ 5,5% đến 60%. Có đến 7 ngưỡng
xác định kháng aspirin khác nhau cho phương pháp PFA-100. Khi kết hợp cả
3 phương pháp PFA-100, LTA, VerifyNow-Aspirin thì tỷ lệ kháng aspirin rất
thấp là 2%. Phần lớn các nghiên cứu là trên người lớn. Tỷ lệ kháng aspirin
trên 44 trẻ em tử 1 đến 17 tuổi xác định bằng nhiều phương pháp cho thấy có
ít nhất 6/44 trẻ có kháng aspirin đo bởi một trong ba phương pháp (5 đo bằng
phương pháp PFA-100, 1 đo bằng phương pháp LTA và TXB2) [94].
Năm 2010, Canivano và cộng sự thực hiện nghiên cứu phân tích tổng
hợp về tần xuất, cơ chế kháng aspirin liên quan đến các biến cố tắc mạch do
huyết khối. Dữ liệu được tổng hợp từ 33 nghiên cứu trên MEDLINE,
EMBASE, Cochrane và PUBMED cho đến tháng 11/2008 (ấn bản tiếng Anh
hoặc tiếng Tây Ban Nha). Tỷ lệ kháng aspirin là 0% đến 57% trong phân tích
28
tổng hợp. Kháng aspirin làm tăng các biến cố tim mạch so với bệnh nhân
không kháng aspirin, tần xuất biến cố tim mạch liên quan với kháng aspirin
cao hơn ở các nghiên cứu cắt ngang so với các nghiên cứu tiến cứu (OR =
3,12; 95%CI = 2,40 – 4,06 so sánh với OR = 1,75; 95%CI = 1,35 – 2,28;
p=0,005). Một số nghiên cứu thấy kháng aspirin có liên quan đến hút thuốc
lá, giới nữ, tuổi cao, béo phì và rối loạn lipid máu. Tỷ lệ kháng aspirin thấp
hơn ở bệnh nhân bệnh động mạch vành và bệnh nhân suy tim [44].
Năm 2011, Topcuoglu và cộng sự đánh giá tổng hợp về kháng aspirin
trên bệnh nhân đột quỵ. Tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân đột quỵ hoặc
thiếu máu não thoáng qua là 3% - 85% và kháng clopidogrel là 28% - 44%.
Nhiều yếu tố kỹ thuật và lâm sàng ảnh hưởng đến tỷ lệ kháng aspirin như tư
thế lấy máu, chất lượng lấy máu, phản ứng tiểu cầu với chấn thương nội mạc
xảy ra trong quá trình lấy máu, thời gian lấy máu trong ngày, điều kiện vận
chuyển mẫu máu, số lượng tiểu cầu, sự huyết tán, tập thể dục, hút thuốc lá,
tuổi, giới tính, sự hiện diện của nhiễm trùng, béo phì, tình trạng kiểm soát
đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường, nồng độ hemoglobin máu, nồng độ
cholesterol và triglycerid trong huyết thanh, sử dụng đồng thời các thuốc có
ảnh hưởng đến ngưng tập tiểu cầu [130].
Năm 2013, Kasmeridis và cộng sự đánh giá tổng hợp về kháng aspirin
trên bệnh nhân BMV. Nhóm nghiên cứu thấy tỷ lệ kháng aspirin dao động từ
6,7% khi sử dụng phương pháp VerifyNow-Aspirin đến 59,5% khi sử dụng
phương pháp PFA-100. Ước tính tỷ lệ kháng aspirin trên lâm sàng là 13%
dựa trên tỷ lệ bệnh nhân cần dùng aspirin trong thực tế [81].
Năm 2013, Mijajlovic đánh giá tổng hợp về kháng aspirin và
clopidogrel trên lâm sàng. Tỷ lệ thất bại với aspirin trên lâm sàng là 5,5% đến
60%. Biến thiên do có bệnh khác nhau, liều aspirin khác nhau và phương
pháp khác nhau. Cho đến hiện nay, vẫn chưa có đủ bằng chứng cho việc
thống nhất một phương pháp để xác định kháng aspirin trong thực tế [96].
29
Năm 2013, Simpson và cộng sự phân tích tổng hợp về kháng aspirin
trên bệnh nhân đái tháo đường từ dữ liệu điện tử (MEDLINE, EMBASE,
International Pharmaceutical) đến 31/05/2013. Có 31 nghiên cứu (3 nghiên
cứu ngẫu nhiên, 8 nghiên cứu hồi cứu, 20 nghiên cứu cắt ngang) với 2147
bệnh nhân. Phương pháp LTA được sử dụng trong 15 nghiên cứu, thiết bị
PFA-100 với 11 nghiên cứu, 4 nghiên cứu với RPFA hoặc VerifyNow-
Aspirin, 1 nghiên cứu với TXB2. Tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 3% đến
59%. Tỷ lệ chung ước tính trên bệnh nhân đái tháo đường là 21,9% (95%CI =
15,2% - 28,5%) và 15,8% (95%CI = 11,4% - 20,3%) trên bệnh nhân không
đái tháo đường. Tỷ lệ kháng aspirin liên quan đến liều aspirin, với 398/1689
bệnh nhân đái tháo đường (23,6%) điều trị aspirin với liều nhỏ hơn 100
mg/ngày so với 64/518 bệnh nhân đái tháo đường (12,3%) điều trị aspirin với
liều 100-325 mg/ngày (RR = 1,70; 95%CI = 1,07 – 2,72). Có đến 1 phần 4
bệnh nhân đái tháo đường có kháng aspirin liên quan với liều aspirin thông
thường (nhỏ hơn 100mg/ngày. Bệnh nhân đái tháo đường có tỷ lệ kháng
aspirin cao hơn 36% so với bệnh nhân không đái tháo đường. Tỷ lệ kháng
aspirin thay đổi theo liều aspirin sử dụng, bệnh nhân đái tháo đường điều trị
aspirin liều nhỏ hơn 100 mg/ngày có tỷ lệ kháng aspirin cao hơn 70% so với
bệnh nhân đái tháo đường điều trị aspirin với liều 101-325 mg/ngày [120].
1.3.2. Các nghiên cứu trong nước
Năm 1997, Nguyễn Thị Nữ và cộng sự nghiên cứu chỉ số NTTC ở
người Việt Nam trưởng thành bình thường trên 135 người (69 nam, 66 nữ).
Phương pháp đo LTA, sử dụng chất kích tập ADP 5µM và 10µM, collagen
1µM. Kết quả NTTC trung bình ở nam là 65,97 ± 7,10% với collagen, 66,69
± 6,25% với ADP 10µM và 47,36 ± 18,94% với ADP 5µM. NTTC trung
bình ở nữ là 65,06 ± 6,30% với collagen, 67,26 ± 6,80% với ADP 10µM và
51,62 ± 17,34% với ADP 5µM. Khác biệt về NTTC giữa nam và nữ là không
có ý nghĩa thống kê [16].
30
Năm 2000, Vũ Hồng Điệp và cộng sự nghiên cứu chỉ số NTTC ở người
cao tuổi trên 111 người 60-89 tuổi (69 người bình thường, 22 người có THA,
20 người thiếu năng lượng trường diễn). Kết quả NTTC với ADP 10µM ở
người bình thường là 62,03 ± 9,95%, không có sự khác biệt về giới và tuổi.
NTTC ở người THA là 67,18 ± 9,95%, ở người thiếu năng lượng trường diễn
72,70 ± 11,31%, cao hơn so với người bình thường (p <0,05) [2].
Năm 2004, Trương Quang Việt và cộng sự nghiên cứu NTTC ở người
cao tuổi THA tại bệnh viện Hữu Nghị cho thấy độ NTTC ở nhóm lớn hơn
hoặc bằng 75 tuổi cao hơn so với nhóm nhỏ hơn 75 tuổi. NTTC ở bệnh nhân
THA tăng cao hơn so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê, tăng theo thời
gian THA và tỷ lệ thuận với số cơ quan đích bị tổn thương (p <0,001) [28].
Năm 2004, Lý Tuấn Khải và cộng sự nghiên cứu NTTC với ADP và
collagen ở người bình thường trên 77 nam và 31 nữ, tuổi từ 20 tuổi đến 77
tuổi, với 3 phương pháp khác nhau (WBA, LTA và phương pháp trở kháng
dùng huyết tương giầu tiểu cầu). Với phương pháp WBA, NTTC trung bình ở
nam là 11,1 ± 4,0 Ohm và của nữ là 12,0 ± 2,9 Ohm. Với phương pháp LTA,
NTTC trung bình ở nam là 67,3 ± 16,9% và của nữ là 68,1 ± 19,8%. Với
phương pháp trở kháng dùng huyết tương giầu tiểu cầu, NTTC trung bình ở
nam là 51,7 ± 12,5 Ohm và của nữ là 38,9 ± 18,2 Ohm. Không có sự khác
biệt về giới của NTTC khi đo bằng các phương pháp khác nhau [8].
Năm 2005, Nguyễn Thị Nữ và cộng sự nghiên cứu NTTC với ADP trên
bệnh nhân THA có rối loạn lipid máu (200 bệnh nhân nhóm chứng và 108
bệnh nhân nhóm bệnh). Kết quả NTTC ở bệnh nhân THA có RLLP tăng có ý
nghĩa so với nhóm chứng (74,16 ± 7,45% so với 64,65 ± 8,22%). NTTC tăng
cao cả ở 3 nhóm rối loạn lipid máu, theo thứ tự tăng dần là týp IV, týp IIb và
týp IIa. Có mối liên quan thuận giữa tăng NTTC với cholesterol toàn phần và
LDL-C. Mức độ NTTC có liên quan chặt chẽ với mức độ nặng của tổn
thương cơ quan đích ở bệnh nhân THA [17].
31
Năm 2006, Lê Văn Thạch tìm hiểu NTTC ở người cao tuổi thấy độ
NTTC có mối liên quan tỷ lệ thuận với độ tuổi, cao nhất ở độ tuổi lớn hơn
hoặc bằng 75 tuổi (66,1 ± 2,3%), giảm hơn ở độ tuổi 60-74 (64,0 ± 4,2%),
thấp nhất ở độ tuổi 45-59 tuổi (62,3 ± 2,9%), p <0,05 [20].
Năm 2006, Lê Văn Thạch nghiên cứu thấy NTTC ở bệnh nhân THA có
hút thuốc lá tăng hơn so với bệnh nhân tăng THA không hút thuốc lá (tương
quan tuyến tính thuận, r = 0,53 với ADP, r = 0,49 với AA, r = 0,40 với
epinephrin, r = 0,37 với collagen) [21].
Năm 2007, Đào Thị Hồng Nga và cộng sự nghiên cứu NTTC với ADP
và collagen ở bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa lipid. Tác giả nhận thấy
NTTC tăng có ý nghĩa (p <0,01) ở bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa lipid ở
tất cả các týp so với nhóm chứng. Độ NTTC có mối tương quan thuận với
nồng độ triglycerid (r = 0,335 với ADP và r = 0,332 với collagen), nồng độ
cholesterol toàn phần (r = 0,304 với ADP) [14].
Năm 2008, Bùi Mạnh Hùng nghiên cứu NTTC với ADP ở bệnh nhân
đột quỵ cấp. Kết quả cho thấy có tăng NTTC ở bệnh nhân đột quỵ cấp phối
hợp với rối loạn chuyển hóa lipid. Có tương quan thuận giữa NTTC với
fibrinogen (r = 0,46), với tỷ lệ prothrombin (r = 0,44), với cholesterol
(r=0,52). Có mối tương quan nghịch với thời gian APTT (r = -0,32) [3].
Năm 2009, Nguyễn Hồng Quân và cộng sự nghiên cứu độ NTTC ở 41
bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp trước và sau dùng thuốc chống NTTC
(20 bệnh nhân điều trị aspirin 300mg/ngày, 21 bệnh nhân dùng aggrenox
2viên/ngày). Aspirin ức chế NTTC mạnh hơn so với aggrenox (p <0,05). Với
collagen, NTTC giảm ở nhóm aspirin (p <0,001) còn ở nhóm aggrenox
không có sự khác biệt [18].
Năm 2009, Nguyễn Thanh Bình và cộng sự nghiên cứu trên 30 bệnh
nhân BMV tại Viện trung ương Quân đội 108. Kháng aspirin được xác định
khi NTTC vẫn nằm trong giới hạn bình thường (trong khoảng X ± 2SD của
32
nhóm chứng) mặc dù đang điều trị aspirin hàng ngày với liều 100mg/ngày.
Tỷ lệ kháng aspirin là 53,8% với chất kích tập ADP và 53,3% với chất kích
tập collagen có ý nghĩa thống kê với p <0,05. Nhóm kháng aspirin và nhóm
đáp ứng với aspirin không có sự khác biệt về tuổi, số lượng tiểu cầu, lượng
huyết sắc tố, hút thuốc lá, THA, RLLP [1].
Năm 2011, Lê Tùng Lam và cộng sự nghiên cứu nghiên cứu độ NTTC
ở bệnh nhân trước và sau can thiệp đặt stent động mạch vành. NTTC ở bệnh
nhân có cơn đau thắt ngực ổn định tăng có ý nghĩa thống kê so với nhóm
chứng (p <0,05) và có mối tương quan thuận tương đối chặt với hàm lượng
fibrinogen huyết tương (r = 0,446). Phối hợp 2 thuốc clopidogrel và aspirin
làm giảm rõ rệt độ NTTC từ 66,59 ± 13,53 % trước điều trị xuống tới mức
38,48 ± 10,17 % sau điều trị với p < 0.01 [12].
Năm 2011, Trương Thị Minh Nguyệt và cộng sự nghiên cứu NTTC với
ADP trên 45 bệnh nhân BMV gồm 2 nhóm cấp và mạn (42 nam, 3 nữ, tuổi
trung bình 65,3 ± 8,0) với nhóm chứng 30 người khỏe mạnh (28 nam, 2 nữ,
tuổi trung bình 64,0 ± 8,0). Kết quả NTTC với ADP 10µM đo bằng phương
pháp LTA là 71,76 ± 8,83%, tăng có ý nghĩa (p <0,001) so với nhóm chứng
là 61,17 ± 9,36%. Nhóm bệnh nhân có tăng nồng độ fibrinogen huyết tương
so với nhóm chứng với p <0,001. Mức độ tăng NTTC có mối tương quan
đồng biến với hàm lượng fibrinogen huyết tương (r = 0,335) [15].
Năm 2013, Đỗ Quang Huân và Hồ Tấn Thịnh nghiên cứu tần suất
kháng aspirin ở 174 bệnh nhân được can thiệp động mạch vành qua da thấy
tỷ lệ kháng aspirin là 21,3%. Kháng aspirin có liên quan với bệnh thận mạn,
béo phì, NMCT có ST chênh lên và bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ [4].
33
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu được tiến hành trên 380 bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao
có điều trị bằng aspirin tại Viện tim mạch, Bệnh viện trung ương quân đội
108 trong thời gian từ tháng 08/2010 đến tháng 04/2012.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao:
- Bệnh mạch vành.
- Nguy cơ tương đương bệnh mạch vành:
+ Hẹp động mạch cảnh có triệu chứng - cơn thiếu máu não
thoáng qua hoặc đột quỵ nhồi máu não.
+ Bệnh động mạch ngoại biên.
+ Đái tháo đường.
+ Nguy cơ 10 năm mắc bệnh động mạch vành >20% tính theo
thang điểm nguy cơ Framingham.
(Bệnh nhân đã có bệnh vữa xơ mạch máu trên lâm sàng như bệnh mạch vành,
bệnh động mạch cảnh, bệnh động mạch ngoại biên hoặc đái tháo đường
không áp dụng thang điểm nguy cơ Framingham. Tính điểm Framingham
cho các bệnh nhân có tăng huyết áp, không có bệnh vữa xơ mạch máu trên
lâm sàng hoặc đái tháo đường).
Đang điều trị aspirin với liều 100mg, uống 01 lần/ngày sau ăn sáng,
thời gian dùng tối thiểu 07 ngày. Thuốc dạng viên nén hàm lượng 100mg,
đóng vỉ 10 viên, sản xuất bởi Công ty TRAPHACO (Việt Nam), do khoa
Dược cung cấp.
(Bệnh nhân có thể dùng kết hợp clopidogrel vì kháng aspirin không ảnh
hưởng bởi các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu khác dùng đồng thời. Chất
kích tập AA chỉ đặc hiệu cho đánh giá aspirin, không đặc hiệu với
clopidogrel. Đánh giá kháng aspirin sử dụng chất kích tập ADP với nồng độ
34
10 µM/l trong khi đánh giá tác dụng của clopidogrel sử dụng ADP với nồng
độ 5 µM/l hoặc 20 µM/l [79]).
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân sử dụng liều aspirin lớn hơn hoặc nhỏ hơn 100mg/ngày. Số
lần dùng trên 01 lần/ngày.
Đã sử dụng các thuốc giảm đau chống viêm không steroid trong vòng 7
ngày trước.
Đã sử dụng các chế phẩm của heparin trong vòng 24 giờ trước lúc
nghiên cứu.
Tiền sử bệnh nhân hoặc gia đình có rối loạn đông cầm máu.
Tiểu cầu <150 000/µl hoặc >450 000/µl.
Hemoglobin <8g/dL.
Huyết tương đục khi lấy máu xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu.
Phẫu thuật lớn trong vòng 7 ngày trước khi nghiên cứu.
Bệnh nhân trong tình trạng nội, ngoại khoa nặng hoặc cấp cứu.
Bệnh nhân không hợp tác được.
2.1.3. Phân nhóm bệnh nhân
Căn cứ vào tiêu chuẩn kháng aspirin để chia bệnh nhân nghiên cứu
thành hai nhóm:
+ Nhóm kháng aspirin.
+ Nhóm không kháng aspirin.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Tiến cứu, mô tả cắt ngang.
2.2.1.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu:
Địa điểm nghiên cứu: Viện tim mạch, Bệnh viện Trung ương Quân đội
108.
Thời gian nghiên cứu: 08/2010 – 04/2012.
35
2.2.1.2. Cách lấy mẫu
Mẫu thuận tiện, bao gồm tất cả các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch
cao, đang điều trị aspirin, đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ
trong thời gian nghiên cứu.
2.2.2. Các bước tiến hành
Lập mẫu bệnh án nghiên cứu: tất cả các bệnh nhân trong đối tượng
nghiên cứu được ghi vào bệnh án nghiên cứu theo mẫu thống nhất.
Khai thác bệnh sử:
Tuổi, giới, nghề nghiệp.
Thời gian phát hiện bệnh: tính từ khi được chẩn đoán xác định bệnh lần
đầu cho đến khi được chọn làm đối tượng nghiên cứu.
Triệu chứng lâm sàng: cơn đau thắt ngực (hoàn cảnh xuất hiện, tính
chất cơn đau, vị trí đau, hướng lan, thời gian kéo dài cơn đau, tác dụng của
nghỉ ngơi hoặc sử dụng thuốc trong cơn đau), khó thở (mức độ, thời gian, đáp
ứng thuốc, triệu chứng kèm theo), các triệu chứng chủ quan khác.
Các yếu tố nguy cơ tim mạch: tăng huyết áp, thừa cân và béo phì, tiền
sử rối loạn lipid máu, đái tháo đường, hút thuốc lá, nghiện rượu, mức độ hoạt
động thể lực, chế độ ăn hàng ngày, diễn biến cân nặng.
Tiền sử cá nhân: có các bệnh lý kèm theo, thời gian phát hiện, phương
pháp điều trị, có các bệnh lý rối loạn đông cầm máu.
Tiền sử gia đình: có người thân trong thế hệ 1 mắc bệnh động mạch
vành sớm (nam <55 tuổi, nữ <45 tuổi), tăng huyết áp, đái tháo đường, đột
quỵ nhồi máu não, bệnh lý rối loạn đông cầm máu, rối loạn lipid máu có tính
chất gia đình.
Sử dụng các thuốc ảnh hưởng đến ngưng tập tiểu cầu, các thuốc giảm
đau chống viêm.
Thời gian dùng thuốc aspirin (tính theo tháng), số lần uống trong ngày,
liều lượng aspirin, các thuốc kèm theo.
36
Khám lâm sàng:
Đo mạch, nhiệt độ.
Đo huyết áp động mạch bằng máy đo huyết áp đồng hồ (Nhật Bản) có
đối chiếu với máy đo huyết áp thuỷ ngân. Huyết áp được đo ở cánh tay phải
sau khi nằm nghỉ 10 phút trong phòng yên tĩnh, đo 2 lần và lấy trung bình cộng.
Chiều cao (m) và cân nặng (kg) đo trên cân bàn SMIC (Trung Quốc),
cân chính xác đến 0,5 kg và chiều cao chính xác đến 1 cm. Đối tượng mặt
quần áo mỏng, không đi giày dép.
Đo vòng bụng, vòng mông (cm) bằng thước dây không co giãn, tính
bằng cm với một số lẻ. Lấy số đo chu vi vòng bụng nhỏ nhất từ mào chậu đến
rốn, bệnh nhân thở nhẹ nhàng, không thóp bụng, sai số không quá 0,5cm.
Đo vòng mông: bằng thước dây không co giãn. Đo vị trí ngang qua 2
mấu chuyển lớn xương đùi, tính bằng cm, sai số không quá 0,5 cm.
Cận lâm sàng:
Chụp XQ tim phổi thẳng
Đo điện tim: sử dụng máy điện tim 3 bút hoặc 1 bút của hãng Nikon
Kohden, ghi điện tim đồ 12 chuyển đạo thông thường.
Siêu âm tim hệ thống siêu âm - Doppler màu VIVID 7 của hãng GE
HEALTH CARE (Mỹ) 2008 với đầu dò sector đa tần 2,5 - 4 MHz.
Các xét nghiệm hóa sinh, huyết học, miễn dịch làm tại khoa Huyết học
và khoa Hóa sinh Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 với các gia trị tham
chiếu của phòng xét nghiệm:
+ Glucose máu: bình thường: 4,2 – 6,4 mmol/l.
+ Urê máu: bình thường: 2,5 – 7,5 mmol/l.
+ Creatinin máu: bình thường: 53 – 120 µmol/l.
+ Số lượng hồng cầu: 3,8 – 5,8 T/L.
+ Huyết sắc tố (Hb) 12-16,5 g/dL.
+ Hematocrit (HCT): 33-49%
37
+ Số lượng bạch cầu: 4-10 G/L
+ Số lượng tiểu cầu bình thường từ 150-400G/L.
Giảm khi tiểu cầu <150G/L.
Tăng khi tiểu cầu >400 G/L.
+ Thời gian APTT (Activated Partial Thromboplastin Time): bình
thường: 30-40 giây. APTT kéo dài khi tăng hơn so với chứng 8 - 9 giây.
+ Fibrinogen: bình thường 2-4 g/l, giảm khi fibrinogen <2 g/L.
+ Thời gian prothombin (PT): bình thường từ 10-14 giây, PT kéo dài
khi trị số này tăng hơn so với chứng >4 giây, tương ứng với tỷ lệ prothrombin
từ 80-100% (giảm khi PT<70%).
+ Xét nghiệm chỉ số INR: chỉ số trung bình của INR: 0,9-1,1; trên
1,7 là có giá trị chẩn đoán.
+ Bilirubin toàn phần (TP): bình thường: <17μmol/L, tăng khi
Bilirubin TP>18μmol/L.
Theo dõi bệnh nhân: trên hồ sơ điều trị nội trú và các lần tái khám tại
bệnh viện. Các bệnh nhân nghiên cứu đều được theo dõi trên mẫu bệnh án
nghiên cứu thống nhất. Thời gian theo dõi kết thúc khi phát hiện biến cố tim
mạch nặng hoặc hết thời gian theo dõi của nghiên cứu.
2.2.3. Các tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu
- Đánh giá các yếu tố nguy cơ tim mạch theo tiêu chuẩn WHO. Cách
tính tuổi và phân loại lớp tuổi sử dụng tiêu chuẩn của WHO 1983, 1995, chia
ra lớp nhỏ 5 năm hoặc 10 năm. Chúng tôi chọn phân loại lớp tuổi của đối
tượng nghiên cứu chia ra lớp nhỏ 10 năm:
+ Nhóm <50 tuổi.
+ Nhóm 50 -59 tuổi.
+ Nhóm 60 -69 tuổi.
+ Nhóm 70 -79 tuổi.
+ Nhóm ≥80 tuổi [136].
38
- Bệnh lý động mạch vành do vữa xơ bao gồm:
+ Tiền sử nhồi máu cơ tim.
+ Tiền sử có cơn đau thắt ngực ổn định hoặc cơn đau thắt ngực
không ổn định. Được chẩn đoán xác định có hẹp ≥50% khẩu kính động mạch
vành do vữa xơ qua chụp động mạch vành cản quang.
+ Bệnh nhân có tiền sử can thiệp động mạch vành:
Nong vành.
Đặt giá đỡ (stent) động mạch vành.
Phầu thuật bắc cầu nối chủ vành.
- Hội chứng động mạch vành cấp bao gồm:
Cơn đau thắt ngực không ổn định.
Nhồi máu cơ tim có và không có ST chênh lên.
- Nhồi máu cơ tim cấp có và không có ST chênh lên: tiêu chuẩn của
AHA/ACC 2008 [26], [27].
- Nhồi máu cơ tim cũ: tiêu chuẩn của AHA/ACC 2008 [26].
- Đau thắt ngực không ổn định: tiêu chuẩn của AHA/ACC 2008 [26].
- Phân loại mức độ đau thắt ngực theo Hiệp hội Tim mạch Canada
(Canadian Cardiovascular Society) [9].
+ Độ I: Những hoạt động thể lực bình thường không gây đau thắt
ngực. Đau thắt ngực chỉ xuất hiện khi hoạt động thể lực rất mạnh.
+ Độ II: Hạn chế nhẹ hoạt động thể lực bình thường. Đau thắt
ngực xuất hiện khi leo cao >1 tầng gác thông thường bằng cầu thang hoặc đi
bộ dài hơn 2 dãy nhà.
+ Độ III: Hạn chế đáng kể hoạt động thể lực thông thường. Đau
thắt ngực khi đi bộ dài từ 1-2 dãy nhà hoặc leo cao 1 tầng gác.
+ Độ IV: Hạn chế rất nhiều hoạt động thể lực. Các hoạt động thể
lực bình thường đều gây đau thắt ngực. Đau thắt ngực khi làm việc nhẹ, khi
gắng sức nhẹ.
39
- Bệnh nhân có bằng chứng có bệnh vữa xơ động mạch lâm sàng khác
ngoài bệnh động mạch vành bao gồm:
+ Bệnh động mạch ngoại biên.
+ Bệnh động mạch cảnh có triệu chứng:
Tiền sử đột quỵ nhồi máu não không do tim.
Tiền sử thiếu máu não thoáng qua .
Xác định khi có hẹp >50% đường kính động mạch cảnh trên
siêu âm hoặc chụp mạch máu.
+ Phình động mạch chủ bụng.
+ Các thể lâm sàng khác của bệnh vữa xơ động mạch như hẹp động
mạch thận…
- Bệnh động mạch chi dưới mạn tính: sử dụng phân loại triệu chứng lâm
sàng của Fontaine hay Rutherford về mức độ thiếu máu chi dưới [6].
- Tiền sử đột quỵ nhồi máu não: được chẩn đoán dựa vào tiền sử, lâm
sàng và chụp cắt lớp vi tính (CT Scanner) hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI) sọ
não cho thấy hình ảnh giảm tỉ trọng trong khu vực tưới máu bởi một động
mạch trong não tương ứng vị trí tổn thương thần kinh khu trú [25].
- Đột quỵ: hội chứng thiếu sót chức năng não khư trú hơn là lan tỏa,
xảy ra đột ngột, tồn tại quá 24 giờ, loại trừ nguyên nhân sang chấn não. Gồm
có đột quỵ nhồi máu não (ĐQNMN) và hoặc đột quỵ xuất huyết não. Chẩn
đoán căn cứ vào lâm sàng và kết quả chụp CT Scanner, MRI sọ não [25].
- Cơn thiếu máu não thoáng qua: là tình trạng rối loạn chức năng não
bộ khư trú hay chức năng thị giác có đặc tính diễn biến đột ngột và có nguồn
gốc thiếu máu não cục bộ. Cơn kéo dài không quá 24 giờ, hồi phục và không
để lại di chứng. Cơn điển hình thường kéo khoảng 10 giây tới 15 phút nhưng
đôi khi kéo dài tới 24 giờ. Các dấu hiệu báo trước như giảm hay mất thị lực
đột ngột ở một mắt cùng bên (mù thoáng qua), thất ngôn, nhức đầu đột ngột
không rõ nguyên nhân và loạng choạng không giải thích được [25].
40
- Đái tháo đường: sử dụng tiêu chuẩn năm 2010 của Hội đái tháo đường
Mỹ (ADA), tiêu chuẩn chẩn đoán chính phải dựa vào xét nghiệm máu thỏa
mãn một trong bốn tình huống sau [30]:
+ HbA1C ≥6,5%. Hoặc
+ Nồng độ glucose máu tĩnh mạch lúc đói (sau bữa ăn gần nhất tối
thiểu 8 giờ), xét nghiệm tại labo là ≥7,0 mmol/l (≥126 mg/dL). Hoặc
+ Nồng độ glucose máu tĩnh mạch, xét nghiệm ngẫu nhiên ≥11,1
mmol/l (≥200 mg/dL) và có các triệu chứng lâm sàng kinh điển như ăn nhiều,
uống nhiều, đái nhiều, sút cân. Hoặc
+ Nồng độ glucose máu ở giờ thứ 2 của nghiệm pháp dung nạp
glucose ≥11,1mmol/l (≥200 mg/dL), dùng 75g glucose trong nghiệm pháp.
- Rối loạn đường máu khi đói: sử dụng tiêu chuẩn năm 2010 của Hội
đái tháo đường Mỹ (ADA), nồng độ glucose máu tĩnh mạch lúc đói nằm
trong khoảng 5,6 – 6,9 mmol/l [58].
- Thang điểm nguy cơ Framingham (Framingham Risk Score) được
tính toán điểm dựa vào 5 yếu tố nguy cơ chính của bệnh mạch vành: tuổi,
giới, mức huyết áp tâm thu, có và chưa được điều trị tăng huyết áp, nồng độ
cholesterol toàn phần trong máu, nồng độ HDL-C máu, hút thuốc lá. Tính
điểm khi có từ hai yếu tố nguy cơ trở lên. Không tính điểm khi đã có bệnh
tim mạch vữa xơ xác định trên lâm sàng (bệnh mạch vành, bệnh động mạch
cảnh có triệu chứng như đột quỵ nhồi máu não hoặc tai biến mạch não thoáng
qua, bệnh động mạch ngoại biên) hoặc đái tháo đường. Các bệnh nhân có
mức nguy cơ bệnh mạch vành 10 năm >20% (trên 15 điểm đối với nam và
trên 22 điểm đối với nữ) được đưa vào nghiên cứu [10], [50]. Phân loại mức
nguy cơ theo 3 mức:
+ Nguy cơ thấp: <10%.
+ Nguy cơ trung bình: 10 - 20%.
+ Nguy cơ cao: >20%.
41
Bảng 2.1. Tuổi trong thang điểm Framingham cho nam giới
Tuổi Điểm
20 - 34 -9
35 - 39 -4
40 - 44 0
45 - 49 3
50 - 54 6
55 - 59 8
60 - 64 10
65 - 69 11
70 - 74 12
75 - 79 13
Bảng 2.2. Cholesterol toàn phần trong thang điểm Framingham ở nam
CHO
(mmol/l)
Điểm
20-39 tuổi
Điểm
40-49 tuổi
Điểm
50-59 tuổi
Điểm
60-69tuổi
Điểm
70-79 tuổi
<4,1 0 0 0 0 0
4,1 - 5,1 4 3 2 1 0
5,2 - 6,2 7 5 3 1 0
6,3 - 7,2 9 6 4 2 1
≥7,3 11 8 5 3 1
Bảng 2.3. Hút thuốc lá trong thang điểm Framingham ở nam
Hút thuốc
lá
Điểm
20-39 tuổi
Điểm
40-49 tuổi
Điểm
50-59 tuổi
Điểm
60-69 tuổi
Điểm
70-79 tuổi
Không 0 0 0 0 0
Có 8 5 3 1 1
42
Bảng 2.4. HDL cholesterol trong thang điểm Framingham ở nam
HDL-C mg/dl (mmol/l) Điểm
≥60 mg/dl (1,6 mmol/l) -1
50 - 59 mg/dl (1,3-1,5 mmol/l) 0
40 - 49 mg/dl (1,0-1,2 mmol/l) 1
<40 mg/dl (1,0 mmol/l) 2
Bảng 2.5. Huyết áp tâm thu trong thang điểm Framingham ở nam
Huyết áp tâm thu (mmHg) Không điều trị Có điều trị
<120 0 0
120 - 129 0 1
130 - 139 1 2
140 - 159 1 2
≥160 2 3
Bảng 2.6. Nguy cơ 10 năm trong thang điểm Framingham ở nam
Điểm tổng cộng Nguy cơ 10 năm Điểm tổng cộng Nguy cơ 10 năm
<0 <1% 9 5%
0 1% 10 6%
1 1% 11 8%
2 1% 12 10%
3 1% 13 12%
4 1% 14 16%
5 2% 15 20%
6 2% 16 25%
7 3% ≥17 ≥30%
8 4%
43
Bảng 2.7. Tuổi trong thang điểm Framingham cho nữ giới
Tuổi Điểm
20 - 34 -7
35 - 39 -3
40 - 44 0
45 - 49 3
50 - 54 6
55 - 59 8
60 - 64 10
65 - 69 12
70 - 74 14
75 - 79 16
Bảng 2.8. Cholesterol toàn phần trong thang điểm Framingham ở nữ
CHO
(mmol/l)
Điểm
20-39 tuổi
Điểm
40-49 tuổi
Điểm
50-59 tuổi
Điểm
60-69 tuổi
Điểm
70-79 tuổi
<4,1 0 0 0 0 0
4,1 - 5,1 4 3 2 1 1
5,2 - 6,2 8 6 4 2 1
6,3 - 7,2 11 8 5 3 2
≥7,3 13 10 7 4 2
Bảng 2.9. Hút thuốc lá trong thang điểm Framingham ở nữ
Hút thuốc
lá
Điểm
20-39 tuổi
Điểm
40-49 tuổi
Điểm
50-59 tuổi
Điểm
60-69 tuổi
Điểm
70-79 tuổi
Không 0 0 0 0 0
Có 9 7 4 2 1
44
Bảng 2.10. HDL cholesterol trong thang điểm Framingham ở nữ
HDL-C mg/dl (mmol/l) Điểm
≥60 mg/dl (1,6 mmol/l) -1
50 - 59 mg/dl (1,3-1,5 mmol/l) 0
40 - 49 mg/dl (1,0-1,2 mmol/l) 1
<40 mg/dl (1,0 mmol/l) 2
Bảng 2.11. Huyết áp tâm thu trong thang điểm Framingham ở nữ
Huyết áp tâm thu Không điều trị Có điều trị
<120 0 0
120 - 129 1 3
130 - 139 2 4
140 - 159 3 5
>160 4 6
Bảng 2.12. Nguy cơ 10 năm trong thang điểm Framingham ở nữ
Điểm tổng cộng Nguy cơ 10 năm Điểm tổng cộng Nguy cơ 10 năm
<9 <1% 17 5%
9 1% 18 6%
10 1% 19 8%
11 1% 20 11%
12 1% 21 14%
13 2% 22 17%
14 2% 23 22%
15 3% 24 27%
16 4% ≥25 ≥30%
45
- Đánh giá rối loạn lipid máu theo NCEP-ATPIII [24], [99]:
+ LDL-C mg% (mmol/l):
<100 (<2,6): Tối ưu.
100 – 129 (2,6 – 3,4): Gần tối ưu.
130 – 159 (3,4 – 4,1): Cao giới hạn.
160 – 189 (4,1 – 4,9): Cao.
≥190 (≥4,9): Rất cao.
+ CHO mg% (mmol/l):
<200 (<5,2): Bình thường.
200 – 239 (5,2 – 6,2): Cao giới hạn.
≥240 (≥6,2): Cao.
+ HDL - C mg% (mmol/l):
<40 (<1,03): Thấp.
≥60 (≥1,55): Cao.
+ TG mg% (mmol/l):
<150 (<1,7): Bình thường.
150 – 199 (1,7 – 2,3): Cao giới hạn.
200 – 499 (2,3 – 5,7): Cao.
≥500 (≥5,7): Rất cao.
- Trên đối tượng nguy cơ tim mạch cao: LDL-C tăng khi ≥2,6 mmol/l
- Chúng tôi chọn tiêu chuẩn đánh giá RLLP bao gồm: CHO ≥5,2
mmol/l, LDL-C ≥2,6 mmol/l, TG ≥2,3 mmol/l, HDL-C ≤1,0 mmol/l.
- Nghiện rượu: tiêu chuẩn chẩn đoán người nghiện rượu của WHO
(ICD 10 - International Statistical Classification of Diseases and Related
Health Problems) [136].
Bệnh nhân có ba trong sáu biểu hiện sau:
+ Thèm muốn mạnh mẽ hoặc cảm thấy buộc phải uống rượu.
+ Khó khăn kiểm tra về thời gian bắt đầu, kết thúc và mức độ uống.
46
+ Khi ngừng uống thì xuất hiện trạng thái cai, bệnh nhân uống rượu
trở lại để né tránh hoặc giảm hội chứng cai rượu cấp.
+ Có bằng chứng về số lượng rượu ngày càng nhiều lên. Nam giới
uống 60g rượu một ngày tương đương với 1200 ml bia nồng độ 5% và 180ml
rượu mạnh, liên tục hàng năm. Nữ uống 20g rượu trên ngày tương đương
250ml rượu vang hay 60ml rượu mạnh.
+ Sao nhãng những thú vui trước đây, dành nhiều thời gian tìm
kiếm và uống rượu.
+ Vẫn tiếp tục dùng dù biết trước tác hại.
- Nghiện thuốc lá: theo WHO 1996, khi hút trên 5 điếu/ngày trong thời
gian liên tục trên 2 năm [136].
- Tăng huyết áp: phân độ JNCVII (Joint National Committee on
Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure -
Ủy ban liên Quốc gia về Phòng ngừa, Phát hiện, Đánh giá và Điều trị tăng
huyết áp) [13], [77]:
+ Huyết áp (mmHg) bình thường: HATT <120 và HATTr <80.
+ Tiền THA: HATT 120 – 139 và / hoặc HATTr 80 – 89.
+ THA giai đoạn 1: HATT 140 – 159 và/hoặc HATTr 90 – 99.
+ THA giai đoạn 2: HATT ≥160 và/hoặc HATTr ≥100.
- Chẩn đoán suy tim theo tiêu chuẩn của Framingham khi có ít nhất hai
tiêu chuẩn chính hoặc một tiêu chuẩn chính cùng hai tiêu chuẩn phụ [29]:
+ Tiêu chuẩn chính: Khó thở kịch phát về đêm hoặc khó thở phải
ngồi. Tĩnh mạch cảnh nổi căng phồng. Ran ứ đọng ở phổi. Tim to. Phù phổi
cấp. Nhịp ngựa phi. Tăng áp lực tĩnh mạch (>16 cm H2O). Phản hồi gan tĩnh
mạch cổ dương tính. Giảm cân nặng 4,5kg sau 5 ngày điều trị.
+ Tiêu chuẩn phụ: Phù mắt cá chân 2 bên. Ho về đêm. Khó thở khi
gắng sức. Gan to. Tràn dịch màng phổi. Giảm dung tích sống 1/3 so với bình
thường. Nhịp tim nhanh (>120 chu kỳ/phút).
47
- Phân độ chức năng suy tim theo NYHA (New York Heart Association
- Hội tim NewYork) [29]:
+ Độ I: Không hạn chế vận động thể lực – vận động thể lực thông
thường không gây mệt, khó thở hoặc hồi hộp.
+ Độ II: Hạn chế vận động thể lực – bệnh nhân khỏe khi nghỉ ngơi,
vận động thể lực thông thường dẫn đến mệt, hồi hộp, khó thở hoặc đau ngực.
+ Độ III: Hạn chế nhiều vận động thể lực – mặc dù bệnh nhân khỏe
khi nghỉ ngơi nhưng chỉ vận động nhẹ đã có triệu chứng cơ năng.
+ Độ IV: Không vận động thể lực nào mà không gây khó chịu,
triệu chứng cơ năng của suy tim xảy ra ngay cả khi nghỉ ngơi. Chỉ một vận
động thể lực, triệu chứng cơ năng gia tăng.
2.2.4. Quy trình tiến hành kỹ thuật đo độ ngưng tập tiểu cầu
Chúng tôi sử dụng phương pháp đo độ ngưng tập tiểu cầu bằng quang
học (LTA) để đánh giá kháng aspirin vì đây là phương pháp được sử dụng
phổ biến nhất trên thế giới và Bệnh viện trung ương quân đội 108 có thiết bị
đáp ứng chuẩn nhu cầu của nghiên cứu.
2.2.4.1. Chuẩn bị bệnh nhân
Bệnh nhân được giải thích mục đích làm xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu
và hướng dẫn chuẩn bị xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu trong ngày hôm trước
xét nghiệm. Bệnh nhân không tự ý dùng thêm các thuốc hoặc chất có ảnh
hưởng đến ngưng tập tiểu cầu.
Bệnh nhân được lấy máu tại buồng tiêm lúc đói buổi sáng (có tối thiểu
8 giờ không ăn), bệnh nhân đi lại khó khăn sẽ lấy máu tại giường bệnh.
Bệnh nhân lấy máu ở tư thế nằm, tránh vận động tay trong quá trình lấy
máu để thành mạch không bị tổn thương nhiều.
Mỗi bệnh nhân lấy 6,5 ml máu vào 02 ống nghiệm, ống nghiệm chứa 2
ml máu để làm xét nghiệm tổng phân tích máu, ống nghiệm chứa 4,5 ml máu
để làm xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu với 2 chất kích tập ADP và AA.
48
2.2.4.2. Phương tiện kỹ thuật
Hình 2.1. Thiết bị đo ngưng tập tiểu cầu Chrono - Log CA – 560 (Mỹ)
Các phương tiện kỹ thuật để đo độ ngưng tập tiểu cầu, đánh giá kháng
aspirin được thực hiện tại Khoa xét nghiệm Huyết học, Bệnh viện Trung
ương quân đội 108.
Mẫu máu được ly tâm bằng máy KUBOTA 2010 của hãng KOBUTA,
Nhật Bản.
Đếm số lượng tiểu cầu: số lượng tiểu cầu được đếm trên máy phân tích
tế bào máu tự động CD 1700 của hãng Abbott, Mỹ.
Đo độ ngưng tập tiểu cầu: sử dụng máy chuyên dụng đo ngưng tập tiểu
cầu Chrono - Log CA - 560 của Mỹ để đo độ ngưng tập tiểu cầu trong huyết
tương giầu tiểu cầu bằng phương pháp quang học. Máy có thể đo đồng thời 4
kênh với 4 chất kích tập khác nhau.
49
2.2.4.3. Lấy mẫu máu và chuẩn bị mẫu xét nghiệm: lấy máu tĩnh mạch vào
buổi sáng, để ở nhiệt độ phòng thí nghiệm (240C – 270C), các xét nghiệm
được tiến hành sớm sau khi lấy máu, trong vòng 3 giờ.
Máu để đếm số lượng tiểu cầu: chống đông bằng EDTA (Ethylene
Diamin Tetraacetic Acid) với tỷ lệ 1 mg EDTA cho 1 mL máu.
Máu làm ngưng tập tiểu cầu và các xét nghiệm đông máu: chống đông
bằng natri citrat 3,8% với tỷ lệ 9 thể tích máu/1thể tích natri citrat 3,8% trong
ống nhựa.
Huyết tương giầu tiểu cầu: được chuẩn bị từ mẫu máu chống đông bằng
natri citrat 3,8% bằng ly tâm với một lực ly tâm thấp (100 vòng trong 15
phút hoặc 150 vòng trong 5 phút). Sau ly tâm phần huyết tương giầu tiểu cầu
được chuyển sang một ống nghiệm nhựa khác để chuẩn bị cho đo độ ngưng
tập tiểu cầu.
Huyết tương nghèo tiểu cầu: cũng được chuẩn bị từ mẫu máu chống
đông bằng natri citrat 3,8% nhưng ly tâm với một lực ly tâm cao 2000 vòng
trong 10 phút để sử dụng trong kỹ thuật đo độ ngưng tập tiểu cầu.
2.2.4.4. Kỹ thuật xét nghiệm:
Nguyên lý của phương pháp: thiết bị đo độ ngưng tập tiểu cầu bằng
phương pháp quang học là một quang phổ kế có bước sóng thích hợp cố định.
Một chùm tia ánh sáng đỏ chiếu qua một ống chứa huyết tương giầu tiểu cầu
và một chùm tia khác chiếu qua một ống chứa huyết tương nghèo tiểu cầu.
Khi đo, sử dụng một mẫu huyết tương giầu tiểu cầu của mẫu máu cần đo để
thiết lập điểm chuẩn ở đó ánh sáng bị cản hoàn toàn và độ dẫn truyền ánh
sáng là 0%. Đồng thời sử dụng huyết tương nghèo tiểu cầu của cùng mẫu
máu để thiết lập điểm chuẩn ở đó ánh sáng đi qua hoàn toàn và độ dẫn truyền
ánh sáng là 100%. Khi cho chất kích tập vào huyết tương giầu tiểu cầu sẽ xẩy
ra hiện tượng các tiểu cầu ngưng tập với nhau tạo thành đám vì vậy độ dẫn
truyền ánh sáng sẽ tăng lên. Độ dẫn truyền ánh sáng phản ánh mức độ ngưng
tập tiểu cầu. Kết quả đ
tương giầu tiểu cầu trong đó tiểu cầu đ
2.2.4.5. Tiêu chuẩn đánh giá kháng aspirin sử dụng trong nghi
Hình 2.2. Mẫu phiếu kết quả đo ng
CA
-
nghiên cứu về kháng aspirin bằng ph
sự đề nghị bao gồm: kháng aspirin khi có đủ hai ti
0,5 mg/ml Acid Arachidonic gây ngưng t
10 µM/l ADP gây ngưng t
50
ết quả được thể hiện bằng % độ dẫn truyền ánh sáng của huyết
ểu cầu trong đó tiểu cầu đã ngưng tập tối đa.
ẩn đánh giá kháng aspirin sử dụng trong nghi
ẫu phiếu kết quả đo ngưng tập tiểu cầu trên máy
CA – 560 của bệnh nhân nghiên cứu
t
ứu về kháng aspirin bằng phương pháp quang học do Gum v
ự đề nghị bao gồm: kháng aspirin khi có đủ hai tiêu chuẩn
0,5 mg/ml Acid Arachidonic gây ngưng tập tiểu cầu ≥20% v
M/l ADP gây ngưng tập tiểu cầu ≥70%.
ợc thể hiện bằng % độ dẫn truyền ánh sáng của huyết
ẩn đánh giá kháng aspirin sử dụng trong nghiên cứu
ên máy Chrono - Log
ọc do Gum và cộng
ẩn [68]:
ập tiểu cầu ≥20% và
51
2.3. XỬ LÝ SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU
- Các số liệu từ nghiên cứu sẽ được xử lý bằng các thuật toán thông kê
trong y học với phần mềm PASW statistics 18.0 (SPSS statistics 18.0).
- Các biến được khảo sát về phân bố, độ tập trung và biến thiên trước
khi phân tích. Biến liên tục (biến định lượng) trình bày dưới dạng số trung
bình ± độ lệch chuẩn (X ± SD), biến định tính dưới dạng tỷ lệ phần trăm.
- So sánh sự khác biệt của hai biến liên tục bằng kiểm định t - student
so sánh số trung bình.
- So sánh sự khác biệt của từ ba biến liên tục trở lên bằng kiểm định
ANOVA (đồng nhất phương sai).
- So sánh sự khác biệt của hai biến định tính bằng kiểm định khi bình
phương ( χ2) và Fisher test.
- So sánh sự khác biệt của từ ba biến định tính trở lên bằng kiểm định
ANOVA (đồng nhất phương sai).
- So sánh tương quan hai biến định tính bằng kiểm định OR (tỷ xuất
chênh – Odds Ratio). OR có ý nghĩa khi p <0,05 và khoảng 95%CI không
chứa 1.
- So sánh tương quan từ ba biến định tính trở lên dùng bảng chéo RxC
ô với kiểm định khi bình phương về tính độc lập.
- Dùng hệ số tương quan Pearson (r) để tìm mối tương quan giữa các
biến định lượng. Tương quan có ý nghĩa khi p <0,05. r >0: tương quan thuận.
r <0: tương quan nghịch.
|r| ≥0,9: tương quan rất chặt chẽ.
0,9> |r| ≥0,7: tương quan chặt.
0,7> |r| ≥0,5: tương quan khá chặt.
0,5> |r| ≥0,3: tương quan mức độ vừa.
|r| <0,3: tương quan mức độ thấp.
52
- Hệ số xác định r2 trong hồi quy tuyến tính để đánh giá mức độ phù
hợp của mô hình thể hiện quan hệ tương quan tuyến tính (% mà đại lượng 2
đóng góp vào đại lượng 1).
r2 >0,8: tương quan rất chặt.
r2 <0,8: tương quan chặt.
r2 <0,5: tương quan khá chặt.
r2 <0,25: tương quan mức độ vừa.
r2 <0,1: tương quan mức độ thấp.
- Phân tích hồi quy Binary logistic đa biến với biến phụ thuộc ở dạng
nhị phân (có và không kháng aspirin, có và không có ADP ≥70%, có và
không có AA ≥20%), biến độc lập ở dạng định lượng (cholesterol máu, số đo
vòng bụng, thời gian điều trị aspirin, phần trăm nguy cơ 10 năm bệnh mạch
vành…) đề loại trừ tương tác giữa các biến và tìm mối liên hệ có ý nghĩa (OR
có p <0,05 và khoảng 95%CI không chứa 1).
- Giá trị p <0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê.
53
Hình 2.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
54
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Bảng 3.1. Đặc điểm giới, tuổi và nhân trắc của đối tượng nghiên cứu
Đặc điểm (n = 380) Thông số
Giới (bệnh nhân) Nam 266
Nữ 114
Tuổi (năm)
Tổng 66,2 ± 10,1
Nam 65,9 ± 10,6
Nữ 66,9 ± 8,9
Chiều cao (cm) 160,2 ± 7,6
Cân nặng (kg) 59,4 ± 6,5
BMI (kg/m2)
Tổng 23,1 ± 2,2
Nam 23,2 ± 2,3
Nữ 22,7 ± 2,1
Vòng bụng (cm)
Tổng 85,4 ± 3,8
Nam 85,8 ± 3,9
Nữ 84,5 ± 3,3
Vòng mông (cm) 91,0 ± 2,9
WHR
Tổng 0,93 ± 0,03
Nam 0,94 ± 0,02
Nữ 0,91 ± 0,03
Có 266 bệnh nhân nam, 144 bệnh nhân nữ trong tổng 380 đối tượng
nghiên cứu với tuổi trung bình là 66,2 ± 10,1 tuổi.
55
Bảng 3.2. Đặc điểm đối tượng có nguy cơ tim mạch cao theo giới
Nguy cơ tim mạch cao
(n = 380)
Nam (n=266) Nữ (n=114) p
n % n %
BMV đơn thuần (n = 106) 77 28,9 29 25,4 >0,05
BĐMNB đơn thuần (n = 8) 5 1,9 3 2,6 >0,05
ĐQNMN đơn thuần (n = 31) 29 10,9 2 1,8 <0,05
ĐTĐ đơn thuần (n = 60) 37 13,9 23 20,2 >0,05
NCBMV >20% (n = 109) 72 27,1 37 32,5 >0,05
NCTMC kết hợp (n = 66)
(BMV,BĐMNB,ĐQNMN,ĐTĐ)
46 17,3 20 17,5 >0,05
Tỷ lệ ĐQNMN ở nam (10,9%) nhiều hơn ở nữ (1,8%) với p <0,05.
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm tỷ lệ nguy cơ tim mạch cao theo giới
28,9
1,9
13,9
10,9
27,125,4
2,6
20,2
1,8
32,5
0
5
10
15
20
25
30
35
BMV BĐMNB ĐTĐ ĐQNMN NCBMV>20%
Tỷ l
ệ (
%)
Nguy cơ tim mạch cao
Nam Nữ
56
Bảng 3.3. Đặc điểm kết hợp các yếu tố nguy cơ tim mạch cao trên đối
tượng nghiên cứu
Nguy cơ tim mạch cao kết hợp (n=380)
(BMV, BĐMNB, ĐQNMN, ĐTĐ, NCBMV >20%)
Đặc điểm
n %
1 NCTMC 314 82,5
2 NCTMC 61 16,1
3 NCTMC 4 1,1
4 NCTMC 1 0,3
Tổng 380 100
Tỷ lệ đối tượng có 1 nguy cơ tim mạch cao là 82,5%, phối hợp 4 yếu tố
nguy cơ tim mạch cao chiếm 0,3%.
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao kết hợp
83%
16%
1%
0%
1NCTMC 2 NCTMC 3 NCTMC 4 NCTMC
57
Bảng 3.4. Đặc điểm yếu tố nguy cơ của đối tượng nghiên cứu theo giới
Yếu tố nguy cơ Nam (n=266) Nữ (n=114)
p
n (%) n (%)
THA (n = 290) 200 75,2 90 78,9 >0,05
BMI ≥23 kg/m2 (n = 219) 163 61,3 56 49,1 <0,05
VB tăng (n = 189) 85 32,0 104 91,2 <0,05
WHR tăng (n = 218) 108 40,6 110 96,5 <0,05
LDL-C ≥2,6 mmol/l (n = 220) 149 56,0 71 62,3 >0,05
Cholesterol ≥5,2 mmol/l (n = 142) 89 33,5 53 46,5 <0,05
HDL-C ≤1,0 mmol/l (n = 203) 135 50,8 68 59,6 >0,05
Triglycerid ≥2,3 mmol/l (n = 356) 247 92,9 109 95,6 >0,05
Hút thuốc lá (n = 25) 25 9,4 0 0
Tỷ lệ BMI ≥23 cao hơn ở nam; VB, WHR, CHO tăng cao hơn ở nữ.
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ tim mạch theo giới
61,3
3240,6
33,5
49,1
91,296,5
46,5
0
20
40
60
80
100
120
BMI ≥23 VB tăng WHR tăng CHO ≥5,2
Tỷ lệ
(%
)
Yếu tố nguy cơ tim mạch
Nam Nữ
58
Bảng 3.5. Đặc điểm số lượng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa
Các yếu tố nguy cơ chuyển hóa
(ĐTĐ, THA, BMI ≥23 kg/m2, LDL-C ≥2,6 mmol/l)
Đặc điểm
n %
0 YTNC 10 2,6
1 YTNC 82 21,6
2 YTNC 158 41,6
3 YTNC 98 25,8
4 YTNC 32 8,4
Tổng 380 100
Bệnh nhân có 2 YTNC về chuyển hóa chiếm tỷ lệ cao nhất 41,6%.
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ kết hợp
3%
22%
41%
26%
8%
0 YTNC 1 YTNC 2 YTNC 3 YTNC 4 YTNC
59
Bảng 3.6. Đặc điểm đối tượng có nguy cơ 10 năm BMV >20% theo giới
Thông số Nam Nữ
Số lượng (bệnh nhân) 72 37
Tuổi (năm) 64,2 ± 11,4 63,4 ± 8,8
Huyết áp tâm thu (mmHg) 141,7 ± 12,9 157,6 ± 9,7
Cholesterol (mmol/l) 5,2 ± 1,3 6,7 ± 1,1
HDL-C (mmol/l) 0,99 ± 0,11 0,95 ± 0,06
Điểm Framingham 16,7 ± 0,4 23,8 ± 0,8
Nguy cơ 10 năm BMV (%) 28,6 ± 2,2 25,9 ± 3,3
Tuổi trung bình ở nam là 64,2 ± 11,4, ở nữ là 63,4 ± 8,8. Nguy cơ 10
năm mắc bệnh mạch vành là 28,6 ± 2,2% ở nam và 25,9 ± 3,3% ở nữ.
Biểu đồ 3.5. Mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành
12,8
18,4
11,9
56,9
0
10
20
30
40
50
60
22% 25% 27% ≥30%
Tỷ l
ệ (
%)
Nguy cơ bệnh mạch vành
60
Bảng 3.7. Đặc điểm mức độ nguy cơ 10 năm BMV
Mức độ nguy cơ NCBMV >20% (n = 109)
n %
NCBMV = 22% 14 12,8
NCBMV = 25% 20 18,4
NCBMV = 27% 13 11,9
NCBMV ≥ 30% 62 56,9
Nguy cơ 10 năm BMV là 26,0 ± 2,0% ở nam và 22,6 ± 1,9% ở nữ.
Bảng 3.8. Đặc điểm các thuốc sử dụng trên đối tượng nghiên cứu
Thuốc điều trị
Kháng aspirin
(n=153)
Không kháng
(n=227)
p
n % n %
Chẹn β giao cảm (n = 45) 16 10,5 29 12,8 >0,05
Chẹn canxi (n = 99) 38 24,8 61 26,9 >0,05
Ức chế men chuyển (n = 244) 95 62,1 149 65,6 >0,05
Ức chế thụ thể ATII (n = 45) 17 11,1 28 12,3 >0,05
Nitrat (n = 111) 46 30,1 65 28,6 >0,05
Lợi tiểu (n = 135) 53 34,6 82 36,1 >0,05
Clopidogrel (n = 86) 29 19,0 57 25,1 >0,05
Statin (n = 221) 81 52,9 140 61,7 >0,05
Ức chế bơm proton (n = 105) 44 28,8 61 26,9 >0,05
Không có liên quan giữa kháng aspirin với các thuốc điều trị.
61
Bảng 3.9. Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu theo giới
Tuổi (năm)
(n = 380)
Nam (n = 266) Nữ (n = 114) p
n % n %
< 50 (n = 21) 17 6,4 4 3,5 >0,05
50 - 59 (n = 85) 62 23,3 23 20,2 >0,05
60 - 69 (n = 109) 75 28,2 34 29,8 >0,05
70 - 79 (n = 129) 82 30,8 47 41,2 >0,05
≥ 80 (n = 36) 30 11,3 6 5,3 >0,05
Nhóm tuổi 70-79 chiếm tỷ lệ cao nhất (30,8% ở nam giới và 41,2% ở nữ
giới). Nhóm tuổi <50 chiếm tỷ lệ ít nhất (3,5% ở nữ giới và 6,4% ở nam giới.
Khác biệt về tỷ lệ không có ý nghĩa thống kê giữa nam và nữ.
Biểu đồ 3.6. Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu theo giới
6,4
23,3
28,2
30,8
11,3
3,5
20,2
29,8
41,2
5,3
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<50 50-59 60-69 70-79 ≥80
Tỷ l
ệ (
%)
Nhóm tuổi (năm)
Nam Nữ
62
Bảng 3.10. Phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu theo giới
BMI (kg/m2)
(n = 380)
Nam (n = 266) Nữ (n = 114) p
n % n %
< 18,5 (n = 12) 9 3,4 3 2,6 >0,05
18,5 - 22,9 (n = 149) 94 35,3 55 48,2 <0,05
23 - 24,9 (n = 157) 117 44,0 40 35,1 >0,05
≥ 25 (n = 62) 46 17,3 16 14,0 >0,05
Khác biệt về giới có ý nghĩa thống kê p <0,05 ở nhóm BMI =18,5 -
22,9 kg/m2 khi so sánh giữa nam và nữ. Khác biệt không có ý nghĩa thống kê
khi so sánh hai giới nam và nữ ở các nhóm BMI còn lại.
Tỷ lệ thừa cân trên đối tượng nghiên cứu khá cao với 44% ở nam giới
và 35,1% ở nữ giới.
Biểu đồ 3.7. Phân bố BMI của đối tượng nghiên cứu theo giới
3,4
35,3
44
17,3
2,6
48,2
35,1
14
0
10
20
30
40
50
60
<18,5 18,5-22,9 23-24,9 ≥25
Tỷ lệ
(%
)
Chỉ số BMI (kg/m2)
Nam Nữ
63
Bảng 3.11. Đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm máu của đối tượng
nghiên cứu
Đặc điểm cận lâm sàng (n = 380) Thông số
Hồng cầu (T/L) 4,5 ± 0,5
Bạch cầu (G/L) 7,8 ± 2,4
Tiểu cầu (G/L) 251,2 ± 60,3
Hemoglobin (g/L) 134,3 ± 18,1
Hematocrit (%) 40,0 ± 5,4
Fibrinogen (mg/dL) 310,6 ± 29,9
Cholesterol (mmol/l) 4,9 ± 1,2
HDL-C (mmol/l) 1.04 ± 0,11
LDL-C (mmol/l) 2,9 ± 1,0
Glucose (mmol/l) 6,9 ± 0.8
Triglycerid (mmol/l) 3,6 ± 1,1
Ure (mmol/l) 6,9 ± 0,9
Creatinin (µmol/l) 98,3 ± 21,2
Bilirubin (mg/dL) 15,1 ± 1,3
Ngưng tập tiểu cầu với AA (%) 46,80 ± 39,17
Ngưng tập tiểu cầu với ADP (%) 74,12 ± 19,36
Giá trị trung bình của hồng cầu là 4,5 ± 0,5 T/L, bạch cầu là 7,8 ± 2,4
G/L, tiểu cầu là 251,2 ± 60,3 G/L. Nồng độ hemoglobin máu 134,3 ± 18,1
g/L, phần trăm hematocrit trung bình 40,0 ± 5,4%. Ngưng tập tiểu cầu với
AA 46,80 ± 39,17%, với ADP 74,12 ± 19,36%.
64
3.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN
3.2.1. Tỷ lệ kháng aspirin
Bảng 3.12. Đặc điểm ngưng tập tiểu cầu với ADP và AA
Đối tượng
NTTC với ADP
NTTC với AA
AA ≥ 20%
(n = 180)
AA < 20%
(n = 200)
Tổng
(n = 380)
ADP ≥ 70% (n = 242) 153 (40,3%) 89 (23,4%)
ADP < 70% (n = 138) 27 (7,1%) 111 (29,2%)
Nam
(n = 266)
ADP ≥ 70% (n = 168) 106 (39,8%) 62 (23,3%)
ADP < 70% (n = 98) 22 (8,3%) 76 (28,6%)
Nữ
(n = 114)
ADP ≥ 70% (n = 74) 47 (41,2%) 27 (23,7%)
ADP < 70% (n = 40) 5 (4,4%) 35 (30,7%)
Tỷ lệ bệnh nhân có độ ngưng tập tiểu cầu với ADP ≥70% và AA ≥20%
là 40,3%, ADP ≥70% đơn thuần là 63,7%, AA ≥20% đơn thuần là 47,4%.
Biểu đồ 3.8. Tỷ lệ độ ngưng tập tiểu cầu với ADP ≥70% và AA ≥20%
63,2
48,1
64,9
45,6
63,7
47,4
0
10
20
30
40
50
60
70
ADP ≥70 AA ≥20
Tỷ l
ệ (
%)
Ngưng tập tiểu cầu (%)
Nam Nữ Tổng
Bảng 3.1
Đối tư
Nam (n = 266)
Nữ (n = 114)
Tổng (n = 380)
41,2%.
Biểu đồ 3.9.
0
Nam
Nữ
Tổng
Kháng aspirin
65
ảng 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin chung và theo gi
ượng
n
Nam (n = 266) 106
ữ (n = 114) 47
ổng (n = 380) 153
ểu đồ 3.9. T kháng aspirin chung và theo gi
20 40 60 80
39,8
41,2
40,3
60,2
58,8
59,7
Tỷ lệ (%)
Kháng aspirin Không kháng aspirin
kháng aspirin chung và theo giới
%
39,8
41,2
40,3
40,3
ở nữ giới
chung và theo giới
80 100
Không kháng aspirin
66
3.2.2. Phân bố kháng aspirin
Bảng 3.14. Phân bố kháng aspirin theo nhóm tuổi
Tuổi (năm)
(n = 380)
Kháng aspirin (n = 153) p
n %
< 50 (n = 21) 9 42,9
>0,05
50 - 59 (n = 85) 32 37,6
60 - 69 (n = 109) 35 32,1
70 - 79 (n = 129) 60 46,5
≥ 80 (n = 36) 17 47,2
Tỷ lệ kháng aspirin cao nhất ở nhóm tuổi lớn hơn hoặc bằng 80 tuổi
(47,2%). Tỷ lệ kháng aspirin thấp nhất ở nhóm tuổi 60-69 (chiếm 32,1%). Tỷ
lệ kháng aspirin khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm tuổi.
Biểu đồ 3.10. Tỷ lệ kháng aspirin theo nhóm tuổi
42,9
37,6
32,1
46,5 47,2
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
<50 50-59 60-69 70-79 ≥80
Tỷ l
ệ (
%)
Nhóm tuổi (năm)
Tỷ lệ kháng aspirin (%)
67
Bảng 3.15. Phân bố kháng aspirin theo các mức BMI
BMI (kg/m2)
(n = 380)
Kháng aspirin (n = 153) p
n %
< 18,5 (n = 12) 6 50
>0,05 18,5 - 22,9 (n = 149) 52 34,9
23 - 24,9 (n = 157) 70 44,6
≥ 25 (n = 62) 25 40,3
Nhóm BMI <18,5 kg/m2 có tỷ lệ kháng aspirin cao nhất (50%), chiếm
tỷ lệ thấp nhất (34,9%) ở nhóm BMI =18,5 - 22,9 kg/m2. Tỷ lệ kháng aspirin
trong nhóm BMI = 23 - 24,9 kg/m2 là 44,6% và trong nhóm BMI ≥25 kg/m2
là 40,3%. Khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p >0,05).
Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ kháng aspirin theo các mức BMI
50
34,9
44,6
40,3
0
10
20
30
40
50
60
<18,5 18,5-22,9 23-24,9 ≥25
Tỷ l
ệ (
%)
BMI (kg/m2)
Tỷ lệ kháng aspirin
68
Bảng 3.16. Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tượng có nguy cơ tim mạch cao
Nguy cơ tim mạch cao Kháng aspirin
n %
BMV (n = 106) 35 33,0
Nguy cơ
tương đương
bệnh mạch
vành
BĐMNB (n = 8) 4 50,0
ĐQNMN (n = 31) 14 45,2
ĐTĐ (n = 60) 32 53,3
NCBMV >20% (n = 109) 55 50,5
Tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có ĐTĐ chiếm tỷ lệ cao nhất
(53,3%), bệnh nhân có nguy cơ 10 năm mắc BMV >20% là 50,5% bệnh động
mạch ngoại biên 50%, đột quỵ nhồi máu não 45,2%, bệnh mạch vành 33%.
Biểu đồ 3.12. Tỷ lệ kháng aspirin trên đối tượng nguy cơ tim mạch cao
33
45,2
50 50,553,3
0
10
20
30
40
50
60
BMV ĐQNMN BĐMNB NCBMV>20% ĐTĐ
Tỷ l
ệ (
%)
Tỷ lệ kháng aspirin (%)
69
Bảng 3.17. Tỷ lệ kháng aspirin theo các yếu tố nguy cơ tim mạch
Yếu tố nguy cơ (n = 380) Kháng aspirin
n %
THA (n = 290) 114 39,3
BMI ≥23 kg/m2 (n = 219) 95 43,4
WHR tăng (n = 218) 142 65,1
VB tăng (n = 189) 129 68,3
LDL-C ≥2,6 mmol/l (n = 220) 93 42,3
Cholesterol ≥5,2 mmol/l (n = 142) 49 34,5
HDL-C ≤1,0 mmol/l (n = 203) 81 39,9
Triglycerid ≥2,3 mmol/l (n = 356) 147 41,3
Hút thuốc lá (n = 25) 8 32,0
Nghiện rượu (n = 18) 4 22,2
Kháng aspirin có tỷ lệ cao nhất trên bệnh nhân có VB tăng, WHR tăng.
Bảng 3.18. Phân bố kháng aspirin theo số lượng các YTNC
Số lượng yếu tố nguy cơ (n = 380)
(ĐTĐ, THA, BMI ≥23, LDL-C ≥2,6mmol/l)
Kháng aspirin (n=153)
n %
0 YTNC (n = 10) 2 20,0
1 YTNC (n = 82) 31 37,8
2 YTNC (n = 158) 65 41,1
≥3 YTNC (n = 130) 55 42,3
Tỷ lệ kháng aspirin tăng theo số lượng các yếu tố nguy cơ chuyển hóa.
70
Bảng 3.19. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin theo các mức độ suy tim
Suy tim (n = 130) Kháng aspirin (n =41)
n %
Độ I (n = 17) 3 17,6
Độ II (n = 52) 14 26,9
Độ III (n = 49) 19 38,7
Độ IV (n = 12) 5 41,6
Tổng (n =130) 41 31,5
Tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân suy tim là 31,5%. Tỷ lệ kháng
aspirin tăng dần theo mức độ suy tim sử dụng phân loại NYHA (từ 17,6%
đến 41,6%).
Biểu đồ 3.13. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ suy tim
17,6
26,9
38,741,6
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Độ I Độ II Độ III Độ VI
Tỷ l
ệ (
%)
Độ suy tim
Tỷ lệ kháng aspirin (%)
71
Bảng 3.20. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin khi kết hợp YTNC
Thông số Đơn thuần +Tuổi ≥70 +WHR tăng +VB tăng
BMV 33,0 36,7 58,9 65,2
BĐMNB 50,0 50,0 66,7 80,0
ĐQNMN 45,2 66,7 73,3 76,9
ĐTĐ 53,3 72,7 76,9 76,5
NCBMV >20% 50,5 60,5 70,3 72,3
Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tượng có nguy cơ tim mạch cao tăng khi có
các yếu tố nguy cơ tim mạch kết hợp như tăng số đo vòng bụng, tăng chỉ số
vòng bụng trên vòng mông, tuổi ≥70.
Biểu đồ 3.14. Tỷ lệ kháng aspirin khi phối hợp các yếu tố nguy cơ
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Đơn thuần +Tuổi≥70 +WHR tăng +VB tăng
Tỷ l
ệ %
BMV BĐMNB ĐQNMN ĐTĐ NCBMV>20%
72
Bảng 3.21. Phân bố tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có nguy cơ 10 năm
bệnh mạch vành lớn hơn 20%
NCBMV >20% (n = 109) Kháng aspirin
n %
NCBMV = 22% (n = 14) 4 28,6
NCBMV = 25% (n = 20) 6 30,0
NCBMV = 27% (n = 13) 7 53,8
NCBMV ≥ 30% (n = 62) 38 61,3
Tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành
lớn hơn 20% tăng tỷ lệ thuận với phần trăm mức độ nguy cơ 10 năm bệnh
mạch vành.
Biểu đồ 3.15. Tỷ lệ kháng aspirin theo mức độ nguy cơ 10 năm BMV
28,6 30
53,8
61,3
0
10
20
30
40
50
60
70
22% 25% 27% ≥30%
Tỷ l
ệ (
%)
Mức độ nguy cơ 10 năm BMV
Tỷ lệ kháng aspirin (%)
73
3.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG ASPIRIN VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ
LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
3.3.1. Kháng aspirin liên quan với giới
Bảng 3.22. Đặc điểm nguy cơ tim mạch cao trên bệnh nhân kháng aspirin
so sánh theo giới
Kháng aspirin ở đối tượng
NCTMC (n = 153)
Nam (n=106) Nữ (n=47) p
n % n %
BMV (n = 35) 25 23,6 10 21,3 >0,05
BĐMNB (n = 4) 3 2,8 1 2,1 >0,05
ĐQNMN (n = 14) 14 13,2 0 0,0 <0,05
ĐTĐ (n = 32) 17 16,0 15 31,9 <0,05
NCBMV >20% (n = 55) 38 35,8 17 36,2 >0,05
Tỷ lệ kháng aspirin có ĐTĐ ở nữ cao hơn nam (p <0,05).
Biểu đồ 3.16. Đặc điểm nguy cơ cao trên bệnh nhân kháng aspirin
23,6
2,8
1613,2
35,8
2 1 , 3
2 , 1
3 1 , 9
0
3 6 , 2
0
5
10
15
20
25
30
35
40
BMV BĐMNB ĐTĐ ĐQNMN NCBMV
Tỷ l
ệ (
%)
Nguy cơ tim mạch cao
Nam Nữ
74
Bảng 3.23. Khác biệt về tỷ lệ kháng aspirin ở các nhóm tuổi theo giới
Nhóm tuổi
(năm)
Kháng aspirin (n = 153)
p Nam (n = 106) Nữ (n = 47)
n % n %
< 50 6 5,7 3 6,4 >0,05
50 - 59 19 17,9 13 27,7 <0,05
60 - 69 24 22,6 11 23,4 >0,05
70 - 79 42 39,6 18 38,3 >0,05
≥ 80 15 14,2 2 4,3 >0,05
Tỷ lệ bệnh nhân kháng aspirin trong nhóm tuổi 50 – 59 tuổi ở nam thấp
hơn ở nữ có ý nghĩa thống kê.
Biểu đồ 3.17. Đặc điểm các YTNC trên bệnh nhân kháng aspirin
5,7
17,9
22,6
39,6
14,2
6,4
27,7
23,4
38,3
4,3
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
<50 50-59 60-69 70-79 ≥80
Tỷ l
ệ %
Nhóm tuổi
Nam Nữ
75
Bảng 3.24. Tương quan ngưng tập tiểu cầu (ADP) với VB, WHR, tuổi, TG
so sánh theo giới
Thông số
Ngưng tập tiểu cầu với ADP ≥70%
Nam
OR (95%CI)
Nữ
OR (95%CI)
VB tăng/ VB không tăng 97 (13,218-71,824) 1,259 (0,334-4,752)
WHR tăng/WHR không tăng 14,188 (6,693-30,076) 5,919 (0,595-58,887)
Tuổi ≥60 so với tuổi <60 1,820 (1,063-3,114) 0,445 (0,163-1,216)
TG ≥2,3 so với TG <2,3 3,209 (1,219-8,451) 2,919 (0,467-18,243)
Tương quan giữa ngưng tập tiểu cầu với ADP và VB, WHR, tuổi, TG ở
nam với OR có ý nghĩa. Trên nữ giới tương quan không có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.25. Tương quan ngưng tập tiểu cầu (AA) với BMI, WHR, tuổi so
sánh theo giới
Thông số
Ngưng tập tiểu cầu với AA ≥20%
Nam
OR (95%CI)
Nữ
OR (95%CI)
BMI ≥23 so với BMI <23 1,974 (1,193-3,266) 1,067 (0,510-2,230)
WHR tăng so với
WHR không tăng
58,036 (25,361-132,809) 2,593 (0,262-25,710
Tuổi ≥70 so với tuổi <70 1,875 (1,146-3,069) 0,733 (0,349-1,540)
Tương quan giữa ngưng tập tiểu cầu với AA và BMI, WHR, tuổi ở nam
giới với OR có ý nghĩa thống kê. Trên nữ giới tương quan không có ý nghĩa
thống kê.
76
3.3.2. Kháng aspirin liên quan với tuổi
Bảng 3.26. Tương quan kháng aspirin với tuổi ≥70
Đặc điểm
(n = 380)
Kháng aspirin
OR
95%CI Có
(n = 153)
Không
(n = 227)
Tuổi ≥70
Có
(n = 165)
77 (46,7%) 88 (53,3%)
1,600
1,057-2,422
Không
(n = 215)
76 (35,3%) 139 (64,7%)
Tỷ lệ kháng aspirin ở bệnh nhân ≥70 tuổi so với <70 tuổi có OR=1,600.
Biểu đồ 3.18. Kháng aspirin liên quan đến tuổi ≥70
46,7
35,3
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tỷ l
ệ k
hán
g a
sp
irin
(%
)
Tuổi ≥70 Tuổi <70
77
3.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố
nguy cơ
Bảng 3.27. Kháng aspirin liên quan đến đặc điểm nguy cơ cao
Nguy cơ tim mạch cao
Kháng aspirin
p Có (n = 153) Không (n = 227)
n % n %
BMV (n = 106) 35 22,9 71 31,3 >0,05
ĐQNMN (n = 31) 14 9,2 17 7,5 >0,05
BĐMNB (n = 8) 4 2,6 4 1,8 >0,05
ĐTĐ (n = 60) 32 20,9 28 12,3 <0,05
NCBMV >20% (n = 109) 55 35,9 54 23,8 <0,05
Tỷ lệ ĐTĐ, nguy cơ 10 năm BMV >20% khác biệt với p <0,05.
Biểu đồ 3.19. Kháng aspirin liên quan đến bệnh nhân có nguy cơ cao
22,9
2,6
20,9
9,2
35,9
31,3
1,8
12,3
7,5
23,8
0
5
10
15
20
25
30
35
40
BMV BĐMNB ĐTĐ ĐQNMN NCBMV >20%
Tỷ lệ
(%
)
Nguy cơ tim mạch cao
Kháng aspirin Không kháng aspirin
78
Bảng 3.28. Liên quan kháng aspirin và các yếu tố nguy cơ tim mạch
Yếu tố nguy cơ
(n = 380)
Kháng aspirin
p Có (n = 153) Không (n = 227)
n % n %
THA (n = 290) 114 74,5 176 77,5 >0,05
BMI ≥23 kg/m2 (n = 219) 95 62,1 124 54,6 >0,05
WHR tăng (n = 218) 142 92,8 76 33,5 <0,05
VB tăng (n = 189) 129 84,3 60 26,4 <0,05
LDL-C ≥2,6 mmol/l (n = 220) 93 60,8 127 55,9 >0,05
Cholesterol ≥5,2 mmol/l (n = 142) 49 32,0 93 41,0 >0,05
HDL-C ≤1,0 mmol/l (n = 203) 81 52,9 122 53,7 >0,05
Triglycerid ≥2,3 mmol/l (n = 356) 147 96,1 209 92,1 >0,05
Tỷ lệ WHR và VB tăng ở bệnh nhân kháng aspirin cao hơn (p <0,05).
3.3.4. Kháng aspirin liên quan với các chỉ số nhân trắc
3.3.4.1. Kháng aspirin liên quan đến BMI
Bảng 3.29. Liên quan ngưng tập tiểu cầu với ADP và các mức độ BMI
BMI (kg/m2) NTTC với ADP (%) p
<18,5 (n = 12) 78,25 ± 17,11
<0,01 18,5 - 22,9 (n = 149) 69,56 ± 20,71 <0,05
23 - 24,9 (n = 157) 77,50 ± 17,34
≥25 (n = 62) 75,69 ± 41,37
Ngưng tập tiểu cầu với ADP khác biệt với p<0,01 giữa các mức BMI và
với p <0,05 giữa nhóm BMI 18,5-22,9 kg/m2 và nhóm BMI 23-24,9 kg/m2.
79
Bảng 3.30. Liên quan ngưng tập tiểu cầu với AA và các mức độ BMI
BMI (kg/m2) NTTC với AA (%) p
<18,5 (n = 12) 67,08 ± 38,43
<0,05
<0,01
18,5 - 22,9 (n = 149) 38,58 ± 37,47
<0,01 23 - 24,9 (n = 157) 52,14 ± 38,67
≥25 (n = 62) 49,13 ± 19,51
Khác biệt về phần trăm NTTC với AA có p<0,05 khi so sánh giữa
nhóm BMI <18,5kg/m2 với nhóm BMI =18,5 - 22,9kg/m2, nhóm BMI =18,5 -
22,9kg/m2 với nhóm BMI = 23 - 24,9 kg/m2. Khác biệt có ý nghĩa thống kê
với p <0,01 khi so sánh chung các mức BMI.
Biểu đồ 3.20. Ngưng tập tiểu cầu liên quan BMI
67
38
5249
78
69
7775
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
<18,5 18,5-22,9 23-24,9 ≥25
Tỷ l
ệ (
%)
BMI (kg/m2)
NTTC với AA NTTC với ADP
80
3.3.4.2. Kháng aspirin liên quan với chỉ số vòng bụng (VB), chỉ số vòng
bụng trên vòng mông (WHR)
Bảng 3.31. Tương quan kháng aspirin với tăng số đo vòng bụng
Đặc điểm
(n = 380)
Kháng aspirin
OR
95%CI Có
(n = 153)
Không
(n = 227)
VB tăng
Có
(n = 189)
129 (68,3%) 60 (31,7%)
14,960
8,839-25,320
Không
(n = 191)
24 (12,6%) 167 (87,4%)
Nguy cơ kháng aspirin ở bệnh nhân VB tăng so với VB không tăng có
OR=14,960.
Biểu đồ 3.21. Kháng aspirin liên quan đến số đo vòng bụng
68,3
12,6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Tỷ l
ệ k
hán
g a
sp
irin
(%
)
VB tăng VB bình thường
81
Bảng 3.32. Tương quan kháng aspirin với tăng WHR
Đặc điểm
(n = 380)
Kháng aspirin
OR
95%CI Có
(n = 153)
Không
(n = 227)
WHR
tăng
Có
(n = 218)
142 (65,1%) 76 (34,9%)
25,648
13,092-50,249
Không
(n = 162)
11 (6,8%) 151 (93,2%)
Nguy cơ kháng aspirin ở bệnh nhân WHR tăng so với WHR không
tăng có OR=25,648.
Biểu đồ 3.22. Kháng aspirin liên quan đến chỉ số WHR
65,1
6,8
0
10
20
30
40
50
60
70
Tỷ l
ệ k
hán
g a
sp
irin
(%
)
WHR tăng WHR bình thường
82
Bảng 3.33. Tương quan tuyến tính giữa độ NTTC với VB và WHR
Đại lượng1 Đại lượng 2 r r2 p
Vòng bụng
(cm)
NTTC với AA(%) 0,529 0,280 <0,01
NTTC với ADP(%) 0,375 0,140 <0,01
WHR NTTC với AA(%) 0,406 0,165 <0,01
NTTC với ADP(%) 0,319 0,102 <0,01
Độ ngưng tập tiểu cầu với AA có tương quan tuyến tính thuận mức độ
khá chặt với số đo vòng bụng (r =0,529, p<0,01), mức độ trung bình với
WHR (r =0,406, p <0,01). Số đo vòng bụng giải thích cho 28% (r2 =0,280),
WHR giải thích cho 16,5% (r2 =0,165) mức độ ngưng tập tiểu cầu với AA.
Độ ngưng tập tiểu cầu với ADP có tương quan tuyến tính thuận mức độ
trung bình với vòng bụng và WHR. Số đo vòng bụng giải thích cho 14%,
WHR giải thích cho 10,2% mức độ ngưng tập tiểu cầu với ADP.
3.3.5. Kháng aspirin liên quan với thời gian điều trị aspirin và mức độ
nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành
Bảng 3.34. Độ NTTC tương quan tuyến tính với thời gian điều trị aspirin và
nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành
Đại lượng 1 Đại lượng 2 r r2 p
Thời gian điều trị
aspirin (tháng)
AA(%) 0,460 0,211 <0,05
ADP(%) 0,281 0,079 <0,05
Nguy cơ 10 năm
BMV (%)
AA(%) 0,369 0,136 <0,01
ADP(%) 0,545 0,297 <0,01
Độ ngưng tập tiểu cầu với AA có tương quan tuyến tính thuận mức độ
trung bình (r =0,460, p<0,05) với thời gian điều trị aspirin và mức độ nguy cơ
83
10 năm bệnh mạch vành (r =0,369, p<0,01). Thời gian điều trị aspirin giải
thích cho 21,1% (r2 =0,211) độ ngưng tập tiểu cầu với AA và mức độ nguy cơ
10 năm bệnh mạch vành giải thích cho 13,6% (r2 =0,136) độ ngưng tập tiểu
cầu với AA.
Độ ngưng tập tiểu cầu với ADP có tương quan tuyến tính thuận mức độ
thấp (r =0,281, p<0,05) với thời gian điều trị aspirin và tương quan tuyến tính
mức độ khá chặt (r =0,545, p<0,01) với phần trăm nguy cơ 10 năm bệnh
mạch vành. Thời gian điều trị aspirin giải thích cho 7,9% (r2 =0,079) độ
ngưng tập tiểu cầu với ADP và mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành theo
thang điểm Framingham giải thích cho 29,7% (r2 =0,297) mức độ ngưng tập
tiểu cầu với ADP.
Biểu đồ 3.23. Ngưng tập tiểu cầu với ADP trên các mức nguy cơ BMV
28,6 30
69,2
90,3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
22% 25% 27% ≥30%
Tỷ l
ệ (
%)
Mức độ nguy cơ 10 năm BMV
Tỷ lệ ADP≥70% (%)
84
3.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm
máu
Bảng 3.35. Liên quan kháng aspirin với đặc điểm cận lâm sàng các xét
nghiệm máu của đối tượng nghiên cứu
Đặc điểm cận lâm sàng Kháng aspirin Không kháng p
Hồng cầu (T/L) 4,5 ± 0,6 4,5 ± 0,5 >0,05
Bạch cầu (G/L) 7,9 ± 2,3 7,8 ± 2,5 >0,05
Tiểu cầu (G/L) 255,3 ± 58,1 248,4 ± 61,6 >0,05
Hemoglobin (g/l) 136,5 ± 18,3 132,8 ± 17,9 >0,05
Hematocrit (%) 40,3 ± 4,9 39,8 ± 5,7 >0,05
Fibrinogen (mg) 309,4 ± 31,0 311,3 ± 29,2 >0,05
Cholesterol (mmol/l) 4,8 ± 1,2 5,0 ± 1,2 >0,05
HDL-C (mmol/l) 1.04 ± 0,11 1.03 ± 0,11 >0,05
LDL-C (mmol/l) 3,1 ± 1,0 2,8 ± 0,9 <0,05
Glucose (mmol/l) 6,8 ± 0.8 6,9 ± 0.8 >0,05
Triglycerid (mmol/l) 3,6 ± 1,1 3,6 ± 1,1 >0,05
Ure (mmol/l) 7,0 ± 0,9 6,9 ± 0,9 >0,05
Creatinin (µmol/l) 94,8 ± 6,3 95,1 ± 6,6 >0,05
Bilirubin (mg/dL) 15,16 ± 1,2 15,12 ± 1,4 >0,05
Ngưng tập tiểu cầu với AA (%) 89,20 ± 11,84 18,22 ± 21,02 <0,05
Ngưng tập tiểu cầu với ADP (%) 88,39 ± 8,75 64,50 ± 18,62 <0,05
Nồng độ LDL-C máu trung bình ở bệnh nhân kháng aspirin tăng hơn so
với bệnh nhân không kháng aspirin (p <0,05).
85
3.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
qua phân tích hồi quy logistic đa biến
Bảng 3.36. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan kháng aspirin và
các thông số lâm sàng, cận lâm sàng
Biến số OR 95%CI p
BMI 1,038 0,701 - 1,536 >0,05
VB 3,533 1,663 – 7,506 <0,01
LDL-C 2,422 0,837 – 7,009 >0,05
Tuổi 1,016 0,919 - 1,124 >0,05
Thời gian điều trị aspirin 3,237 1,553 – 6,748 <0,01
Nguy cơ 10 năm BMV 1,287 0,902 – 1,837 >0,05
Liên quan có ý nghĩa kháng aspirin với VB, thời gian điều trị aspirin.
Bảng 3.37. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan ADP ≥70% và các
thông số lâm sàng, cận lâm sàng
Biến số OR 95%CI p
BMI 1,076 0,820 - 1,412 >0,05
VB 1,781 1,198 – 2,648 <0,01
LDL-C 1,834 0,755 – 4,452 >0,05
Tuổi 1,087 1,009 - 1,184 <0,05
Thời gian điều trị aspirin 1,969 1,148 – 3,375 <0,05
Nguy cơ 10 năm BMV 2,106 1,434 – 3,094 <0,01
Liên quan có ý nghĩa thống kê giữa ngưng tập tiểu cầu với ADP ≥70%
và số đo vòng bụng, tuổi, thời gian điều trị aspirin, nguy cơ 10 năm BMV.
86
Bảng 3.38. Phân tích hồi quy logistic đa biến liên quan AA ≥20% và các
thông số lâm sàng, cận lâm sàng
Biến số OR 95%CI p
BMI 0,973 0,756 - 1,252 >0,05
VB 1,804 1,279 – 2,546 <0,01
LDL-C 1,982 0,876 – 4,484 >0,05
Tuổi 0,992 0,923 - 1,066 >0,05
Thời gian điều trị aspirin 2,105 1,293 – 3,426 <0,01
Nguy cơ 10 năm BMV 1,466 1,093 - 1,965 <0,05
Liên quan có ý nghĩa thống kê giữa ngưng tập tiểu cầu với AA ≥20%
và số đo vòng bụng, thời gian điều trị aspirin, nguy cơ 10 năm BMV.
87
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Về tuổi, giới và đặc điểm nhân trắc: các đối tượng trong nhóm
nghiên cứu có các đặc điểm nhân trắc tương tự với nhóm bệnh nhân bệnh lý
tim mạch và rối loạn chuyển hóa ở Việt Nam về mặt nhân chủng học như
tuổi, chiều cao, cân nặng, chỉ số khối, vòng bụng và chỉ số vòng bụng trên
vòng mông.
Tuổi trung bình của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi là
66,2 ± 10,1 tuổi, không có sự khác biệt về trung bình tuổi của hai giới. Tuổi
nhỏ nhất là 30 và tuổi lớn nhất là 89 phù hợp với tuổi mắc các bệnh tim mạch
và chuyển hóa theo các nghiên cứu trong nước và trên thế giới.
Tuổi trung bình trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Nữ (2005) là 56,2 ±
9,9 tuổi (trên 118 bệnh nhân THA có rối loạn lipid máu) và 53,4 ± 7,9 tuổi
(trên 50 người nhóm chứng), thấp hơn tuổi trung bình của bệnh nhân nghiên
cứu của chúng tôi có thể do đối tượng nghiên cứu của Nguyễn Thị Nữ gồm
bệnh nhân THA có RLLP, còn đối tượng nghiên cứu của chúng tôi rộng hơn
trên các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao [17].
Tuổi trung bình trong nghiên cứu của Trần Quốc Khánh (2009) là
71,05 tuổi trên 100 bệnh nhân đột quỵ (30 bệnh nhân đột quỵ xuất huyết não
và 70 bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não), cao hơn tuổi trung bình của bệnh
nhân nghiên cứu của chúng tôi do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi rộng
hơn bao gồm nhiều bệnh nhân chưa có biến cố tim mạch như nhóm nguy cơ
10 năm bệnh mạch vành lớn hơn 20% [11].
Các đặc điểm về các chỉ số nhân trắc (bảng 3,1) tương đương với các
nghiên cứu trên bệnh nhân người Việt Nam độ tuổi trên hoặc bằng 40 tuổi.
Tất cả số liệu đều tuân theo quy luật phân bố chuẩn.
Nghiên cứu của Trần Văn Huy (2004) có kết quả BMI trung bình
20,97 ± 3,50 kg/m2, vòng bụng trung bình 74,39 ± 10,27cm, vòng mông
88
trung bình 88,92 ± 8,03cm với WHR trung bình là 0,83 ± 0,09 đều thấp hơn
so với số liệu của chúng tôi khả năng do đối tượng nghiên cứu của Trần Văn
Huy là điều tra dịch tễ trên người lớn từ 40 đến 90 tuổi (tuổi trung bình là
59,56 ± 11,72 tuổi, thấp hơn so với nghiên cứu của chúng tôi) còn đối tượng
nghiên cứu của chúng tôi đều có nguy cơ tim mạch cao với đặc điểm tăng số
đo vòng bụng trung bình 85,4 ± 3,8cm và tăng chỉ số vòng bụng trên vòng
mông (WHR) trung bình 0,93 ± 0,03 (bảng 3.1) [7].
Về đặc điểm lâm sàng: Đối tượng có nguy cơ tim mạch cao (bảng 3.2)
khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ bệnh ĐQNMN đơn thuần (31 bệnh
nhân, chiếm 10,9% ở nam 1,8% ở nữ). Có 17,3% ở nam và 17,5% ở nữ là đối
tượng có kết hợp các yếu tố nguy cơ tim mạch cao (BMV, BĐMNB,
ĐQNMN, ĐTĐ, nguy cơ 10 năm BMV lớn hơn 20%), khác biệt không có ý
nghĩa thống kê.
Đặc điểm của đối tượng có nguy cơ 10 năm mắc BMV tính theo thang
điểm nguy cơ Framingham >20% (bảng 3.6). Nguy cơ 10 năm mắc bệnh
mạch vành là 26,0 ± 2,0% ở nam và 22,6 ± 1,9% ở nữ. Nguy cơ 10 năm bệnh
mạch vành ≥30% chiếm tỷ lệ cao nhất 56,9%, thấp nhất là nguy cơ 10 năm
bệnh mạch vành bằng 22% với tỷ lệ 12,8% (bảng 3.7).
Trong nghiên cứu của Trương Thanh Sơn, Nguyễn Văn Trí và Trương
Thanh Bình trên 496 bệnh nhân đến khám tại bệnh viện đa khoa tỉnh Bình
Dương thấy nguy cơ 10 năm mắc BMV tính theo thang điểm nguy cơ
Framingham ở nam cao hơn ở nữ (13,53 ± 9,87% ở nam và 5,65 ± 6,84% ở
nữ với p <0,0001) giống với nghiên cứu của chúng tôi. Nhóm nguy cơ thấp
chiếm 60,89%, nhóm nguy cơ trung bình 20,97%, nhóm nguy cơ cao 13,10%
và nhóm nguy cơ rất cao (nguy cơ 10 năm mắc BMV lớn hơn 30%) là 5,04%.
Nghiên cứu của chúng tôi với tiêu chuẩn chọn bệnh nhân là có nguy cơ 10
năm mắc BMV lớn hơn 20% nên nguy cơ 10 năm mắc BMV trung bình cao
hơn trên cả hai giới [19].
89
Nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Phương Thư và Nguyễn Thanh Hiền
năm 2010 về phân tầng nguy cơ mắc BMV 10 năm ở bệnh nhân THA theo
thang điểm Framingham cho thấy: nữ chiếm đa số (66,2%), tuổi chủ yếu là
trên 45 (93,2%), THA từ độ 2 trở lên chiếm 71,4%, có 43,6% bệnh nhân
RLLP, 37,8% bệnh nhân có bất thường trên điện tim với 6,3% bị rung nhĩ. Tỷ
lệ các nhóm có nguy cơ theo thang điểm Framingham lần lượt là 47,1% (nguy
cơ thấp), 23,7% (nguy cơ trung bình), 29,2% (nguy cơ cao). Giới tính và tuổi
là hai yếu tố được ghi nhận có liên quan với nguy cơ mắc BMV 10 năm. Có
sự tương quan giữa kết quả gắng sức với nguy cơ mắc BMV theo thang điểm
Framingham. Tuổi trung bình là 63,9 ± 11,1 tuổi tương đương với kết quả
nghiên cứu của chúng tôi. BMI trung bình là 20,5 ± 2,6 kg/m2, thấp hơn
nghiên cứu của chúng tôi có thể vì tuổi của đối tượng nghiên cứu là từ 21 đến
79 tuổi và nghiên cứu ngẫu nhiên trên quần thể, còn nghiên cứu của chúng tôi
có tuổi cao hơn từ 30 đến 89 tuổi và đối tượng đã có nhiều yếu tố nguy cơ tim
mạch [23].
Các yếu tố nguy cơ tim mạch (bảng 3.4) theo giới cho thấy tỷ lệ tăng
BMI ở nam cao hơn ở nữ và tỷ lệ tăng WHR, số đo vòng bụng ở nữ cao hơn ở
nam có ý nghĩa thống kê. Kết quả này giống như kết quả nghiên cứu của
Nguyễn Hồng Huệ và Nguyễn Đức Công trên 500 bệnh nhân với tuổi trung
bình 55,9 ± 12,9 tuổi tại bệnh viện Việt Tiệp – Hải Phòng. Tỷ lệ tăng BMI ở
nam cao hơn ở nữ (37,1% so với 28,9%, p <0,05) [5].
Nghiên cứu của Trần Nguyễn Ái Thanh và Nguyễn Văn Trí trên 191
bệnh nhân tăng huyết áp cho thấy hơn một nửa bệnh nhân có tăng số đo vòng
bụng (52,4% ở nam và 86,6% ở nữ), sự khác biệt về tỷ lệ giữa nam và nữ có ý
nghĩa thống kê tương tự như kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Một số nghiên
cứu khác cũng cho kết quả tỷ lệ tăng số đo vòng bụng ở nữ cao hơn ở nam
cho thấy tiêu chuẩn tăng số đo vòng bụng của WHO cho người châu Á ở nữ
cao hơn ở nam có ý nghĩa [22].
90
Về số lượng các YTNC chuyển hóa (ĐTĐ, THA, thừa cân và béo phì,
LDL-C máu lớn hơn 2,6 mmol/l) gồm 2,6% bệnh nhân không có YTNC
chuyển hóa, 21,6% có 1 YTNC, 41,6% có 2 YTNC, 25,8% có 3 YTNC, 8,4%
có 4 YTNC (bảng 3.5). Kết quả này cao hơn so với kết quả nghiên cứu của
Nguyễn Hồng Huệ và Nguyễn Đức Công theo thứ tự tương ứng là 16,2%,
24%, 37,2%, 18,2% và 4% do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi đã có nguy
cơ tim mạch cao còn đối tượng nghiên cứu của Nguyễn Hồng Huệ và Nguyễn
Đức Công là các bệnh nhân lấy từ các phòng khám chuyên khoa tim mạch,
tiêu hóa, hô hấp, nội tiết của phòng khám đa khoa với tiêu chuẩn loại trừ là đã
có bệnh mạch vành [5].
Nghiên cứu của Trần Văn Huy (2004) về tỷ lệ nguy cơ bệnh tim mạch
ở người lớn Khánh Hòa theo biểu đồ dự báo nguy cơ toàn thể của Tổ chức Y
tế Thế giới 2007 cho thấy: trên 656 đối tượng từ 40 tuổi đến 90 tuổi có 45 đối
tượng (6,5%) đã có bằng chứng bệnh động mạch vành hoặc bệnh động mạch
não nên không cần phân tầng nguy cơ. Trên 615 đối tượng còn lại có tỷ lệ
nguy cơ mắc bệnh tim mạch trong 10 năm ≥20% chiếm 11,3% (16,61% ở
nam và 6,52% ở nữ). Tỷ lệ nguy cơ rất cao >30% ở các nhóm tuổi 40-49 tuổi,
50-59 tuổi, 60-69 tuổi và trên 70 tuổi lần lượt là 0%, 2,8%, 13,4%, 23,4% ở
nam giới và 0%, 1,1%, 4,9%, 9,2% ở nữ giới. Tỷ lệ mức độ nguy cơ 10 năm
BMV trong nghiên cứu của chúng tôi (bảng 3.7) cao hơn do tiêu chuẩn nhận
bệnh nhân nghiên cứu là có nguy cơ 10 năm BMV >20%, khác với nghiên
cứu của Trần Văn Huy là ngẫu nhiên trên quần thể. Tỷ lệ THA là 34,3%
(37,5% ở nam và 31,6% ở nữ), tỷ lệ glucose máu trên 7 mmol/l là 11,5%, tỷ
lệ tăng cholesterol trên 5 mmol/l là 60,5%, tỷ lệ hút thuốc lá là 34,63%
(65,72% ở nam và 8,13% ở nữ). Tỷ lệ hút thuốc lá trong nghiên cứu của
chúng tôi thấp hơn (9,4%) và chỉ có ở nam giới có thể do đặc điểm đối tượng
nghiên cứu của chúng tôi đều xác định đã có bệnh và cư trú ở miền Bắc (về
đặc điểm địa lý có tỷ lệ phụ nữ hút thuốc lá thấp hơn miền Nam) [7].
91
Trong nghiên cứu của Trần Quốc Khánh (2009) trên bệnh nhân đột quỵ
thấy THA có tỷ lệ là 67%, RLLP chiếm tỷ lệ 57%, ĐTĐ chiếm 23%, béo phì
chiếm 21%, bệnh tim mạch chiếm 33%, hút thuốc lá chiếm 22%, uống rượu
chiếm 22%. Tỷ lệ THA, ĐTĐ, thừa cân và béo phì trong nghiên cứu của
chúng tôi nhiều hơn. Tỷ lệ hút thuốc lá, nghiện rượu trong nghiên cứu của
chúng tôi ít hơn [11].
Nghiên cứu các YTNC tim mạch ở Việt nam xác định tỷ lệ đã chuẩn
hóa theo tuổi của đối tượng có ít nhất 2/4 YTNC chuyển hóa (THA, ĐTĐ,
RLLP, béo phì) là 28% ở nữ và 32% ở nam, có ít nhất 2/5 YTNC hành vi
(hút thuốc lá, uống rượu quá mức, chế độ ăn uống không lành mạnh, hạn chế
hoạt động thể lực và căng thẳng tinh thần) là 27% ở nữ và 62% ở nam, có ít
nhất 4/9 YTNC nêu trên là 13% ở nữ và 34% ở nam [101].
Tỷ lệ bệnh nhân ở các nhóm tuổi (bảng 3.9) khác biệt không có ý nghĩa
thống kê khi so sánh ở cả hai giới. BMI của bệnh nhân nghiên cứu gặp nhiều
ở các mức BMI từ 18,5 kg/m2 trở lên ở cả hai giới. Tỷ lệ bệnh nhân ở các
nhóm BMI trên đối tượng nghiên cứu khác biệt không có ý nghĩa thống kê
khi so sánh hai giới nam và nữ (bảng 3.10). Tương tự với kết quả nghiên cứu
của Nguyễn Hồng Huệ và Nguyễn Đức Công trên bệnh nhân lấy từ các
phòng khám thuộc nhiều chuyên khoa nội của bệnh viện cũng không có sự
khác biệt về tỷ lệ giữa hai giới ở các nhóm tuổi [5].
Về các đặc điểm cận lâm sàng: các đặc điểm cận lâm sàng của đối
tượng nghiên cứu đều phù hợp với các đặc điểm cận lâm sàng của các bệnh
nhân trong nước với tuổi và bệnh lý tim mạch như trong nghiên cứu. Ngưng
tập tiểu cầu trung bình với AA 46,80 ± 39,17%, với ADP là 74,12 ± 19,36%.
Nghiên cứu các chỉ số ngưng tập tiểu cầu ở người bình thường cho
thấy: trên 135 người tuổi từ 16 – 55 tuổi theo tác giả Nguyễn Thị Nữ và cộng
sự (1997) là 66,69 ± 6,25% ở nam và 67,26 ± 6,8% ở nữ với chất kích tập
ADP 10 µM/ml [16]. Theo tác giả Vũ Hồng Điệp và cộng sự trên 69 người
92
cao tuổi (2000) là 62,03 ± 9,95% (62,22 ± 9,3% ở nam và 61,71 ± 11,2% ở
nữ) với chất kích tập ADP 10 µM/ml [2]. Theo Lý Tuấn Khải và cộng sự
(2004) trên 87 người từ 20 tuổi đến 77 tuổi là 67,3 ± 16,9% ở nam và 68,1 ±
19,8% ở nữ với chất kích tập ADP 10 µM/ml [8]. Tất cả các nghiên cứu trên
đều sử dụng phương pháp quang học ngưng tập tiểu cầu với huyết tương giầu
tiểu cầu. Nghiên cứu của chúng tôi có mức độ ngưng tập tiểu cầu với chất
kích tập ADP cao hơn tất cả các nghiên cứu trên mặc dù bệnh nhân đang
được điều trị aspirin chứng tỏ bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao đơn thuần
hoặc phối hợp đều gây tăng ngưng tập tiểu cầu khi đánh giá bằng chất kích
tập ADP.
Nguyễn Thị Nữ năm 2005 nghiên cứu ngưng tập tiểu cầu và một số
yếu tố đông máu trên 118 bệnh nhân tăng huyết áp có rối loạn lipid máu.
Ngưng tập tiểu cầu với ADP ở nhóm bệnh là 74,20 ± 6,74% và ở nhóm
chứng là 64,58 ± 5,72%. Kết quả cũng tương đương với độ ngưng tập tiểu
cầu trung bình với ADP trong nghiên cứu của chúng tôi là 74,12 ± 19,36.
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Nữ sử dụng phương pháp đo ngưng tập tiểu cầu
bằng quang học giống như trong nghiên cứu của chúng tôi, tuy nhiên đối
tượng nghiên cứu khác nhau [17].
Lê Tùng Lam năm 2011 nghiên cứu trên 51 bệnh nhân đau thắt ngực
ổn định và 40 bệnh nhân nhóm chứng, kết quả độ ngưng tập tiểu cầu trước
khi can thiệp động mạch vành là 66,59 ± 13,53% (nhóm chứng là 1,65 ±
9,38%). Có 13,73% bệnh nhân có ngưng tập tiểu cầu tăng bệnh lý (lớn hơn 2
lần độ lệch chuẩn của trung bình trong nhóm chứng). Ngưng tập tiểu cầu ở
nhóm tuổi 45-59 là 64,60 ± 14,09%, ngưng tập tiểu cầu ở nhóm tuổi 60-74 là
66,31 ± 13,8%, ngưng tập tiểu cầu ở nhóm tuổi ≥75 là 67,37 ± 10,17%.
Nghiên cứu trên bệnh nhân bệnh mạch vành sử dụng phương pháp đo quang
học NTTC nhưng với chất kích tập là ADP 5 µM/ml khác với nghiên cứu của
chúng tôi là ADP 10 µM/ml, trên bệnh nhân có nguy cơ cao [12].
93
Năm 2011, Trương Thị Minh Nguyệt và cộng sự nghiên cứu NTTC
với ADP trên 45 bệnh nhân BMV gồm 2 nhóm cấp và mạn (42 nam, 3 nữ,
tuổi trung bình 65,3 ± 8,0). Kết quả NTTC với ADP 10µM đo bằng phương
pháp LTA là 71,76 ± 8,83%. Nghiên cứu của chúng tôi trên bệnh nhân BMV
và nguy cơ tương đương BMV có tuổi trung bình lớn hơn (66,2 ± 10,1 tuổi)
nên độ ngưng tập tiểu cầu với ADP 10µM cao hơn không đáng kể (74,12 ±
19,36%) [15].
4.2. TỶ LỆ KHÁNG ASPIRIN
4.2.1. Tỷ lệ kháng aspirin
Trên nam giới, tỷ lệ bệnh nhân có độ ngưng tập tiểu cầu đồng thời với
ADP ≥70% và với AA ≥20% là 39,8%, tỷ lệ bệnh nhân có độ ngưng tập tiểu
cầu đơn thuần với ADP ≥70% là 23,3% và đơn thuần với AA ≥20% là 8,3%.
Trên nữ giới, tỷ lệ bệnh nhân có độ ngưng tập tiểu cầu đồng thời với ADP
≥70% và với AA ≥20% là 41,2%, tỷ lệ bệnh nhân có độ ngưng tập tiểu cầu
đơn thuần với ADP ≥70% là 23,7% và đơn thuần với AA ≥20% là 4,4%
(bảng 3.12).
Năm 1994, Pappas và cộng sự nghiên cứu trên 31 người lớn khỏe mạnh
điều trị aspirin với liều 325mg/1-2 lần/ngày và đi đến kết luận rằng phản ứng
của tiểu cầu với aspirin thay đổi đến mức mà một tỷ lệ lớn dân số có thể
không đáp ứng và biến đổi này có thể là bản năng của tiểu cầu và hoặc môi
trường máu của họ [103].
Tỷ lệ kháng aspirin trên toàn bộ đối tượng nghiên cứu là 40,3%, trong
đó tỷ lệ kháng aspirin ở nam giới là 39,8% và tỷ lệ kháng aspirin ở nữ giới là
41,2%. Tỷ lệ đáp ứng một phần với aspirin (còn gọi là kháng aspirin một
phần nếu sử dụng tiêu chuẩn khi có 1 trong 2 tiêu chí hoặc 0,5 mg/ml Acid
Arachidonic gây ngưng tập tiểu cầu ≥20% hoặc 10 µM/l ADP gây ngưng tập
tiểu cầu ≥70%) trên toàn bộ đối tượng nghiên cứu là 30,5%, ở nam giới là
31,6% và ở nữ giới là 28,1% (bảng 3.12, 3.13).
94
Năm 2009, Akay và cộng sự nghiên cứu trên 280 người Thổ Nhĩ Kỳ
khỏe mạnh tình nguyện tham gia nghiên cứu (179 nam và 101 nữ), tất cả đều
điều trị aspirin tối thiểu 7 ngày với liều 100mg/ngày. Tỷ lệ kháng aspirin là
27,5% nói chung (27,5% ở nữ và 28,5% ở nam). Định nghĩa kháng aspirin sử
dụng trong nghiên cứu là ngưng tập tiểu cầu ≥64% với 5µmol/L ADP và
ngưng tập tiểu cầu ≥20% với AA 0,5mg/ml đo bằng phương pháp quang học
ngưng tập tiểu cầu [31].
Năm 2011, Sagdilec và cộng sự nghiên cứu trên 52 người nam giới
khỏe mạnh thấy tỷ lệ kháng aspirin là 7,7% (ngưng tập tiểu cầu không đáp
ứng hoàn toàn) và kháng aspirin không hoàn toàn là 5,8% (ngưng tập tiểu cầu
đáp ứng một phần). Nghiên cứu sử dụng phương pháp quang học ngưng tập
tiểu cầu, đáp ứng với các chất kích tập được chia thành 3 nhóm căn cứ vào độ
ngưng tập tiểu cầu tối đa khi cho chất kích tập epinephrine: không đáp ứng
(<20%), đáp ứng một nửa (20%-60%), có đáp ứng (>60%). Thời gian đo
ngưng tập tiểu cầu vào lúc bắt đầu và sau 10 ngày điều trị aspirin. Chất kích
tập sử dụng AA, ADP, ATP, epinephrine, collagen, thrombin. Kháng aspirin
được định nghĩa khi đối tượng có ngưng tập tiểu cầu với AA ở thời điểm 10
ngày sau điều trị aspirin [110]. Kết quả cho thấy kháng aspirin liên quan đến
đa yếu tố nên vẫn xảy ra trên người bình thường khỏe mạnh.
Năm 2009, phân tích tổng hợp của Kasotakis và cộng sự cho thấy tỷ lệ
kháng aspirin dao động từ 0,4% đến 70% khi sử dụng phương pháp LTA, 1%
đến 56% khi sử dụng phương pháp PFA-100, 7% đến 27% khi sử dụng
phương pháp RPFA [82]. Tỷ lệ kháng aspirin trong nghiên cứu của chúng tôi
là 40,3% sử dụng phương pháp quang học ngưng tập tiểu cầu (LTA) cũng
nằm trong khoảng dao động này.
Tỷ lệ kháng aspirin ở các nghiên cứu trên thế giới rất khác nhau tùy
thuộc vào đối tượng bệnh nghiên cứu và sử dụng các phương pháp đánh giá
kháng aspirin khác nhau với các tiêu chuẩn xác định kháng aspirin khác
95
nhau. Tỷ lệ kháng aspirin ở các nghiên cứu dao động từ 0,4% đến 83,3% theo
các nghiên cứu phân tích gộp. Khi so sánh 9 phương pháp xác định tỷ lệ
kháng aspirin khác nhau cho thấy tỷ lệ kháng aspirin dao động thấp nhất từ
2,8% đối với phương pháp quang học ngưng tập tiểu cầu với AA (0,5 mg/ml)
kết hợp ADP (10 µM) cho đến cao nhất là 59,5% đối với phương pháp sử
dụng thiết bị PFA-100. Nếu chọn định nghĩa kháng aspirin là tái phát các
biến cố tim mạch trên bệnh nhân đang điều trị bằng aspirin thì tỷ lệ này dao
động trong khoảng 5-45% và nếu chọn định nghĩa kháng aspirin là xét
nghiệm độ ngưng tập tiểu cầu vẫn ở mức độ cao mặc dù đang điều trị bằng
aspirin thì tỷ lệ này dao động trong khoảng 5-60%. Mặt khác nhiều nghiên
cứu không tính tỷ lệ kháng aspirin một phần vào tỷ lệ kháng aspirin nói
chung mà chỉ tính tỷ lệ kháng aspirin khi có đủ tiêu chuẩn kháng aspirin.
4.2.2. Phân bố kháng aspirin
Trên các nhóm có nguy cơ cao của đối tượng nghiên cứu, tỷ lệ kháng
aspirin trên bệnh nhân ĐTĐ chiếm tỷ lệ cao nhất (53,3%), bệnh nhân có nguy
cơ 10 năm mắc BMV lớn hơn 20% có tỷ lệ kháng aspirin 50,5%, bệnh nhân
bệnh động mạch ngoại biên có tỷ lệ 50%, bệnh nhân đột quỵ nhồi máu não tỷ
lệ kháng aspirin 45,2%, bệnh nhân bệnh động mạch vành có tỷ lệ kháng
aspirin 33%.
Trên các nhóm có nguy cơ tim mạch, tỷ lệ kháng aspirin cao nhất là
68,3% và 65,1% ở bệnh nhân có tăng số đo vòng bụng và tăng WHR. Tỷ lệ
kháng aspirin ở bệnh nhân có rối loạn lipid máu từ 34,5% đến 42,3% tùy theo
đặc điểm RLLP. Tỷ lệ kháng aspirin ở bệnh nhân suy tim là 31,5%, ở bệnh
nhân nam giới hút thuốc lá 32,0%, ở bệnh nhân nam giới nghiện rượu là
22,2%.
Năm 1991, Grotemeyer và cộng sự nghiên cứu trên 82 bệnh nhân đột
quỵ nhồi máu não tuổi trung bình là 59 ± 14 tuổi, gồm 33 nữ và 49 nam. Kết
quả cho thấy có 10% không đáp ứng với aspirin tiên phát (tái hoạt động của
96
tiểu cầu sau 2 giờ uống 500mg aspirin) và có thêm 26% không đáp ứng với
aspirin thứ phát (tái hoạt động của tiểu cầu sau 10 giờ uống 500mg aspirin).
Tỷ lệ không đáp ứng với aspirin tiên phát vẫn duy trì sau 28 ngày điều trị
aspirin. Nghiên cứu cũng dùng phương pháp quang học ngưng tập tiểu cầu
nhưng định nghĩa kháng aspirrin khi chỉ số tái hoạt động tiểu cầu (Platelet
Reactivity - PR ≥1,25) [65]. Tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân đột quỵ nhồi
máu não trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn (42,5%) khả năng do định
nghĩa kháng aspirin của chúng tôi sử dụng theo tiêu chuẩn của Gum và cộng
sự chứ không áp dụng chỉ số tái hoạt động tiểu cầu.
Năm 1993, Grotemeyer và cộng sự tiếp tục nghiên cứu trên 180 bệnh
nhân đột quỵ nhồi máu não tuổi trung bình là 58 ± 15 tuổi, gồm 74 nữ và 106
nam. Liều dùng aspirin là 500mg/ngày. Định nghĩa và phương pháp xác định
kháng aspirin như nghiên cứu của tác giả năm 1991. Kết quả cho thấy có
33,3% không đáp ứng với aspirin thứ phát (60/180 bệnh nhân) khi làm xét
nghiệm trước khi xuất viện. Nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ kháng aspirin
một phần là 30,5%, gần tương đương với tỷ lệ không đáp ứng với aspirin thứ
phát trong nghiên cứu của Grotemeyer nhưng định nghĩa kháng aspirin được
sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi là phần trăm ngưng tập tiểu cầu với
AA và ADP bằng phương pháp quang học ngưng tập tiểu cầu chứ không
dùng chỉ số PR [66].
Năm 1994, Helgason và cộng sự nghiên cứu trên 306 bệnh nhân sau đột
quỵ thiếu máu não với liều aspirin thấp nhất là 325mg/ngày để phòng ngừa
thứ phát. Tỷ lệ ức chế ngưng tập tiểu cầu một phần là 25,5% và kháng aspirin
là 0% sau tối thiểu 02 tuần điều trị aspirin. Định nghĩa aspirin kém hiệu quả
(ức chế một phần ngưng tập tiểu cầu) bao gồm bất kỳ một trong các tiêu
chuẩn: 500 µmol/L AA gây ngưng tập tiểu cầu, đáp ứng với 5 µmol/L ADP
bình thường, đáp ứng với 5 µmol/L epinephrine bình thường hoặc giảm, đáp
ứng với 0,8µg/L collagen bình thường hoặc giảm. Định nghĩa kháng aspirin
97
khi ngưng tập tiểu cầu vẫn không bị ức chế hoàn toàn với liều aspirin là
1300mg/ngày [71]. Tỷ lệ ức chế ngưng tập tiểu cầu một phần trong nghiên
cứu của chúng tôi cao hơn là 30,5% (7,1% với tiêu chuẩn AA và 23,4% với
tiêu chuẩn ADP, bảng 3.12) do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi rộng hơn
và tiêu chuẩn đánh giá kháng aspirin cũng khác nhau.
Năm 1997, Mueller và cộng sự nghiên cứu trên 100 bệnh nhân đau
cách hồi chi dưới (bệnh động mạch chi dưới mạn tính) gồm 70 nam giới và
30 nữ giới với tuổi trung bình 62,5 ± 11,8 tuổi. Sau 4 tuần điều trị với aspirin
liều 100mg/ngày, có 35% bệnh nhân có ngưng tập tiểu cầu giảm ít nhất 20%
so với ban đầu khi với cả 2 chất kích tập ADP và collagen, 52% bệnh nhân có
ngưng tập tiểu cầu không thay đổi so với ban đầu với một trong hai chất kích
tập ADP hoặc collagen, 13% bệnh nhân có ngưng tập tiểu cầu tăng so với ban
đầu mặc dù đã cho cả hai chất kích tập ADP và collagen. Nghiên cứu sử dụng
máu toàn bộ chứ không dùng huyết tương giầu tiểu cầu như trong nghiên cứu
của chúng tôi để đánh giá ngưng tập tiểu cầu với chất kích tập ADP và
collagen [98]. Tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên
trong nghiên cứu của chúng tôi là 50%, tương đương với tỷ lệ bệnh nhân có
ngưng tập tiểu cầu không thay đổi so với ban đầu trong nghiên cứu của
Muller.
Năm 2001, Gum và cộng sự nghiên cứu trên 325 bệnh nhân bệnh tim
mạch điều trị aspirin với liều 325 mg/ngày tối thiểu 7 ngày. Tỷ lệ kháng
aspirin toàn bộ là 5,5% và kháng aspirin một phần là 23,8%. Nghiên cứu sử
dụng phương pháp và tiêu chuẩn đánh giá kháng aspirin như nghiên cứu của
chúng tôi nhưng đối tượng bệnh nhân khác với nghiên cứu của chúng tôi và
có tuổi trung bình thấp hơn [67].
Năm 2002 Sane và cộng sự nghiên cứu trên 88 bệnh nhân suy tim
(phân số tống máu EF <40%, phân độ suy tim NYHA II-IV) điều trị aspirin
với liều 325mg/ngày tối thiểu 1 tháng. Tỷ lệ kháng aspirin là 57% (32% ở
98
nhóm suy tim độ II, 64% ở nhóm suy tim độ III và 4% ở nhóm suy tim độ IV,
66% ở nhóm suy tim do bệnh mạch vành, 34% ở nhóm suy tim do nguyên
nhân khác). Tiêu chuẩn kháng aspirin khi thỏa mãn 4/5 tiêu chuẩn: 1µg/ml
collagen gây ngưng tập tiểu cầu >70%, 5µM ADP gây ngưng tập tiểu cầu
>60%, 5µM epinephrine gây ngưng tập tiểu cầu trên máu toàn bộ >18ohms,
bộc lộ cao của thụ thể GPIIb/IIIa, P-selectin dương tính >8% [111]. Tỷ lệ
kháng aspirin trên bệnh nhân suy tim của nghiên cứu chúng tôi là 31,5% và
tăng dần theo mức độ suy tim sử dụng phân loại suy tim NYHA, cao nhất ở
nhóm suy tim độ IV 41,6% (bảng 3.19). Tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân
suy tim của Sane cao hơn khả năng do sử dụng định nghĩa kháng aspirin và
tiêu chuẩn chọn bệnh nhân khác với nghiên cứu chúng tôi sử dụng.
Năm 2003, Friend và cộng sự nghiên cứu trên 56 bệnh nhân rối loạn
lipid máu (cholesterol lớn hơn 6,2 mmol/l), tuổi trung bình là 54,3 tuổi, có
72% là nam giới, liều aspirin là 325mg/ngày. Tỷ lệ đáp ứng kém với aspirin
là 25% với chất kích tập là collagen và phương pháp đo ngưng tập tiều cầu
bằng trở kháng [59]. Tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có RLLP ở nghiên
cứu của chúng tôi từ 34,5% đến 42,3% tùy theo loại RLLP, cao hơn do sử
dụng tiêu chuẩn cholesterol lớn hơn 5,2 mmol/l và định nghĩa kháng aspirin
khác với nghiên cứu của Friend.
Năm 2003, Gum và cộng sự nghiên cứu trên 326 bệnh nhân bệnh tim
mạch điều trị aspirin với liều 325mg/ngày, tối thiểu 7 ngày. Phương pháp đo
ngưng tập tiểu cầu và định nghĩa kháng aspirin sử dụng trong nghiên cứu
giống như thiết kế nghiên cứu của chúng tôi. Tỷ lệ kháng aspirin toàn bộ là
5,2%. Tỷ lệ kháng aspirin toàn bộ trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn
(40,3%) có thể do đối tượng nghiên cứu của Gum là bệnh nhân bệnh tim
mạch ổn định có hoặc không có đái tháo đường và không có tăng huyết áp.
Nghiên cứu của chúng tôi trên bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao (có bệnh
mạch vành hoặc nguy cơ tương đương bệnh động mạch vành) nên bao gồm
99
nhiều đối tượng như bệnh động mạch vành, đột quỵ nhồi máu não, bệnh động
mạch ngoại biên, tăng huyết áp, đái tháo đường. Nếu tính trên bệnh nhân
bệnh động mạch vành trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ kháng aspirin
toàn bộ là 28% cũng cao hơn so với nghiên cứu của Gum, có thể do bệnh
nhân bệnh động mạch vành trong nghiên cứu của chúng tôi còn có nhiều
bệnh lý phối hợp như đột quỵ nhồi máu não, tăng huyết áp, đái tháo đường,
bệnh vữa xơ động mạch khác, suy tim. Tuổi trung bình ở bệnh nhân kháng
aspirin là 67,2 ± 10,4 tuổi, ở bệnh nhân không kháng aspirin là 65,6 ± 9,9
tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn tuổi trung bình ở bệnh nhân
kháng aspirin là 59,15 ± 15,00 tuổi, ở bệnh nhân không kháng aspirin là
62,00 ± 11,00 tuổi trong nghiên cứu của Gum. Tỷ lệ nam/nữ trong nghiên
cứu của chúng tôi là 70/30 khác với tỷ lệ nam/nữ là 77,6/22,4 trong nghiên
cứu của Gum. Nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ bệnh nhân suy tim là 34%
(130/380 bệnh nhân), cao hơn trong nghiên cứu của Gum với tỷ lệ suy tim là
5%. Tỷ lệ bệnh nhân có đột quỵ nhồi máu não trong nghiên cứu của chúng tôi
là 8,2% (31/380 bệnh nhân), cao hơn tỷ lệ tai biến mạch máu não trong
nghiên cứu của Gum là 4,9% [68].
Năm 2004, Stejkal nghiên cứu trên 103 bệnh nhân hội chứng mạch
vành cấp không có ST chênh lên có tuổi trung bình là 69 tuổi đang điều trị
aspirin với liều 100mg/ngày. Tỷ lệ kháng aspirin là 45% với phương pháp
ngưng tập tiểu cầu bằng chất kích tập cationic propyl gallate (CPG), cao hơn
tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân bệnh mạch vành trong nghiên cứu của
chúng tôi là 33%. Có thể do bệnh nhân bệnh mạch vành trong nghiên cứu của
chúng tôi có cả cấp và mạn, chúng tôi sử dụng tiêu chuẩn đánh giá kháng
aspirin khác tiêu chuẩn Stejkal sử dụng [125].
Năm 2005, Wenaweser và cộng sự nghiên cứu trên 82 người bao gồm
23 bệnh nhân tắc hẹp stent, 50 bệnh nhân nhóm chứng có đặt stent nhưng
không tắc hẹp stent, 9 người khỏe mạnh. Kháng aspirin trên nhóm bệnh nhân
100
có tắc hẹp stent là 48%, tỷ lệ này là 32% ở nhóm chứng và 0% ở nhóm người
khỏe mạnh. Định nghĩa kháng aspirin là ngưng tập tiểu cầu với 0,5mg/ml AA
≥20%. Nếu sử dụng tiêu chuẩn kháng aspirin của Wenaweser trong nghiên
cứu của chúng tôi thì tỷ lệ kháng aspirin trong nghiên cứu của chúng tôi sẽ là
47,4% (180/380 bệnh nhân có ngưng tập tiểu cầu ≥20% với AA, bảng 3.12),
cao hơn tỷ lệ kháng aspirin trong nghiên cứu của Wenaweser có thể do khác
nhau về mẫu nghiên cứu, đối tượng bệnh nhân nghiên cứu [135].
Năm 2005, Tantry nghiên cứu trên 223 bệnh nhân làm thủ thuật nong
động mạch vành qua da, tỷ lệ kháng aspirin là 0,4%. Kháng aspirin sử dụng
tiêu chuẩn ngưng tập tiểu cầu với AA >20%, phương pháp LTA và ngưng tập
tiểu cầu >50% đo bằng kỹ thuật TEG [128]. Liều aspirin là 325 mg/ngày và
chất kích tập AA sử dụng với nồng độ 1 hoặc 2 mM/L khác với nghiên cứu
của chúng tôi.
Năm 2005, Zhang nghiên cứu trên 256 bệnh nhân bệnh động mạch
vành thấy tỷ lệ kháng aspirin là 26,2%. Tỷ lệ kháng aspirin trên nhóm bệnh
nhân bệnh động mạch vành trong nghiên cứu của chúng tôi là 33% cũng cao
hơn so với tỷ lệ kháng aspirin trong nghiên cứu của Zhang [144]. Bệnh nhân
trong nghiên cứu của Zhang đều làm thủ thuật động mạch vành qua da khác
bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi gồm cả bệnh nhân có tiền sử nhồi
máu cơ tim và không làm thủ thuật động mạch vành.
Năm 2005, Dussaillant nghiên cứu trên 99 bệnh nhân bệnh tim mạch
người Chilê điều trị aspirin với liều 100-325 mg/ngày thấy tỷ lệ kháng aspirin
là 11,11%. Tiêu chuẩn kháng aspirin khác với nghiên cứu của chúng tôi là
ngoài ngưng tập tiểu cầu với AA ≥20% và ngưng tập tiểu cầu với ADP ≥70%
còn có ngưng tập tiểu cầu với collagen ≥70%. Nghiên cứu trên bệnh nhân có
tuổi trung bình là 63 ± 10 tuổi thấp hơn tuổi trung bình trong nghiên cứu của
chúng tôi là 66,2 ± 10,1 tuổi, nữ giới chiếm 30% tương đương với tỷ lệ nữ
giới trong nghiên cứu của chúng tôi [52].
101
Năm 2006, Berrouschot và cộng sự nghiên cứu trên 291 bệnh nhân có
tiền sử đột quỵ não đang điều trị aspirin với liều 300mg/ngày để phòng ngừa
thứ phát tái phát các biến cố tim mạch. Tỷ lệ không đáp ứng với aspirin tiên
phát (ức chế ngưng tập tiểu cầu không hiệu quả lúc ban đầu nghiên cứu) là
7,2% và 4,1% là không đáp ứng với aspirin thứ phát (ức chế ngưng tập tiểu
cầu không hiệu quả trong thời gian theo dõi). Xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu
được tiến hành vào các thời điểm 24 giờ, 3 tháng, 6 tháng và 12 tháng. Tiêu
chuẩn kháng aspirin khác với nghiên cứu của chúng tôi là ADP gây NTTC
>60%, collagen 6µg/ml gây NTTC >20% và collagen 60µg/ml gây NTTC
>80% với phương pháp LTA [39].
Năm 2006, Lev và cộng sự nghiên cứu trên 150 bệnh nhân chụp động
mạch vành qua da đã điều trị aspirin trên 7 ngày trước đó với liều 81-325
mg/ngày. Tỷ lệ kháng aspirin là 12,7%, thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi có
thể vì tiêu chuẩn chẩn đoán kháng aspirin ở nghiên cứu này bao gồm tối thiểu
hai trong ba tiêu chuẩn: điểm của xét nghiệm ngưng tập tiểu cầu bằng thiết bị
VerifyNow-Aspirin ≥550, 5µmol/L ADP gây ngưng tập tiểu cầu ≥70%,
0,5mg/ml AA gây ngưng tập tiểu cầu ≥20% [87].
Năm 2006, Stejskal và cộng sự nghiên cứu trên 103 bệnh nhân có hội
chứng mạch vành cấp không có ST chênh lên, tuổi trung bình là 64 tuổi. Tỷ
lệ kháng aspirin là 55% có so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh có tỷ lệ
kháng aspirin là 4%. Tỷ lệ kháng aspirin cao hơn nhiều so với tỷ lệ kháng
aspirin trên bệnh nhân bệnh động mạch vành trong nghiên cứu của chúng tôi
có thể do toàn bộ đối tượng nghiên cứu của Stejskal đều ở trạng thái cấp tính
của bệnh động mạch vành, mặt khác phương pháp đánh giá kháng aspirin
dùng phương pháp quang LTA bằng chất kích tập cationic propyl gallate
(CPG), đo vào các thời điểm 3-12-36-48 tháng, tiêu chuẩn dùng cho kháng
aspirin là độ dốc của đường cong ngưng tập tiểu cầu nhỏ hơn 53%/phút và
ngưng tập tự nhiên nhỏ hơn 5% khác với nghiên cứu của chúng tôi [126].
102
Năm 2009, Shen nghiên cứu trên 745 bệnh nhân có triệu chứng vữa xơ
động mạch điều trị aspirin với liều 81 mg/ngày tối thiểu 14 ngày. Tỷ lệ kháng
aspirin toàn bộ là 21% (30% ở nữ và 16% ở nam). Đối tượng kháng aspirin
có tuổi cao hơn, tăng cholesterol và LDL-C, giảm hematocrit máu và tăng số
lượng tiểu cầu so với đối tượng không kháng aspirin. Nghiên cứu sử dụng
chất kích tập là collagen với phương pháp quang học ngưng tập tiểu cầu khác
với nghiên cứu của chúng tôi sử dụng chất kích tập ADP và AA [119].
Năm 2008, Liu và cộng sự nghiên cứu trên 221 bệnh nhân có hội chứng
chuyển hóa với liều aspirin 200mg/ngày tối thiểu 10 ngày. Tỷ lệ kháng
aspirin là 17,6%. Tiêu chuẩn kháng aspirin là ngưng tập tiểu cầu ≥20% với
AA 0,5mg/ml đo bằng phương pháp LTA [90]. Tỷ lệ này thấp hơn so với
nghiên cứu của chúng tôi do đối tượng nghiên cứu khác nhau.
Năm 2009, Nguyễn Thanh Bình và cộng sự nghiên cứu trên 30 bệnh
nhân có bệnh động mạch vành điều trị nội trú tại Viện nghiên cứu Y Dược
lâm sàng 108, sử dụng chất kích tập ADP và collagen. Kháng aspirin được
xác định khi ngưng tập tiểu cầu vẫn nằm trong giới hạn bình thường (trong
khoảng X ± 2SD của nhóm chứng) mặc dù đang điều trị aspirin hàng ngày với
liều 100mg/ngày. Tỷ lệ kháng aspirin là 53,8% với chất kích tập ADP và
53,3% với chất kích tập collagen, khác biệt về độ ngưng tập tiểu cầu có ý
nghĩa thống kê với p <0,05 khi so sánh nhóm bệnh và nhóm chứng. Tiêu
chuẩn đánh giá kháng aspirin sử dụng trong nghiên cứu là ngưng tập tiểu cầu
vẫn nằm trong giới hạn bình thường (trong khoảng X ± 2SD của nhóm chứng)
mặc dù đang điều trị aspirin hàng ngày với liều 100mg/ngày, khác với tiêu
chuẩn kháng aspirin sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi là khi có đủ hai
tiêu chuẩn 0,5 mg/ml Acid Arachidonic gây ngưng tập tiểu cầu ≥20% và 10
µM/l ADP gây ngưng tập tiểu cầu ≥70%. Vì vậy tỷ lệ kháng aspirin của
nghiên cứu là 53,8%, cao hơn so với tỷ lệ kháng aspirin trong nghiên cứu của
chúng tôi là 40,3% [1].
103
Năm 2012, Xu và cộng sự nghiên cứu trên 360 bệnh nhân (306 nam và
54 nữ) người Trung Quốc THA trong thời gian 2007-2009 thấy tỷ lệ kháng
aspirin tổng thể là 31% trong đó kháng aspirin một phần là 26% và kháng
aspirin toàn bộ là 5%. Nghiên cứu cũng sử dụng phương pháp đo ngưng tập
tiểu cầu bằng quang học để đánh giá kháng aspirin với tiêu chuẩn giống như
phương pháp chúng tôi sử dụng trong nghiên cứu nhưng đối tượng bệnh nhân
chỉ cần có bệnh THA, dùng liều aspirin 100mg/ngày và tuổi trong khoảng 62-
94 tuổi [141].
Năm 2013, Đỗ Quang Huân và Hồ Tấn Thịnh nghiên cứu về kháng
aspirin ở 174 bệnh nhân được can thiệp động mạch vành qua da thấy tỷ lệ
kháng aspirin là 21,3%. Tỷ lệ kháng aspirin thấp hơn trong nghiên cứu của
chúng tôi khả năng do đối tượng nghiên cứu của các tác giả đều là bệnh nhân
BMV cấp và mạn còn của chúng tôi là cả BMV và các đối tượng có nguy cơ
tim mạch cao khác. Mặt khác các đối tượng nghiên cứu điều trị aspirin liều
nạp 325mg trước can thiệp khẩn cấp ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành
cấp và 100mg/ngày ít nhất 4 ngày với can thiệp mạch vành theo chương trình
ở bệnh nhân BMV mạn, tiếp theo điều trị aspirin 250mg/ngày sau can thiệp ở
cả hai đối tượng, bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi điều trị liều thấp
hơn và thống nhất là 100mg/ngày [4].
Năm 2013, Yi và cộng sự nghiên cứu trên 634 bệnh nhân đột quỵ người
Trung Quốc thấy tỷ lệ kháng aspirin toàn bộ là 20,4%, kháng aspirin một
phần là 4,4%. Nghiên cứu sử dụng phương pháp đánh giá và tiêu chuẩn
kháng aspirin như nghiên cứu của chúng tôi. Khác biệt với nghiên cứu của
chúng tôi là: tuổi trung bình của nhóm kháng aspirin là 66,8 ± 10,4 tuổi và
63,7 ± 10,9 tuổi ở nhóm không kháng aspirin trong nghiên cứu của chúng tôi
khác với tuổi trung bình của nhóm kháng aspirin là 70,20 ± 10,51 tuổi và
69,30 ± 10,22 tuổi ở nhóm không kháng aspirin trong nghiên cứu của Yi.
Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ra khỏi nghiên cứu của Yi là tiểu cầu nhỏ hơn
104
100 G/L, nghiên cứu của chúng tôi là nhỏ hơn 150 G/L. Tỷ lệ nam/nữ trong
nghiên cứu của Yi là 52,4%/47,6%, khác với tỷ lệ trong nghiên cứu của
chúng tôi là 70%/30% [142].
Năm 2013, Liu và cộng sự nghiên cứu trên 246 bệnh nhân bệnh động
mạch vành người Trung Quốc điều trị aspirin với liều 75-100mg/ngày tối
thiểu một tháng thấy tỷ lệ kháng aspirin toàn bộ là 9,3%, kháng aspirin một
phần là 37%. Nghiên cứu sử dụng phương pháp đánh giá và tiêu chuẩn kháng
aspirin như nghiên cứu của chúng tôi. Khác biệt với nghiên cứu của chúng tôi
là: tuổi trung bình của nhóm kháng aspirin là 66,8 ± 10,4 tuổi và 63,7 ± 10,9
tuổi ở nhóm không kháng aspirin, tuổi trung bình của nhóm kháng aspirin là
78,89 ± 6,76 tuổi và 75,91 ± 7,39 tuổi ở nhóm không kháng aspirin trong
nghiên cứu của Liu [89].
Năm 2013, Li và cộng sự nghiên cứu trên 86 bệnh nhân hội chứng
mạch vành cấp người Trung Quốc có tuổi trung bình 63,6 ± 11,0 điều trị
aspirin kết hợp clopidogrel thấy tỷ lệ kháng aspirin là 19.8%, kháng
clopidogrel là 12,8% và kháng cả aspirin và clopidogrel là 5,8% [88]. Đối
tượng nghiên cứu có tuổi trung bình thấp hơn và bệnh lý khác với nghiên cứu
của chúng tôi.
Tỷ lệ kháng aspirin cao nhất ở nhóm tuổi lớn hơn hoặc bằng 80 tuổi
(47,2%), ở nhóm 70-79 tuổi là 46,5,3%, ở nhóm dưới 50 tuổi là 42,9% và ở
nhóm tuổi 50-59 là 37,6%. Tỷ lệ kháng aspirin thấp nhất ở nhóm tuổi 60-69
(chiếm 32,1%). Tỷ lệ kháng aspirin khác biệt không có ý nghĩa thống kê với
p >0,05 khi so sánh giữa các nhóm tuổi.
Trong nhóm BMI <18,5 kg/m2 có tỷ lệ kháng aspirin chiếm tỷ lệ cao
nhất (50%), chiếm tỷ lệ thấp nhất (34,9%) là nhóm BMI =18,5 - 22,9 kg/m2.
Tỷ lệ kháng aspirin trong nhóm BMI =23 - 24,9 kg/m2 là 44,6% và trong
nhóm BMI ≥25 kg/m2 là 40,3%. Khác biệt về tỷ lệ kháng aspirin so sánh giữa
các mức độ BMI khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p >0,05).
105
Năm 2010, Canivano và cộng sự thực hiện nghiên cứu phân tích tổng
hợp từ 33 nghiên cứu trên MEDLINE, EMBASE, Cochrane và PUBMED
cho đến tháng 11/2008 (ấn bản tiếng Anh hoặc tiếng Tây Ban Nha). Tỷ lệ
kháng aspirin thấp hơn ở bệnh nhân bệnh động mạch vành và bệnh nhân suy
tim [44]. Nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả tương tự với tỷ lệ kháng
aspirin thấp nhất trên bệnh nhân bệnh mạch vành và bệnh nhân suy tim.
Phân bố kháng aspirin theo số lượng các YTNC có tỷ lệ 20% trên bệnh
nhân không có YTNC về chuyển hóa, 37,8% trên bệnh nhân có 1 YTNC về
chuyển hóa, 41,1% trên bệnh nhân có 2 YTNC và 42,3% trên bệnh nhân có từ
3 YTNC về chuyển hóa trở lên.
4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA KHÁNG ASPIRIN VỚI MỘT SỐ YẾU
TỐ LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
Các thuốc sử dụng trên bệnh nhân có kháng aspirin và bệnh nhân
không kháng aspirin khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Tỷ lệ sử dụng
thuốc clopidogrel, nhóm statin, thuốc ức chế bơm proton trên bệnh nhân có
kháng aspirin và bệnh nhân không kháng aspirin khác biệt không có ý nghĩa
thống kê.
Nghiên cứu của Đỗ Quang Huân và Hồ Tấn Thịnh (2013) trên 174
bệnh nhân được can thiệp động mạch vành qua da cho thấy việc dùng các
thuốc chẹn β, nitrat, chẹn canxi, lợi tiểu, ức chế bơm proton, ức chế men
chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin II không có khác biệt giữa nhóm
kháng aspirin và nhóm không kháng aspirin giống với nghiên cứu của chúng
tôi. Sử dụng heparin cũng không có khác biệt giữa nhóm kháng aspirin và
nhóm không kháng aspirin, khác với nghiên cứu của chúng tôi loại trừ bệnh
nhân đã dùng heparin hoặc chế phẩm của heparin trong 24 giờ trước xét
nghiệm ngưng tập tiểu cầu. Nghiên cứu trên bệnh nhân được can thiệp động
mạch vành qua da điều trị aspirin liều nạp 325mg trước can thiệp khẩn cấp ở
bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp và 100mg/ngày ít nhất 4 ngày với
106
can thiệp mạch vành theo chương trình ở bệnh nhân BMV mạn, tiếp theo
điều trị aspirin 250mg/ngày sau can thiệp ở cả hai đối tượng. Tác giả không
đề cập đến việc dùng clopidogrel (phải sử dụng đồng thời với aspirin trong
xử trí hội chứng mạch vành cấp hoặc sau can thiệp động mạch vành theo các
hướng dẫn hiện tại) và kháng aspirin sử dụng phương pháp PFA-100 [4].
Năm 2003, Gum và cộng sự nghiên cứu trên 326 bệnh nhân bệnh tim
mạch điều trị aspirin với liều 325mg/ngày, tối thiểu 7 ngày. Phương pháp đo
ngưng tập tiểu cầu và định nghĩa kháng aspirin sử dụng trong nghiên cứu
giống như thiết kế nghiên cứu của chúng tôi. Tác giả thấy thấy việc dùng các
thuốc chẹn β, ức chế men chuyển và statin không có khác biệt giữa nhóm
kháng aspirin và nhóm không kháng aspirin giống với nghiên cứu của chúng
tôi. Việc sử dụng ticlodipin và clopidogrel cũng không có khác biệt giữa
nhóm kháng aspirin và nhóm không kháng aspirin. Nghiên cứu của chúng tôi
chỉ có bệnh nhân sử dụng clopidogrel, không có bệnh nhân sử dụng ticlodipin
hay các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu khác [68].
Phân tích tổng hợp của Krasopoulos trên 2930 bệnh nhân. Có 414 bệnh
nhân đột quỵ, 410 bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp, 132 bệnh nhân
nhồi máu cơ tim, 542 bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, 715
bệnh nhân nong mạch vành, 760 bệnh nhân bệnh tim mạch ổn định, 96 bệnh
nhân bệnh động mạch ngoại biên. Có 6 nghiên cứu dùng phối hợp aspirin với
thuốc chống ngưng tập tiểu cầu khác như phối hợp với clopidogrel hoặc
tirofiban hoặc phối hợp với cả hai. Kháng aspirin không bị ảnh hưởng khi
dùng phối hợp với các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu khác và liều aspirrin
cũng không liên quan đến biến cố lâm sàng trên bệnh nhân kháng aspirin điều
trị aspirin đơn thuần hoặc phối hợp với thuốc ức chế tiểu cầu khác [84].
Nghiên cứu của chúng tôi chỉ có bệnh nhân sử dụng clopidogrel, không có
bệnh nhân sử dụng các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu khác và cũng có kết
quả kháng aspirin không bị ảnh hưởng bởi clopidogrel.
107
4.3.1. Kháng aspirin liên quan đến giới
Tỷ lệ bệnh nhân kháng aspirin có ĐQNMN ở nam cao hơn ở nữ có ý
nghĩa thống kê khi so sánh hai giới. Tuy nhiên đặc điểm các nguy cơ tim
mạch cao cho thấy phân bố ĐQNMN ở nam giới đã cao hơn ở nữ giới có ý
nghĩa thống kê. Tỷ lệ bệnh nhân kháng aspirin có ĐTĐ ở nữ cao hơn ở nam
có ý nghĩa thống kê (bảng 3.22). Tỷ lệ kháng aspirin trong nhóm tuổi 50 đến
59 tuổi ở nữ giới cao hơn so với nam giới có ý nghĩa thống kê (bảng 3.23).
Đây là lứa tuổi trải qua thời kỳ mạn kinh của phụ nữ với nhiều thay đổi về
nội tiết tố và nhiều biến đổi về tâm sinh lý.
Nghiên cứu về kháng aspirin của Gum năm 2003 trên 326 bệnh nhân
bệnh động mạch vành thấy tăng tỷ lệ nữ trên đối tượng kháng aspirin (8/17
bệnh nhân tương đương 47%), trong khi đó đối tượng nữ trên nhóm không
kháng aspirin là 65/309 (21%). Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với
p=0,03 [68].
Lee và cộng sự năm 2005 nghiên cứu trên 468 bệnh nhân bệnh động
mạch vành ổn định đang điều trị aspirin với liều 80-325mg/ngày tối thiểu 1
tháng. Tỷ lệ nữ ở nhóm kháng aspirin là 46,1%, cao hơn tỷ lệ nữ ở nhóm
không kháng aspirin là 25,3%, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,001
[86]. Cả hai nghiên cứu của Gum và của Lee đều có tăng tỷ lệ nữ trên đối
tượng kháng aspirin giống như trong nghiên cứu của chúng tôi. Tuy nhiên sự
khác biệt này chỉ xảy ra trên đối tượng tính cả kháng aspirin một phần, không
có khác biệt về tỷ lệ nữ trong nhóm kháng aspirin hoàn toàn có thể do đối
tượng nghiên cứu của chúng tôi khác với đối tượng nghiên cứu trong các
nghiên cứu trên cả về tỷ lệ nam/nữ và các bệnh cảnh lâm sàng, cận lâm sàng.
Shen nghiên cứu trên 745 bệnh nhân (400 nam và 345 nữ) năm 2009
thấy ngưng tập tiểu cầu ở nữ thấp hơn ở nam giới (49,90 ± 30,90% ở nữ, 57,2
± 42,5%, p =0,005). Tỷ lệ kháng aspirin ở nam giới là 16%, thấp hơn tỷ lệ
30% ở nữ, khác biệt có ý nghĩa thống kê với p =0,0002. Tỷ lệ nữ ở nhóm
108
kháng aspirin là 59,6%, cao hơn có ý nghĩa thống kê với p =0,003 so với tỷ lệ
nữ ở nhóm không kháng aspirin là 42,9%. Chất kích tập sử dụng trong
phương pháp đo ngưng tập tiểu cầu là collagen 1µg/ml với định nghĩa kháng
aspirin khi ngưng tập tiểu cầu <70% đo bằng phương pháp trở kháng ngưng
tập tiểu cầu [119].
Năm 2013, Yi và cộng sự nghiên cứu trên 634 bệnh nhân đột quỵ người
Trung Quốc thấy tỷ lệ bệnh nhân nữ trong nhóm kháng aspirin là 55,41%
(87/157 bệnh nhân), cao hơn có ý nghĩa thống kê với p =0,03 so với tỷ lệ
bệnh nhân nữ trong nhóm không kháng aspirin là 45,1% (215/477 bệnh nhân)
[142]. Kết quả tương tự cũng gặp trong nghiên cứu của Li với tỷ lệ nữ tăng
cao hơn trong nhóm kháng kép cả aspirin và clopidogrel so với nhóm không
kháng [88].
Nghiên cứu cho thấy nguy cơ kháng aspirin với tiêu chuẩn ngưng tập
tiểu cầu với ADP ≥70% và AA ≥20% ở nam giới liên quan có ý nghĩa thống
kê với các chỉ số như vòng bụng tăng, tăng chỉ số vòng bụng trên vòng mông,
tăng chỉ số khối cơ thể, tăng triglycerid máu, tuổi lớn hơn 60 hoặc 70 tuổi
(bảng 3.24 và 3.25). Mối liên quan này ở nữ giới chưa đạt ý nghĩa thống kê.
Các mạch máu lão hóa nhanh hơn ở nam nhiều hơn ở nữ. Kết quả là,
phụ nữ trong độ tuổi dưới 50 tuổi đã được chứng minh mức độ vữa xơ động
mạch thấp hơn đáng kể so với đàn ông cùng tuổi. Chỉ có một trong bảy phụ
nữ trong độ tuổi giữa 45 và 64 có dấu hiệu của bệnh mạch vành. Sau 65 tuổi
tần số tăng lên một phần ba. Hai phần ba số phụ nữ bị ảnh hưởng bởi bệnh
mạch vành chết vì nó. Các quan sát dịch tễ trước khi phụ nữ mãn kinh tỷ lệ
bệnh mạch vành ít hơn nhiều so với nam giới đã dẫn đến kết luận rằng các
nội tiết tố giới tính nữ, estrogen, có tác dụng bảo vệ hệ thống tim mạch. Dữ
liệu từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy giảm 35-50% nguy cơ phát triển
bệnh mạch vành nếu bổ sung điều trị estrogen được thực hiện. Điều này một
phần được giải thích bởi tác dụng của estrogen trên lipoprotein, vì chúng làm
109
tăng HDL-cholesterol và giảm LDL-cholesterol và Lp (a), quá trình oxy hóa
LDL-cholesterol, fibrinogen và homocystein. Nội tiết tố giới tính có thể có
tác động trực tiếp vào mạch máu, vì sự tồn tại của các thụ thể nội tiết tố
androgen và estrogen trên các tế bào cơ trơn của các mạch máu đã được
chứng minh. Trước khi bắt đầu của thời kỳ mãn kinh phụ nữ được hưởng lợi
từ một sự bảo vệ tương đối từ bệnh mạch vành do sự hiện diện của nội tiết tố
sinh dục nữ estrogen. Sau sự khởi đầu của thời kỳ mãn kinh, nguy cơ tương
đối cho nam giới và phụ nữ là bằng nhau. Ngay cả sau khi mãn kinh, nguy cơ
tim mạch ở phụ nữ vẫn thấp hơn đáng kể so với nam giới cùng tuổi. Tuy
nhiên, trong hầu hết các nước phát triển bệnh tim mạch là nguyên nhân chính
của tỷ lệ tử vong ở phụ nữ, không chỉ ở nam giới. Estrogen tổng hợp có thể
cũng có tác dụng phụ tích cực là bảo vệ bệnh tim mạch. Phụ nữ bị mạn kinh
sớm (trước tuổi 50) có ba lần nhiều hơn khả năng mắc bệnh mạch vành. Mặc
dù một số nghiên cứu trước đó cho rằng có một kết hợp giữa việc uống nội
tiết tố tránh thai và sự xuất hiện của bệnh mạch vành. Ngày nay chúng ta biết
rằng sử dụng nội tiết tố tránh thai làm tăng nguy cơ tim mạch ở phụ nữ với
các yếu tố nguy cơ bổ sung, đặc biệt là hút thuốc lá. Estrogen có chứa trong
thuốc tránh thai kích thích gan sản xuất cholesterol VLDL. Mặt khác, việc
tránh thai đường uống với liều cao estrogen làm tăng nồng độ HDL-
cholesterol và có thể có tác dụng chống vữa xơ nhưng chưa có chứng minh
khoa học. Mặc dù liệu pháp nội tiết tố thay thế ở phụ nữ sau mãn kinh có
nhiều lợi ích (kiểm soát các triệu chứng vận mạch, phòng ngừa loãng
xương…), các ý kiến trước đây về tác động tích cực về phòng chống bệnh
động mạch vành không còn được thống nhất tán thành.
4.3.2. Kháng aspirin liên quan đến tuổi
Nghiên cứu của chúng tối thấy nguy cơ kháng aspirin tăng khi tuổi lớn
hơn hoặc bằng 70 tuổi với OR = 1,600 (95%CI = 1,057-2,422) trên toàn bộ
đối tượng nghiên cứu (bảng 3.26).
110
Năm 2004, Trương Quang Việt và cộng sự nghiên cứu NTTC ở người
cao tuổi THA tại bệnh viện Hữu Nghị cho thấy độ NTTC ở nhóm lớn hơn
hoặc bằng 75 tuổi cao hơn so với nhóm nhỏ hơn 75 tuổi. Kết quả nghiên cứu
của chúng tôi thấy rõ hơn ở tuổi 70 trở lên [28].
Nguy cơ phát triển bệnh mạch vành và bị nhồi máu cơ tim tăng lên
theo độ tuổi cho cả hai giới. Tuy nhiên, vữa xơ động mạch không bắt đầu đột
ngột, các dấu hiệu ban đầu của chứng vữa xơ động mạch vành có thể được
phát hiện ở giai đoạn rất sớm. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các quá trình
chuyển đổi vữa xơ động mạch ở động mạch chủ có thể thấy rõ ràng ngay cả ở
trẻ em năm tuổi. Vì vậy, quá trình vữa xơ động mạch vành diễn ra từ khi
bệnh nhân còn trẻ (20 hoặc 30 năm). Mặc dù tuổi là một yếu tố quan trọng,
xác suất mắc bệnh mạch vành thay đổi tùy theo sự hiện diện của các yếu tố
nguy cơ bổ sung. Ước tính rủi ro tốt nhất của cá nhân là xem xét tuổi liên
quan đến sự có mặt của các yếu tố nguy cơ khác. Các quan sát thấy rằng
những thay đổi đáng kể trong vữa xơ động mạch vành có thể bắt đầu rất sớm
trong cuộc sống nhấn mạnh sự cần thiết phòng ngừa ở giai đoạn đầu.
Nguyễn Thị Nữ năm 2005 nghiên cứu ngưng tập tiểu cầu và một số yếu
tố đông máu trên 118 bệnh nhân tăng huyết áp có rối loạn lipid máu. Kết quả
ngưng tập tiểu cầu với ADP ở các nhóm tuổi có khác nhau, ở nhóm 45-59
tuổi là 73,88 ± 7,17 tuổi ở nhóm bệnh và 64,40 ± 7,50 tuổi ở nhóm chứng, ở
nhóm 60-74 tuổi là 74,42 ± 8,22 tuổi ở nhóm bệnh và 64,10 ± 6,80 tuổi ở
nhóm chứng. Trong nghiên cứu của chúng tôi, ngưng tập tiểu cầu với ADP
và cả AA tăng theo tuổi giống với nghiên cứu của Nguyễn Thị Nữ [17].
Năm 2006, Lê Văn Thạch tìm hiểu NTTC ở người cao tuổi thấy độ
NTTC có mối liên quan tỷ lệ thuận với độ tuổi, cao nhất ở độ tuổi lớn hơn
hoặc bằng 75 tuổi (66,1 ± 2,3%), giảm hơn ở độ tuổi 60-74 tuổi (64,0 ±
4,2%), thấp nhất ở độ tuổi 45-59 tuổi (62,3 ± 2,9%), p <0,05. Kết quả nghiên
cứu của chúng tôi cũng thấy NTTC tăng theo tuổi [20].
111
Năm 2005, Hobikoglu nghiên cứu trên 104 bệnh nhân hội chứng vành
cấp (75 nam và 29 nữ, tuổi trung bình là 60,4 ± 10,8 tuổi) và 100 bệnh nhân
bệnh động mạch vành ổn định (73 nam và 27 nữ, tuổi trung bình là 57,6 ±
10,6 tuổi) thấy tuổi trung bình của nhóm kháng aspirin trên đối tượng bệnh
nhân bệnh động mạch vành ổn định là 63,6 ± 11,0 tuổi, cao hơn tuổi trung
bình của nhóm không kháng aspirin là 58,2 ± 10,0 tuổi, khác biệt có ý nghĩa
thống kê với p =0,01. Phương pháp đánh giá kháng aspirin sử dụng thiết bị
PFA-100 [73].
Lee và cộng sự năm 2005 nghiên cứu trên 468 bệnh nhân bệnh động
mạch vành ổn định đang điều trị aspirin với liều 80-325mg/ngày, thời gian
dùng aspirin tối thiểu 1 tháng. Kháng aspirin liên quan đến tuổi, tuổi trung
bình của nhóm kháng aspirin là 66,70 ± 10,20 tuổi, cao hơn tuổi trung bình ở
nhóm không kháng aspirin là 63,20 ± 11,70 tuổi, khác biệt có ý nghĩa thống
kê với p =0,002 [86].
Shen nghiên cứu trên 745 bệnh nhân (400 nam và 345 nữ) năm 2009
thấy tuổi trung bình của nhóm kháng aspirin là 47,9, cao hơn tuổi trung bình
ở nhóm không kháng aspirin là 41,9, khác biệt có ý nghĩa thống kê với
p<0,0001 [119].
Nghiên cứu của Vaturi và cộng sự năm 2013 trên 583 bệnh nhân bệnh
mạch vành chia thành hai nhóm (438 bệnh nhân nhỏ hơn 75 tuổi, 145 bệnh
nhân lớn hơn hoặc bằng 75 tuổi). Kết quả phân tích hồi quy đa biến đã hiệu
chỉnh cho giới, BMI và đái tháo đường cho thấy đáp ứng với aspirin khác biệt
có ý nghĩa theo tuổi [133].
Phân tích tổng hợp từ 53 nghiên cứu với 6450 đối tượng từ dữ liệu
PUBMED cho đến 15/10/2007 của Crescente và cộng sự cho thấy kháng
aspirin có tỷ lệ cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm đối tượng lớn tuổi với tỷ
lệ 29% (27% đến 33,1%) so với đối tượng nhỏ tuổi hơn với tỷ lệ là 24%
(22% đến 26%) [49].
112
4.3.3. Kháng aspirin liên quan đến các đặc điểm lâm sàng và các yếu tố
nguy cơ
Khác biệt có ý nghĩa thống kê p <0,05 khi so sánh nhóm kháng aspirin
và nhóm không kháng aspirin về tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ, tỷ lệ bệnh nhân có
nguy cơ 10 năm bị BMV >20%. Khác biệt không có ý nghĩa thống kê khi so
sánh tỷ lệ kháng aspirin và không kháng aspirin trên các nhóm bệnh nhân
ĐQNMN, bệnh nhân BĐMNB, bệnh nhân BMV.
Năm 2013, Li và cộng sự nghiên cứu trên 86 bệnh nhân hội chứng
mạch vành cấp người Trung Quốc thấy tỷ lệ ĐTĐ ở nhóm kháng aspirin là
47,1%, ở nhóm không kháng aspirin là 15,9%, p<0,05 [88].
Phân tích tổng hợp về kháng aspirin trên bệnh nhân ĐTĐ của Simpson
năm 2013 cho thấy tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 3% đến 59%. Bệnh nhân
đái tháo đường có tỷ lệ kháng aspirin cao hơn 36% so với bệnh nhân không
đái tháo đường. Tỷ lệ kháng aspirin thay đổi theo liều aspirin sử dụng, bệnh
nhân đái tháo đường sử dụng aspirin với liều nhỏ hơn 100 mg/ngày có tỷ lệ
kháng aspirin cao hơn 70% so với bệnh nhân đái tháo đường điều trị aspirin
với liều 101-325 mg/ngày [115].
Tỷ lệ bệnh nhân có THA trong nghiên cứu chiếm hơn 3 phần 4 (bảng
3.4), tất cả bệnh nhân có nguy cơ BMV 10 năm lớn hơn 20% tính theo thang
điểm nguy cơ Framingham đều có THA (bảng 3.6) và tỷ lệ kháng aspirin trên
bệnh nhân THA là 39,3% (bảng 3.17).
Năm 2004, Trương Quang Việt và cộng sự nghiên cứu NTTC ở người
cao tuổi THA tại bệnh viện Hữu Nghị cho thấy độ NTTC ở bệnh nhân THA
tăng cao hơn so với nhóm chứng có ý nghĩa thống kê, tăng theo thời gian bị
THA và tỷ lệ thuận với số cơ quan đích bị tổn thương (p <0,001). Tương tự
với Nguyễn Thị Nữ và cộng sự nghiên cứu NTTC với ADP trên bệnh nhân
THA có rối loạn lipid máu cho thấy NTTC ở bệnh nhân THA có rối loạn
lipid máu tăng có ý nghĩa so với nhóm chứng (74,16 ± 7,45% so với 64,65 ±
113
8,22%). Trên 33 bệnh nhân THA giai đoạn 2 và 3 và 48 bệnh nhân THA giai
đoạn 1 thấy mức độ NTTC có liên quan chặt chẽ với mức độ nặng của tổn
thương cơ quan đích ở bệnh nhân THA [28].
THA đơn độc, không điều trị có thể dẫn đến suy tim. Tần suất suy tim
do THA đứng hàng thứ 2 sau bệnh động mạch vành. THA cũng là yếu tố
nguy cơ đưa đến BMV, loạn nhịp tim từ đó dẫn đến suy tim. THA dẫn đến
rối loạn chức năng tim, sau đó suy tim có thể qua các giai đoạn như: rối loạn
chức năng tâm trương thất trái, rối loạn chức năng tâm thu thất trái không
triệu chứng cơ năng kèm phì đại thất trái đồng tâm, giãn thất trái không triệu
chứng cơ năng kèm phì đại lệch tâm thất trái, rối loạn chức năng tâm thu thất
trái có triệu chứng cơ năng kèm phì đại lệch tâm thất trái và giãn lớn thất trái.
THA là một trong các yếu tố nguy cơ chính của bệnh động mạch vành.
THA lâu ngày làm tổn thương lớp nội mạc (lớp áo trong cùng) của động
mạch vành, làm các phân tử cholesterol tỉ trọng thấp (LDL) dễ dàng đi từ
lòng mạch máu vào lớp áo trong động mạch vành, sau đó làm hình thành
mảng vữa xơ động mạch và làm hẹp động mạch vành. Khi động mạch vành
bị hẹp nhiều, bệnh nhân thấy đau ngực, nghẹn trước ngực khi gắng sức, khi
vận động nhiều, leo cầu thang, cơn đau giảm khi bệnh nhân ngừng gắng sức
(triệu chứng bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ). Đau trước ngực có thể lan lên cổ,
lan ra tay trái và ra sau lưng. Nếu mảng vữa xơ động mạch bị nứt, vỡ thì
trong động mạch vành hình thành huyết khối, làm tắc động mạch vành và
làm bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim. Khi bị nhồi máu cơ tim, bệnh nhân thấy
đau dữ dội trước ngực, khó thở, toát mồ hôi, có thể đau lan lên cổ, lan ra sau
tay trái, ra sau lưng... Bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim sẽ có một vùng cơ tim bị
chết, không thể co bóp được, dẫn đến suy tim.
4.3.4. Kháng aspirin liên quan đến các chỉ số nhân trắc
Nghiên cứu của chúng tôi thấy kháng aspirin có liên quan đến các chỉ
số nhân trắc như BMI, vòng bụng, chỉ số vòng bụng trên vòng mông.
114
Trên bệnh nhân có BMI ≥23 kg/m2, ngưng tập tiểu cầu trung bình với AA là
51,29 ± 39,38%, ngưng tập tiểu cầu trung bình với ADP là 76,99 ± 17,96%.
Khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,01 so với nhóm BMI <23 kg/m2
tương ứng với ngưng tập tiểu cầu trung bình với AA là 40,70 ± 38,17% và
ngưng tập tiểu cầu trung bình với ADP là 70,21 ± 20,55%.
Thomson năm 2009 nghiên cứu trên 63 bệnh nhân người Ấn Độ có
bệnh động mạch vành ổn định và 21 người khỏe mạnh. Nghiên cứu sử dụng
phương pháp đo nồng độ 11- dehydrothromboxane B2 nước tiểu để đánh giá
kháng aspirin. Nghiên cứu cho thấy trên bệnh nhân thừa cân có tăng nồng độ
11- dehydrothromboxane B2 nước tiểu rõ với ý nghĩa thống kê p =0,016.
Như vậy kháng aspirin có liên quan rõ đến tăng chỉ số khối của cơ thể [129].
Ngưng tập tiểu cầu với ADP cao nhất là 78,25 ± 17,11% ở nhóm BMI
<18,5 kg/m2, thấp nhất là 69,56 ± 20,71% ở nhóm BMI 18,5-22,9 kg/m2.
Ngưng tập tiểu cầu với ADP là 77,50 ± 17,34% ở nhóm BMI 23-24,9 kg/m2
và 75,69 ± 41,37% ở nhóm BMI ≥25 kg/m2. Khác biệt có ý nghĩa thống kê
với p <0,01. Khác biệt về mức độ ngưng tập tiểu cầu với ADP có ý nghĩa
thống kê p <0,05 khi so sánh giữa nhóm BMI =18,5 - 22,9kg/m2 và nhóm
BMI = 23 - 24,9 kg/m2.
Ngưng tập tiểu cầu trung bình với AA cao nhất là 67,08 ± 38,43% ở
nhóm BMI <18,5 kg/m2, thấp nhất là 38,58 ± 37,47% ở nhóm BMI 18,5-22,9
kg/m2. Ngưng tập tiểu cầu với AA là 52,14 ± 38,67% ở nhóm BMI 23-24,9
và 49,13 ± 19,51% ở nhóm BMI ≥25 kg/m2. Khác biệt có ý nghĩa thống kê
với p <0,01 khi so sánh chung các mức BMI. Khác biệt về NTTC với AA có
p<0,05 khi so sánh giữa nhóm BMI <18,5kg/m2 với nhóm BMI =18,5 -
22,9kg/m2, nhóm BMI =18,5 - 22,9kg/m2 với nhóm BMI =23 - 24,9 kg/m2.
Trên bệnh nhân kháng aspirin, vòng bụng trung bình tăng hơn có ý nghĩa
thống kê khi so sánh với ở bệnh nhân không có kháng aspirin có p <0,01.
Bệnh nhân có NTTC với ADP ≥70%, ngưng tập tiểu cầu với AA ≥20% có
115
VB trung bình khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,01 so với vòng bụng
trung bình ở bệnh nhân có ngưng tập tiểu cầu với ADP <70% và AA <20%.
Trên bệnh nhân kháng aspirin, tỷ lệ có NTTC với ADP ≥70% cao hơn ở đối
tượng có vòng bụng to (OR =4,610; 95%CI = 2,916-7,289), tỷ lệ có NTTC
với AA ≥20% cao hơn khi vòng bụng to (OR = 8,111; 95%CI = 5,122-
12,844). Kết quả giống với Đỗ Quang Huân và Hồ Tấn Thịnh thấy kháng
aspirin có liên quan với béo phì [4].
Béo phì trung tâm không phải là một yếu tố nguy cơ độc lập nhưng có
liên quan với bệnh ĐTĐ, THA và RLLP. Người béo phì mức độ nặng, HDL-
C thấp là một yếu tố nguy cơ độc lập cho tăng insulin kết hợp với tăng đường
huyết. Hoạt động thể chất thường xuyên làm giảm đáng kể tỷ lệ mắc bệnh
động mạch vành và nhồi máu cơ tim. Hiện nay khuyến cáo hàng ngày nên tập
thể dục, bơi lội, đi bộ, đi xe đạp và các hoạt động thể chất khác. Thường
xuyên hoạt động thể chất làm giảm huyết áp, ảnh hưởng đến giảm cân, cải
thiện dung nạp glucose và tạo nên một hiệu ứng tích cực đối với hệ thống
đông máu. Hoạt động thể chất kích thích tăng nồng độ HDL-C và làm giảm
nồng độ triglycerid trong máu. Lý do phổ biến nhất cho sự tích lũy trọng
lượng quá mức là một lối sống ít vận động và chế độ ăn uống không lành
mạnh [70]. Béo phì thường được coi như là một bạn đồng hành hay gặp của
tuổi trên ba mươi. Dinh dưỡng thích hợp, giáo dục và hoạt động thể chất vừa
phải có thể giải quyết hầu hết những vấn đề này. Mô mỡ tích lũy vào hông và
bụng có hại chỉ bởi vì nó gây ra sự mất cân bằng nội tiết tố. Mô mỡ ở người
béo phì là cơ quan nội tiết lớn nhất trong cơ thể do tiết ra nhiều loại hócmôn
(quan trọng là leptin), dẫn đến sự đề kháng insulin và sự xuất hiện của bệnh
ĐTĐ týp 2. Trọng lượng tăng tỷ lệ tương ứng với huyết áp và tất cả các hiệu
ứng có hại của nó trên thành của các mạch máu. Calo hấp thu quá nhiều,
không tiêu hết được lưu trữ trong cơ thể như là chất béo. Người ta tin rằng
cholesterol và axit béo trong máu có ảnh hưởng quan trọng vào sự phát triển
116
của mảng vữa xơ trong mạch máu. Béo phì tạo gánh nặng cho toàn bộ cho cơ
thể, làm cơ thể dễ dàng mệt mỏi. Trữ lượng lớn chất béo trong phổi làm giảm
khả năng mở rộng của phổi. Điều này gây ra khó thở, đặc biệt là vào ban đêm
do vị trí cơ thể ở tư thế nằm ngang. Người béo phì thường thức tỉnh vì khó
thở làm rối loạn cấu trúc bình thường của giấc ngủ gây ra thiếu ngủ và mệt
mỏi mãn tính. Do đó, những người béo phì làm việc ít hiệu quả hơn người
không béo phì và có tỷ lệ tăng hơn của trạng thái trầm cảm [95].
Trên bệnh nhân kháng aspirin, WHR trung bình là 0,95 ± 0,03. Khác
biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,01 khi so sánh với WHR trung bình ở bệnh
nhân không có kháng aspirin là 0,92 ± 0,02.
WHR trung bình trên bệnh nhân có ngưng tập tiểu cầu với ADP ≥70%
và ngưng tập tiểu cầu với AA ≥20% khác biệt có ý nghĩa thống kê. Trên bệnh
nhân kháng aspirin, tỷ lệ có NTTC với ADP ≥70% cao hơn ở đối tượng có
WHR tăng (OR = 4,914; 95%CI = 3,134 - 7,707), tỷ lệ có NTTC với AA
≥20% cao hơn khi WHR tăng (OR =10,336; 95%CI = 6,306 - 16,941).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, độ ngưng tập tiểu cầu với AA có liên
quan tuyến tính thuận mức độ khá chặt với số đo vòng bụng (r =0,529,
p<0,01). Số đo vòng bụng giải thích cho 28% mức độ ngưng tập tiểu cầu với
AA (r2 =0,280). Độ ngưng tập tiểu cầu với ADP có liên quan tuyến tính thuận
mức độ trung bình với số đo vòng bụng (r =0,375, p<0,01). Số đo vòng bụng
giải thích cho 14% mức độ ngưng tập tiểu cầu với ADP (r2 =0,140). Độ ngưng
tập tiểu cầu với AA có liên quan tuyến tính thuận mức độ trung bình với chỉ
số vòng bụng trên vòng mông với hệ số tương quan r =0,406, p <0,01. Chỉ số
vòng bụng trên vòng mông giải thích cho 16,5% mức độ ngưng tập tiểu cầu
với AA (r2 =0,165). Độ ngưng tập tiểu cầu với ADP có liên quan tuyến tính
thuận mức độ trung bình với chỉ số vòng bụng trên vòng mông với hệ số
tương quan r =0,319, p <0,01. Chỉ số vòng bụng trên vòng mông giải thích
cho 10,2% mức độ ngưng tập tiểu cầu với AA (r2 =0,102).
117
4.3.5. Kháng aspirin liên quan với thời gian điều trị aspirin và mức độ
nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành
Độ ngưng tập tiểu cầu với AA có tương quan tuyến tính thuận mức độ
trung bình (r =0,460, p<0,05) với thời gian điều trị aspirin và mức độ nguy cơ
10 năm bệnh mạch vành (r =0,369, p<0,01). Thời gian điều trị aspirin giải
thích cho 21,1% (r2 =0,211) và mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành giải
thích cho 13,6% (r2 =0,136) độ ngưng tập tiểu cầu với AA.
Độ ngưng tập tiểu cầu với ADP có tương quan tuyến tính thuận mức độ
thấp (r =0,281, p<0,05) với thời gian điều trị aspirin và tương quan tuyến tính
thuận mức độ khá chặt (r =0,545, p<0,01) với phần trăm nguy cơ 10 năm
bệnh mạch vành. Thời gian điều trị aspirin giải thích cho 7,9% (r2 =0,079) và
mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành giải thích cho 29,7% (r2 =0,297)
mức độ ngưng tập tiểu cầu với ADP.
Năm 1994, Helgason và cộng sự nghiên cứu trên 306 bệnh nhân sau đột
quỵ thiếu máu não với liều aspirin thấp nhất là 325mg/ngày để phòng ngừa
thứ phát. Có đến 32,7% bệnh nhân nhạy cảm với aspirin ban đầu chuyển
thành kháng aspirin không hoàn toàn sau 6 tháng theo dõi [71].
Năm 2004, Pulcinelli và cộng sự nghiên cứu đáp ứng của aspirin (với
liều 100mg hoặc 300mg/ngày) trên 150 bệnh nhân với các thời điểm 2 tháng,
6 tháng, 12 tháng và 24 tháng. Quan sát thấy ở thời điểm 2 tháng, aspirin ức
chế đáng kể ngưng tập tiểu cầu. Sau đó tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu
của aspirin giảm dần xuống, mức giảm có ý nghĩa thống kê (p <0,05) sau thời
gian 24 tháng [106].
Năm 2008, Crescente và cộng sự phân tích tổng hợp các nghiên cứu về
kháng aspirin sử dụng phương pháp PFA-100. Tỷ lệ kháng aspirin ở đối
tượng điều trị aspirin dài ngày là 32% (29% - 35%) cao hơn có ý nghĩa thống
kê so với tỷ lệ 25% (23% - 27%) ở đối tượng mới điều trị aspirin (tối thiểu 07
ngày) [49].
118
4.3.6. Kháng aspirin liên quan với đặc điểm cận lâm sàng các xét nghiệm
máu
Nồng độ LDL-C máu trung bình ở bệnh nhân kháng aspirin tăng hơn so
với bệnh nhân không kháng aspirin (p <0,05). Kết quả giống với nghiên cứu
của Shen [119], của Đào Thị Hồng Nga (2007) với độ NTTC có tương quan
thuận với nồng độ cholesterol toàn phần (r = 0,304 với ADP) [14], của Bùi
Mạnh Hùng năm 2008 với tương quan thuận giữa NTTC với nồng độ
cholesterol (r = 0,52) [3].
Năm 2006, Lordkipanidze và cộng sự đánh giá hệ thống và nghiên cứu
phân tích tổng hợp về kháng aspirin trên dữ liệu thu thập từ MEDLINE (từ
tháng 01/1966 đến tháng 04/2006), Web of Science (từ 1979 đến 04/2006) và
COCHRAN (đến quý 1/2006) với các ngôn ngữ Anh, Pháp, Tây Ban Nha, Ý,
Nga. Kháng aspirin có liên quan đến tăng cholesterol máu [92].
Năm 2010, Canivano và cộng sự thực hiện nghiên cứu phân tích tổng
hợp về cơ chế kháng aspirin liên quan đến các biến cố tắc mạch do huyết
khối. Một số nghiên cứu thấy kháng aspirin có liên quan đến rối loạn lipid
máu [44].
4.3.7. Kháng aspirin liên quan với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
qua phân tích hồi quy logistic
Phân tích hồi quy logistic đa biến nhằm loại trừ tương tác giữa các biến
và tìm mối liên quan có ý nghĩa. Các biến đưa vào khảo sát bao gồm vòng
bụng, BMI, tuổi, nồng độ LDL-C máu, thời gian điều trị aspirin, mức độ nguy
cơ 10 năm bệnh mạch vành. Kết quả kháng aspirin có liên quan với số đo
vòng bụng và thời gian điều trị aspirin (bảng 3.36). Ngưng tập tiểu cầu với
ADP ≥70% có liên quan đến số đo vòng bụng, tuổi, thời gian điều trị aspirin
và phần trăm mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành (bảng 3.37). Ngưng
tập tiểu cầu với AA ≥20% có liên quan đến số đo vòng bụng, thời gian điều trị
aspirin và mức độ nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành (bảng 3.38).
119
Năm 2008, Ferguson và cộng sự phân tích tổng hợp từ dữ liệu
PUBMED từ tháng 01/1996 đến tháng 11/2007 bằng phần mềm Ovit (Ovid
Technologies, Inc; New York) với 17 nghiên cứu được tìm thấy. Kết quả
kháng aspirin có liên quan đến người cao tuổi [54].
Nghiên cứu của Faraday và cộng sự năm 2006 trong phòng ngừa tiên
phát bằng aspirin trên 1311 bệnh nhân. Kết quả cho thấy kháng aspirin định
nghĩa bằng tiêu chuẩn đánh giá qua đo 11 dehydro thromboxane trong nước
tiểu liên quan có ý nghĩa với các yếu tố nguy cơ tim mạch và nguy cơ bệnh
mạch vành dự đoán bằng thang điểm nguy cơ Framingham [53].
Năm 2008, Crescente và cộng sự phân tích tổng hợp các nghiên cứu về
kháng aspirin từ 53 nghiên cứu với 6450 đối tượng từ dữ liệu PUBMED cho
đến 15/10/2007. Kháng aspirin có vẻ có tỷ lệ cao hơn ở đối tượng điều trị
aspirin kéo dài hơn một tháng, quan sát cho thấy ức chế ngưng tập tiểu cầu
bởi aspirin suy giảm sau thời gian hai năm theo dõi. [49].
Năm 2010, Canivano và cộng sự thực hiện nghiên cứu phân tích tổng
hợp từ 33 nghiên cứu trên MEDLINE, EMBASE, Cochrane và PUBMED
cho đến tháng 11/2008. Một số nghiên cứu thấy kháng aspirin có liên quan
đến giới nữ, tuổi cao, béo phì [44].
120
KẾT LUẬN
Nghiên cứu kháng aspirin trên 380 bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim
mạch cao tại Viện nghiên cứu khoa học y dược lâm sàng 108 nhận thấy:
1. Tỷ lệ kháng aspirin:
- Tỷ lệ kháng aspirin trên toàn bộ đối tượng nghiên cứu là 40,3% (nam
giới 39,8% và nữ giới 41,2%).
- Tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao: đái tháo
đường 53,3%, bệnh nhân có nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành >20% là
50,5% (28,6% - 30% - 53,8% - 61,3% khi nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành
tương ứng là 22% - 25% - 27% - trên 30%), bệnh động mạch ngoại biên
50%, đột quỵ nhồi máu não 45,2%, bệnh mạch vành 33%.
- Tỷ lệ kháng aspirin trên các yếu tố nguy cơ: số đo vòng bụng tăng
68,3%, tăng WHR 65,1%, thừa cân và béo phì 43,4%, rối loạn lipid máu
34,5-42,3%, tăng huyết áp 39,3%, hút thuốc lá 32%, suy tim 31,5%, nghiện
rượu 22,2%. Có 1 YTNC 37,8%, có 2 YTNC 41,1%, có trên 3 YTNC 42,3%.
- Tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân nguy cơ cao kết hợp các yếu tố
tuổi trên 70, tăng số đo vòng bụng, tăng WHR tăng từ 33% đến 65,2% với
BMV, từ 50% đến 80% với bệnh động mạch ngoại biên, từ 45,2% dến 76,9%
với đột quỵ nhồi máu não, từ 53,3% dến 76,5% với ĐTĐ và từ 50,5% dến
72,3% với bệnh nhân có nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành >20%.
2. Liên quan giữa kháng aspirin với các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng:
- Nguy cơ kháng aspirin tăng khi có tăng số đo vòng bụng (OR=3,533;
p<0,01), thời gian điều trị aspirin dài (OR=3,237; p<0,01).
- Nguy cơ kháng aspirin với tiêu chuẩn ADP ≥70% tăng khi có tăng số
đo vòng bụng (OR=1,781; p<0,01), tuổi cao (OR=1,087; p<0,05), thời gian
điều trị aspirin dài (OR=1,969; p<0,05), tăng phần trăm nguy cơ 10 năm bệnh
mạch vành (OR=2,106; p<0,01). Ngưng tập tiểu cầu với ADP có tương quan
tuyến tính thuận với số đo vòng bụng (r=0,375, p<0,01), với WHR (r=0,319,
121
p<0,01), với thời gian điều trị aspirin (r=0,281, p<0,05), với phần trăm nguy
cơ 10 năm bệnh mạch vành tính theo thang điểm nguy cơ Framingham
(r=0,545, p<0,01).
- Nguy cơ kháng aspirin với tiêu chuẩn AA ≥20% tăng khi có tăng số
đo vòng bụng (OR=1,804; p<0,01), thời gian điều trị aspirin dài (OR=2,105;
p<0,01), tăng phần trăm nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành (OR=1,466;
p<0,05). Ngưng tập tiểu cầu với AA có tương quan tuyến tính thuận với số
đo vòng bụng (r =0,529, p<0,01), với WHR (r =0,406, p <0,01), với thời gian
điều trị aspirin (r =0,406, p <0,05), với phần trăm nguy cơ 10 năm bệnh mạch
vành tính theo thang điểm nguy cơ Framingham (r =0,369, p <0,01).
- Với giới: tỷ lệ bệnh nhân kháng aspirin có đái tháo đường ở nữ giới
cao hơn so với nam giới (p <0,05). Tỷ lệ bệnh nhân kháng aspirin trong nhóm
tuổi 50 - 59 tuổi ở nam thấp hơn ở nữ (p <0,05). Tương quan giữa ngưng tập
tiểu cầu (ADP ≥70% và tăng vòng bụng, tăng WHR, tuổi ≥60, tăng TG), (AA
≥20% và tăng BMI, tăng WHR, tuổi ≥70) ở nam với OR có ý nghĩa thống kê
khác biệt trên nữ giới không có ý nghĩa thống kê.
- Với tuổi: nguy cơ kháng aspirin tăng khi tuổi ≥70 (OR=1,600).
- Với LDL-C máu: bệnh nhân kháng aspirin có nồng độ LDL-C máu
trung bình tăng hơn so với bệnh nhân không kháng aspirin (p <0,05).
- Với đặc điểm nguy cơ tim mạch cao: tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường
và bệnh nhân có nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành lớn hơn 20% ở nhóm
kháng aspirin cao hơn so với nhóm không kháng aspirin (p <0,05).
122
KIẾN NGHỊ
1. Kháng aspirin thường gặp trên bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao
với tỷ lệ khoảng 33% đến 53,3%. Nên tầm soát kháng aspirin trên các đối
tượng có nguy cơ cao về kháng aspirin để có hướng xử trí phù hợp làm tăng
tác dụng của các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu, giảm các biến cố tim mạch.
2. Đối tượng cần lưu ý có thể có kháng aspirin trong thực hành là: tuổi
trên 70, đái tháo đường, nữ giới 50-59 tuổi, vòng bụng tăng, thời gian điều trị
aspirin kéo dài, tăng LDL-C máu và nguy cơ 10 năm bệnh mạch vành tính
theo thang điểm nguy cơ Framingham lớn hơn 20%.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CÓ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ
1. Nguyễn Thanh Bình, Quách Hữu Trung, Nguyễn Thị Thu Hà, Lý
Tuấn Khải, Phạm Nguyên Sơn (2009), ‘Nghiên cứu tình trạng kháng
aspirin ở bệnh nhân dùng aspirin dài ngày dựa trên kỹ thuật đo độ ngưng
tập tiểu cầu’, Tạp chí Y học Thực hành, số 671+672, tr 89-91.
2. Lý Tuấn Khải, Quách Hữu Trung, Vũ Điện Biên (2011), ‘Nghiên cứu
kháng aspirin ở bệnh nhân bệnh mạch vành dùng aspirin dài ngày’, Tạp
chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, phụ bản của tập 15-số 4, tr 358-364.
3. Quách Hữu Trung, Vũ Điện Biên, Lý Tuấn Khải (2011), ‘Nghiên cứu
tần suất kháng aspirin ở bệnh tim mạch xơ vữa, tăng huyết áp, đái đường
týp 2’, Tạp chí Y học Thực hành, số 8 (775+776), tr 62-66.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Nguyễn Thanh Bình và các cộng sự (2009), "Nghiên cứu tình trạng kháng aspirin ở bệnh nhân dùng aspirin dài ngày dựa trên kỹ thuật đo độ ngưng tập tiểu cầu", Tạp chí Y học Thực hành - Kỷ yếu công trình nghiên cứu khoa học Hội nghị Y tế Công an nhân dân lần thứ 2 tháng 9/2009, 671-672, tr 89-81.
2. Vũ Hồng Điệp và các cộng sự (2000), "Một số nhận xét về độ ngưng tập tiểu cầu ở người cao tuổi bình thường", Tạp chí Y học Thực hành, 2, tr 36-38.
3. Bùi Mạnh Hùng (2008), "Nghiên cứu độ ngưng tập tiểu cầu với ADP và một số yếu tố đông máu ở bệnh nhân tai biến mạch máu não giai đoạn cấp", Tạp chí Y học Việt Nam, 1(344), tr 18-22.
4. Đỗ Quang Huân và Hồ Tấn Thịnh (2013), "Tần xuất đề kháng aspirin và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân được can thiệp động mạch vành qua da", Y học TP Hồ Chí Minh, 17(1), tr 52-57.
5. Nguyễn Hồng Huệ và Nguyễn Đức Công (2011), “Nghiên cứu ước tính nguy cơ bệnh động mạch vành trong 10 năm tới theo thang điểm Framingham qua 500 trường hợp”, Y học TP Hồ Chí Minh, 15 (2), tr 38-50.
6. Đinh Thị Thu Hương và các cộng sự (2010), "Chẩn đoán và điều trị bệnh lý động mạch chi dưới", Khuyến cáo 2010 của Hội tim mạch học Việt Nam về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa, tr 163-192.
7. Trần Văn Huy (2004), "Tỷ lệ nguy cơ bệnh tim mạch ở người lớn Khánh Hòa theo biểu đồ dự báo nguy cơ toàn thể của Tổ chức Y tế Thế giới 2007", Tạp chí Y học Việt Nam, 2, tr 32-41.
8. Lý Tuấn Khải và các cộng sự (2004), "Ngưng tập tiểu cầu với ADP và Collagen ở người bình thường", Tạp chí Y học Việt Nam số đặc biệt - tháng 9/2004, tr 286-291.
9. Phạm Gia Khải và các cộng sự (2008), "Xử trí bệnh tim thiếu máu cục bộ mạn tính (đau thắt ngực ổn định)", Khuyến cáo 2008 của Hội tim mạch học Việt Nam về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa, tr 329-350.
10. Phạm Gia Khải và các cộng sự (2008), "Đánh giá, dự phòng và quản lý các yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch", Khuyến cáo 2008 của Hội tim mạch học Việt Nam về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa, tr 1-25.
11. Trần Quốc Khánh (2009), Nghiên cứu một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân tai biến mạch não từ 50 tuổi trở lên tại bệnh viện Lão khoa trung ương, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường đại học Y Hà Nội.
12. Lê Tùng Lam (2011), Nghiên cứu độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân trước và sau can thiệp đặt stent động mạch vành, Luận văn Thạc sỹ Y học, Trường đại học Y Hà Nội.
13. Huỳnh Văn Minh và các cộng sự (2008), "Chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp ở người lớn", Khuyến cáo 2008 của Hội tim mạch học Việt Nam về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa, tr 235-294.
14. Đào Thị Hồng Nga, Nguyễn Thị Thu Hà và Phạm Gia Khải (2007), "Ngưng tập tiểu cầu với ADP và Collagen ở bệnh nhân có rối loạn chuyển hóa lipid", Tạp chí Nghiên cứu Y học - Phụ trương, 51(4), tr 44-48.
15. Trương Thị Minh Nguyệt (2011), "Nghiên cứu ngưng tập tiểu cầu với ADP và mối liên quan với các yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân thiếu máu cơ tim cục bộ", Tạp chí y dược lâm sàng 108, Tập 6 số 1/2011 (6), tr 33-37.
16. Nguyễn Thị Nữ, Cung Thị Tý và Đỗ Trung Phấn (1997), "Chỉ số ngưng tập tiểu cầu ở người trưởng thành Việt Nam bình thường", Tạp chí Y học Việt Nam, 3, tr 66-68.
17. Nguyễn Thị Nữ (2005), Nghiên cứu ngưng tập tiểu cầu và một số yếu tố đông máu ở bệnh nhân tăng huyết áp có rối loạn lipid máu, Luận án Tiến sỹ Y học, Trường đại học Y Hà Nội.
18. Nguyễn Hồng Quân và Nguyễn Văn Thông (2009), "Đánh giá độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp trước và sau dùng thuốc chống kết tập tiểu cầu", Tạp chí y dược lâm sàng 108, 1(4), tr 38-41.
19. Trương Thanh Sơn, Nguyễn Văn Trí và Trương Quang Bình (2011), “Nghiên cứu áp dụng thang điểm Framingham nhằm lượng định nguy cơ bệnh động mạch vành trong 10 năm tới tại bệnh viện đa khoa Bình Dương”, Y học TP Hồ Chí Minh, 15 (1), tr 207-212.
20. Lê Văn Thạch (2006), "Tìm hiểu sự thay đổi chức năng ngưng tập tiểu cầu và một số yếu tố huyết động ở người cao tuổi", Tạp chí Y học Thực hành, 3, tr 51-52.
21. Lê Văn Thạch (2006), "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân tăng huyết áp hút thuốc lá", Tạp chí y học Thực hành, (538), 4, tr 72-75.
22. Trần Nguyễn Ái Thanh và Nguyễn Văn Trí (2012), “Mối tương quan giữa vòng eo, độ dày mỡ bụng đo qua siêu âm với các chỉ số lipid máu ở người tăng huyết áp”, Y học TP.Hồ Chí Minh, 16 (1), tr 148-153.
23. Nguyễn Ngọc Phương Thư và Nguyễn Thanh Hiền (2010), "Phân tầng nguy cơ mắc bệnh mạch vành 10 năm ở bệnh nhân tăng huyết áp theo thang đo Framingham", Tạp chí Nghiên cứu Y học, 14(2), tr 14-19.
24. Đặng Vạn Phước và các cộng sự (2008), "Chẩn đoán và điều trị rối loạn lipid máu”, Khuyến cáo 2008 của Hội tim mạch học Việt Nam về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa, tr 476-497.
25. Nguyễn Lân Việt và Lê Quang Cường (2008), "Chẩn đoán và điều trị nhồi máu não cấp (đột quỵ thiếu máu não)”, Khuyến cáo 2008 của Hội tim mạch học Việt Nam về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa, tr 40-50.
26. Nguyễn Lân Việt và các cộng sự (2008), "Chẩn đoán, điều trị đau thắt ngực không ổn định và nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên”, Khuyến cáo 2008 của Hội tim mạch học Việt Nam về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa, tr 351-386.
27. Nguyễn Lân Việt và các cộng sự (2008), "Xử trí nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên”, Khuyến cáo 2008 của Hội tim mạch học Việt Nam về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa, tr 394-435.
28. Trương Quang Việt và Lê Văn Thạch (2004), "Một số nhận xét về đặc điểm lâm sàng và độ ngưng tập tiểu cầu ở người cao tuổi tăng huyết áp tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2003", Tạp chí Y học Thực hành, 11, tr 60-62.
29. Phạm Nguyên Vinh và các cộng sự (2008), "Chẩn đoán, điều trị suy tim", Khuyến cáo 2008 của Hội tim mạch học Việt Nam về các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa, tr 438-475.
Tiếng Anh 30. ADA (2010), "American Diabetes Association - Standards of medical
care in diabetes-2010", Diabetes Care, 33 Suppl 1, pp S11-61. 31. Akay O. M. et al (2009), "Aspirin-resistance frequency: a prospective
study in 280 healthy Turkish volunteers", Clin Appl Thromb Hemost, 15(1), pp 98-102.
32. Al-Azzam S. I. et al (2013), "The contribution of platelet glycoproteins (GPIa C807T and GPIba C-5T) and cyclooxygenase 2 (COX-2G-765C) polymorphisms to platelet response in patients treated with aspirin", Gene, 526(2), pp 118-121.
33. Ashwin K. A. et al (2007), "Aspirin resistance", Indian J Physiol Pharmacol, 51(2), pp 109-117.
34. Baigent C. et al (2009), "Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials", Lancet, 373(9678), pp 1849-1860.
35. Bartolucci A. A., Tendera M. and Howard G. (2011), "Meta-analysis of multiple primary prevention trials of cardiovascular events using aspirin", Am J Cardiol, 107(12), pp 1796-1801.
36. Berent R. and Sinzinger H. (2011), ""Aspirin - resistance"? A few critical considerations on definition, terminology, diagnosis, clinical value, natural course of atherosclerotic disease, and therapeutic consequences", Journal for vascular diseases, pp 429-438.
37. Berger J. S. et al (2010), "Screening for cardiovascular risk in asymptomatic patients", J Am Coll Cardiol, 55(12), pp 1169-1177.
38. Berger J. S. et al (2006), "Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials", JAMA, 295(3), pp 306-313.
39. Berrouschot J. et al (2006), "Aspirin resistance in secondary stroke prevention", Acta Neurol Scand, 113(1), pp 31-35.
40. Biondi-Zoccai G. G. et al (2006), "A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50,279 patients at risk for coronary artery disease", Eur Heart J, 27(22), pp 2667-2674.
41. Block R. C. et al (2012), "The Effects of EPA+DHA and Aspirin on Inflammatory Cytokines and Angiogenesis Factors", World J Cardiovasc Dis, 2(1), pp 14-19.
42. Bouman Heleen J. (2010), "Preditive value of various platelet function tests on ST-segment resolution and clinical outcome in stemi patients randomized to either dual or triple antiplatelet therapy: the ontime2 platelet function substudy", J Am Coll Cardiol, 55(10A).
43. Butalia S. et al (2011), "Aspirin effect on the incidence of major adverse cardiovascular events in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis", Cardiovasc Diabetol, 10, pp 25.
44. Canivano Petrenas L. and Garcia Yubero C. (2010), "Resistance to aspirin: prevalence, mechanisms of action and association with thromboembolic events. A narrative review", Farm Hosp, 34(1), pp 32-43.
45. Capodanno D. et al (2011), "Pharmacodynamic effects of different aspirin dosing regimens in type 2 diabetes mellitus patients with coronary artery disease", Circ Cardiovasc Interv, 4(2), pp 180-187.
46. Cattaneo M. (2009), "Results of a Worldwide Survey on the Assessment of Platelet Function by Light Transmission Aggregometry: a Report from the Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis", J Thromb Haemost, 7(6), pp 1029.
47. Coma-Canella I. and Velasc A. (2007), "Variability in individual responsiveness to aspirin: clinical implications and treatment", Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets, 7(4), pp 274-287.
48. Cooney M. T. et al (2010), "Cardiovascular risk-estimation systems in primary prevention: do they differ? Do they make a difference? Can we see the future?", Circulation, 122(3), pp 300-310.
49. Crescente M. et al (2008), "Response variability to aspirin as assessed by the platelet function analyzer (PFA)-100. A systematic review", Thrombosis and Haemostasis, 99(1), pp 14-26.
50. De Ruijter W. et al (2009), "Use of Framingham risk score and new biomarkers to predict cardiovascular mortality in older people: population based observational cohort study", BMJ, 338, pp a3083.
51. Dillinger J. G. et al. (2012), "Biological efficacy of twice daily aspirin in type 2 diabetic patients with coronary artery disease", Am Heart J, 164(4), pp 600-606 e1.
52. Dussaillant N. G., M Zapata M. and P. Fardella B. (2005), "Frequency and characteristics of aspirin resistance in Chilean cardiovascular patients", Rev Med Chil, 133(4), pp 409-417.
53. Faraday Nauder et al. (2006), "Relation Between Atherosclerosis Risk Factors and Aspirin Resistance in a Primary Prevention Population", Am J Cardiol, 98(6), pp 774-779.
54. Ferguson A. D., Dokainish H. and Lakkis N. (2008), "Aspirin and clopidogrel response variability: review of the published literature", Tex Heart Inst J, 35(3), pp 313-320.
55. Ferket B. S. et al (2010), "Systematic review of guidelines on cardiovascular risk assessment: Which recommendations should clinicians follow for a cardiovascular health check?", Arch Intern Med, 170(1), pp 27-40.
56. Fitzgerald R. and Pirmohamed M. (2011), "Aspirin resistance: effect of clinical, biochemical and genetic factors", Pharmacol Ther, 130(2), pp 213-225.
57. Floyd C. N. and Ferro A. (2013), "Mechanisms of aspirin resistance", Pharmacol Ther, 141(1), pp 69-78.
58. Ford E. S., Zhao G. and Li C. (2010), "Pre-diabetes and the risk for cardiovascular disease: a systematic review of the evidence", J Am Coll Cardiol, 55(13), pp 1310-1317.
59. Friend M., Vucenik I. and Miller M. (2003), "Research pointers: Platelet responsiveness to aspirin in patients with hyperlipidaemia", BMJ, 326(7380), pp 82-83.
60. Fuster V. and Sweeny J. M. (2011), "Aspirin: a historical and contemporary therapeutic overview", Circulation, 123(7), pp 768-778.
61. Gajos G. et al (2010), "Effects of polyunsaturated omega-3 fatty acids on responsiveness to dual antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the OMEGA-PCI (OMEGA-3
fatty acids after pci to modify responsiveness to dual antiplatelet therapy) study", J Am Coll Cardiol, 55(16), pp 1671-1678.
62. Gasparyan A. Y., Watson T. and Lip G. Y. (2008), "The role of aspirin in cardiovascular prevention: implications of aspirin resistance", J Am Coll Cardiol, 51(19), pp 1829-1843.
63. Gilard M. et al (2008), "Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) study", J Am Coll Cardiol, 51(3), pp 256-260.
64. Greenland P. et al (2010), "2010 ACCF/AHA guideline for assessment of cardiovascular risk in asymptomatic adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines", J Am Coll Cardiol, 56(25), pp e50-103.
65. Grotemeyer K. H. (1991), "Effects of acetylsalicylic acid in stroke patients. Evidence of nonresponders in a subpopulation of treated patients", Thromb Res, 63(6), pp 587-593.
66. Grotemeyer K. H., Scharafinski H. W. and Husstedt I. W. (1993), "Two-year follow-up of aspirin responder and aspirin non responder. A pilot-study including 180 post-stroke patients", Thromb Res, 71(5), pp 397-403.
67. Gum P. A. et al (2001), "Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease", Am J Cardiol, 88(3), pp 230-235.
68. Gum Patricia A. et al (2003), "A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease", Journal of the American College of Cardiology, 41(6), pp 961-965.
69. Harrison Paul and Lordkipanidzé Marie (2013), "Clinical Tests of Platelet Function", Hematology/oncology clinics of North America, 27(3), pp 411-441.
70. Helfand M. et al (2009), "Emerging risk factors for coronary heart disease: a summary of systematic reviews conducted for the U.S. Preventive Services Task Force", Ann Intern Med, 151(7), pp 496-507.
71. Helgason C. M. et al (1994), "Development of aspirin resistance in persons with previous ischemic stroke", Stroke, 25(12), pp 2331-2336.
72. Hobbs Richard and Arroll Bruce (2009), Cardiovascular Risk Management, Wiley-Blackwell, Singapore (Fabolous Printers Pte Ltd).
73. Hobikoglu G. F. et al. (2005), "High frequency of aspirin resistance in patients with acute coronary syndrome", Tohoku J Exp Med, 207(1), pp 59-64.
74. Hovens M. M. et al (2007), "Prevalence of persistent platelet reactivity despite use of aspirin: a systematic review", Am Heart J, 153(2), pp 175-181.
75. Jeffrey S. Berger et al (2009), "Aspirin for the Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Peripheral Artery Disease", JAMA, 301.
76. Jin Shaoming et al (2013), "Nano-Sized Aspirin-Arg-Gly-Asp-Val: Delivery of Aspirin to Thrombus by the Target Carrier Arg-Gly-Asp-Val Tetrapeptide", ASC Nano, 7(9), pp 7664-7673.
77. JNC7 (2003), "The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure", Hypertension, 42(6), pp 1206-1252.
78. Kapoor John R. (2008), "Enteric Coating Is a Possible Cause of Aspirin Resistance", J Am Coll Cardiol, pp 1276-1277.
79. Karathanos A. and Geisler T. (2013), "Monitoring aspirin and clopidogrel response: testing controversies and recommendations", Mol Diagn Ther, 17(3), pp 123-137.
80. Karolczak K. et al (2013), "Aspirin Dose Increase from 75 to 150 mg Suppresses Red Blood Cell Contribution to Suboptimal Platelet Response to Aspirin in Patients with CAD", Cardiovasc Drugs Ther, 27(6), pp 549-558.
81. Kasmeridis C., Apostolakis S. and Lip G. Y. (2013), "Aspirin and aspirin resistance in coronary artery disease", Curr Opin Pharmacol, 13(2), pp 242-250.
82. Kasotakis G., Pipinos II. and Lynch T. G. (2009), "Current evidence and clinical implications of aspirin resistance", J Vasc Surg, 50(6), pp 1500-1510.
83. Kovacs E. G. et al (2013), "Evaluation of laboratory methods routinely used to detect the effect of aspirin against new reference methods", Thromb Res, 133(5), pp 811-816.
84. Krasopoulos G. et al (2008), "Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis", BMJ, 336(7637), pp 195-198.
85. Kuzniatsova N. et al (2012), "A contemporary viewpoint on 'aspirin resistance'", Ann Med, 44(8), pp 773-783.
86. Lee P. Y. et al (2005), "Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease", Am J Med, 118(7), pp 723-727.
87. Lev E. I. et al (2006), "Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the role of dual drug resistance", J Am Coll Cardiol, 47(1), pp 27-33.
88. Li X. L. et al (2013), "Genetic polymorphisms of HO-1 and COX-1 are associated with aspirin resistance defined by light transmittance aggregation in Chinese Han patients", Clin Appl Thromb Hemost, 19(5), pp 513-521.
89. Liu X. F. et al (2013), "Prevalence of and risk factors for aspirin resistance in elderly patients with coronary artery disease", J Geriatr Cardiol. 10(1), pp 21-27.
90. Liu Zhaoping et al (2008), "Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with metabolic syndrome", J Geriatr Cardiol, 5, pp 7-10.
91. Lordkipanidze M. (2012), "Advances in monitoring of aspirin therapy", Platelets, 23(7), pp 526-536.
92. Lordkipanidze M. et al (2006), "Aspirin resistance: truth or dare", Pharmacol Ther, 112(3), pp 733-743.
93. Mancia Giuseppe et al (2013), "2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension, The Task Force for the management ofarterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)", J of Hypertension, 31, pp 1281-1357.
94. Mansour K. et al (2009), "Aspirin resistance", Adv Hematol, 2009, pp 937-952.
95. Martins D. et al (2007), "Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey", Arch Intern Med, 167(11), pp 1159-1165.
96. Mijajlovic M. D. et al (2013), "Clinical consequences of aspirin and clopidogrel resistance: an overview", Acta Neurol Scand, 128(4), pp 213-219.
97. Mosca L. et al (2011), "Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women--2011 update: a guideline from the American Heart Association", J Am Coll Cardiol, 57(12), pp 1404-1423.
98. Mueller M. R. et al (1997), "Variable platelet response to low-dose ASA and the risk of limb deterioration in patients submitted to peripheral arterial angioplasty", Thromb Haemost, 78(3), pp 1003-1007.
99. NCEP-ATPIII (2002), "Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)", Circulation, 106(25), pp 3143-3421.
100. Neubauer H. et al (2011), "Tailored antiplatelet therapy can overcome clopidogrel and aspirin resistance--the BOchum CLopidogrel and Aspirin Plan (BOCLA-Plan) to improve antiplatelet therapy", BMC Med, 9, pp 3.
101. Nguyen Q. N. et al (2012), "Cardiovascular disease risk factor patterns and their implications for intervention strategies in Vietnam", Int J Hypertens, 2012, pp 560397.
102. O'Donnell M. J. et al (2010), "Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study", Lancet, 376(9735), pp 112-123.
103. Pappas J. M., Westengard J. C. and Bull B. S. (1994), "Population variability in the effect of aspirin on platelet function. Implications for clinical trials and therapy", Arch Pathol Lab Med, 118(8), pp 801-804.
104. Peace A. et al (2010), "The role of weight and enteric coating on aspirin response in cardiovascular patients", J Thromb Haemost, 8(10), pp 2323-2325.
105. Peters S. A., Huxley R. R. and Woodward M. (2013), "Smoking as a risk factor for stroke in women compared with men: a systematic review and meta-analysis of 81 cohorts, including 3,980,359 individuals and 42,401 strokes", Stroke, 44(10), pp 2821-2828.
106. Pulcinelli F. M. et al (2004), "Inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreases in long-term treated patients", J Am Coll Cardiol, 43(6), pp 979-984.
107. Pusch G. et al (2008), "Aspirin resistance: focus on clinical endpoints", J Cardiovasc Pharmacol, 52(6), pp 475-484.
108. Reny J. L. et al (2008), "Use of the PFA-100 closure time to predict cardiovascular events in aspirin-treated cardiovascular patients: a systematic review and meta-analysis", J Thromb Haemost, 6(3), pp 444-450.
109. Rocca B. and Petrucci G. (2012), "Variability in the responsiveness to low-dose aspirin: pharmacological and disease-related mechanisms", Thrombosis, 2012, pp 376721.
110. Sagdilek Engin et al (2011), "The Similarity Between Aspirin Treatment and the Lack of Response to Epinephrine and the Frequency of Aspirin Resistance in Healthy Males", Clinical & Applied Thrombosis/Hemostasis, 17(2), pp 202.
111. Sane D. C. et al (2002), "Frequency of Aspirin Resistance in Patients With Congestive Heart Failure Treated With Antecedent Aspirin", Am J Cardiol, 90(8), pp 893-895.
112. Schrör Karsten (2009), Acetylsalicylic Acid, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim.
113. Schuijt M. P. et al (2009), "The interaction of ibuprofen and diclofenac with aspirin in healthy volunteers", Br J Pharmacol, 157(6), pp 931-934.
114. Schwartz K. A. (2006), "Aspirin resistance: a review of diagnostic methodology, mechanisms, and clinical utility", Adv Clin Chem, 42, pp 81-110.
115. Schwartz Kenneth A. et al (2005), "Compliance as a critical consideration in patients who appear to be resistant to aspirin after healing of myocardial infarction", Am J Cardiol, 95(8), pp 973-975.
116. Seshasai S. R. et al (2012), "Effect of aspirin on vascular and nonvascular outcomes: meta-analysis of randomized controlled trials", Arch Intern Med, 172(3), pp 209-216.
117. Shahid F., Chahal C. A. and Akhtar M. J. (2013), "Aspirin treatment failure: is this a real phenomenon? A review of the aetiology and how to treat it", JRSM Short Rep, 4(4), pp 30.
118. Sharma V. et al (2013), "Association of ALOX5AP1 SG13S114T/A variant with ischemic stroke, stroke subtypes and aspirin resistance", J Neurol Sci, 331(1-2), pp 108-113.
119. Shen H. et al (2009), "Aspirin Resistance in healthy drug-naive men versus women (from the Heredity and Phenotype Intervention Heart Study)", Am J Cardiol, 104(4), pp 606-612.
120. Simpson Scot H. et al (2013), "Prevalence of High on-Treatment Platelet Reactivity in Diabetic Patients Treated with Aspirin", The American Journal of Medicine.
121. Smith S. C. et al (2011), "AHA/ACCF Secondary Prevention and Risk Reduction Therapy for Patients with Coronary and other Atherosclerotic Vascular Disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation", Circulation, 124(22), pp 2458-2473.
122. Snoep J. D. et al (2007), "Association of laboratory-defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis", Arch Intern Med, 167(15), pp 1593-1599.
123. Sofi F. et al (2008), "Residual platelet reactivity on aspirin therapy and recurrent cardiovascular events--a meta-analysis", Int J Cardiol, 128(2), pp 166-171.
124. Son P. T. et al (2012), "Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension in Vietnam-results from a national survey", J Hum Hypertens, 26(4), pp 268-280.
125. Stejskal D. et al (2004), "Use of assessment of aggregation of thrombocytes induced by cationic propyl gallate to estimate recurrence of cardiovascular complications", Eur J Intern Med, 50(8), pp 591-519.
126. Stejskal D. et al (2006), "Aspirin resistance measured by cationic propyl gallate platelet aggregometry and recurrent cardiovascular events during 4 years of follow-up", Eur J Intern Med, 17(5), pp 349-454.
127. Strazzullo P. et al (2009), "Salt intake, stroke, and cardiovascular disease: meta-analysis of prospective studies", BMJ, 339(nov24), pp b4567.
128. Tantry U. S., Bliden K. P. and Gurbel P. A. (2005), "Overestimation of platelet aspirin resistance detection by thrombelastograph platelet mapping and validation by conventional aggregometry using arachidonic acid stimulation", J Am Coll Cardiol, 46(9), pp 1705-1709.
129. Thomson V. S. et al (2009), "Aspirin resistance in Indian patients with coronary artery disease and cardiovascular events", J Postgrad Med, 55(4), pp 252-256.
130. Topcuoglu M. A., Arsava E. M. and Ay H. (2011), "Antiplatelet resistance in stroke", Expert Rev Neurother, 11(2), pp 251-263.
131. USPSTF (2009), "Using Nontraditional Risk Factors in Coronary Heart Disease Risk Assessment: U.S Preventive Services Task Force Recommendation Statement", Ann Intern Med, 151, pp 474-482.
132. Valles J. et al (1998), "Erythrocyte Promotion of Platelet Reactivity Decreases the Effectiveness of Aspirin as an Antithrombotic Therapeutic Modality : The Effect of Low-Dose Aspirin Is Less Than Optimal in Patients With Vascular Disease Due to Prothrombotic Effects of Erythrocytes on Platelet Reactivity", Circulation, 97(4), pp 350-355.
133. Vaturi M. et al (2013), "Relation of aspirin response to age in patients with stable coronary artery disease", Am J Cardiol, 112(2), pp 212-216.
134. Vitale C. et al (2010), "Gender differences in the cardiovascular effects of sex hormones", Fundam Clin Pharmacol, 24(6), pp 675-685.
135. Wenaweser P. et al (2005), "Stent thrombosis is associated with an impaired response to antiplatelet therapy", J Am Coll Cardiol, 45(11), pp 1748-1752.
136. WHO (2007), Prevention of Cardiovascular Disease Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk, World Health Organization, Switzerland.
137. WHO (2010), Global Recommendations on Physical Activity for Health, World Health Organization, Switzerland.
138. WHO (2010), Global status report on noncommunicable diseases 2010, World Health Organization, Switzerland.
139. WHO (2011), Noncommunicable diseases country profiles 2011, World Health Organization, Switzerland.
140. Wong S. et al (2004), "Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review", Eur J Vasc Endovasc Surg, 27(5), pp 456-465.
141. Xu Z. H. et al (2012), "Aspirin resistance: clinical significance and genetic polymorphism", J Int Med Res, 40(1), pp 282-292.
142. Yi Xingyang et al (2013), "Platelet response to aspirin in Chinese stroke patients iss independent of genetic polymorphisms of COX-1 C50T and COX-2 G765C", J Atheroscler Thromb, 20(1), pp 65-72.
143. Yusuf S. et al (2004), "Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study", Lancet, 364(9438), pp 937-952.
144. Zhang Y. et al (2005), "Study on the relationship between aspirin resistance and incidence of myonecrosis after non-emergent percutaneous coronary intervention", Zhonghua xin xue guan bing za zhi, 33(8), pp 695-699.
145. Zimmermann N. and Hohlfeld T. (2008), "Clinical implications of aspirin resistance", Thromb Haemost, 100(3), pp 379-390.