DƯỢC LÝ CÁC THUỐC

KHÁNG SINH NHÓM MACROLID- Bộ môn Dược

lý -

1. Nguyễn Hải An2. Nguyễn Thị Trang3. Cao Thị Duyên4. Nguyễn Cảnh Dương5. Phùng Công6. Lê Thị Tân7. Nguyễn Thị Uyên

Tổ 2 Lớp N1K66

Mục tiêu

1.Trình bày được: cơ chế tác dụng, phổ kháng khuẩn, cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn, mối liên quan giữa đặc tính dược động học/dược lực học, chỉ định lâm sàng, tác dụng không mong muốn chính, tương tác thuốc, một số đại diện chính của nhóm.

2.Phân tích được sự khác biệt về đặc tính dược lý của các đại diện quan trọng trong nhóm (erythromycin, clarithromycin và azithromycin).

A- Đặt vấn đề

B - Đặc điểm chung nhóm kháng sinh Macrolid

• Cơ chế tác dụng• Phổ tác dụng• Kháng thuốc• Dược động học• Chỉ định• Tác dụng không mong muốn• Tương tác thuốc

C - So sánh một số thuốc đại diện của nhóm

D – Kết luận

NỘI DUNG

Macrolid đầu tiên: streptomycin, được phân lập năm 1952 từ streptomyces erythreus, được FDA phê duyệt và đưa vào sử dụng 1956.

Clarithromycin và azithromycin là những macrolid mới( 1991) được BTH dựa trên cấu trúc erythromycin nhằm khắc phục những nhược điểm của erythromycin:

- Cải thiện DĐH.

Tăng khả năng thâm nhập mô.

Mở rộng phổ td trên vk G(-).

Đặt vấn đềA

Nhắc lại kiến thức

Gắn vào phần 50S của ribosom => ngăn cản sự chuyển vị peptidyl –tARN từ vị trí tiếp nhận sang vị trị cho => các aminoacyl- ARNt mới không thể vào vị trị tiếp nhận => aa không thể gắn vào chuỗi peptid đang thành lập => gián đoạn qt tổng hợp protein của vk => td kìm khuẩn.

Đặc điểm chung nhóm kháng sinh MacrolidB

1. Cơ chế tác dụng:

2. Phổ kháng khuẩn

Trung bình tương tự PenicillinPhổ tác dụng

• Chủ yếu G(+)• Một số vi khuẩn G(-).

Có tác dụng với:Ưu điểm so với

các nhóm KS khác

• Vi khuẩn nội bào: Mycoplasma, Clamydia,Riskettsia,….• Xoắn khuẩn: Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi.• Vi khuẩn cơ hội: Mycobacterium kansasii.

3. Kháng thuốc

3. Kháng thuốc

Thay đổi cấu trúc đích tác dụng

- Đột biển điểm: methyl hóa của adenine trong tiểu đơn vị nhỏ 23S rRNA của tiểu đơn vị lớn 50S (nucleotid thứ 2058 trong E.coli )

- Methyl hóa ribosom.

Tạo bơm tống thuốc do gene mef (A) quy định

3. Kháng thuốc

Enzym biến đổi hóa học=>thuốc mất hoạt tính.- Macrolide erythromycinesterase => thủy phânerythromycin.- Nhóm macrolid2‘phosphotransferase [MPH(2 ')] chuyển phosphate γcủa ATP vào nhóm 2'-OH củamacrolid • Gồm MPH (2') I và MPH (2 ') II

được mã hóa bởi mphA và mphB

3. Kháng thuốc

- Erythromycin bị mất hoạt tính bởi acid dịch vị.

Nhóm 6- OH proton hóa nhóm 9

– CO tạo dạng hemiacetal

=>mất hoạt tính.

- Erythromycin => ester, muối or viên bao tan trong ruột.

- Clarythromycin, azithromycin bền hơn trong acid dịch vị

4. Dược động học

4. Dược động học

Hấp thu

• Uống cách xa bữa ăn do thức ăn ảnh hưởng đến hấp thu.

Phân bố • Rộng, khắp các mô và dịch cơ thể (azithromycin nồng độ thuốc trong tế

bào cao hơn trong huyết tương => điều trị nhiễm khuẩn nội bào tốt).• Không vào dịch não tủy.

Chuyển hóa• Ở Gan (Clarithromycin, sản phẩm chuyển hóa còn hoạt tính).

Thải trừ• Thải trừ chủ yếu qua phân qua phân (trừ clarithromycin: chủ yếu qua

nước tiểu => nhiễm khuẩn tiết niệu, sinh dục).

4. Dược động học

5. Chỉ định

• Điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn thuộc phổ tác dụng gây ra.

Viêm niệu đạo do

Chlamydia

Nhiễm Toxoplasma ở phụ nữ có thai

Nhiễm khuẩn hô hấpdo S.pneumoniae,

Legionella Pneumophila

• Phòng viêm nội tâm mạc ở bệnh nhân tim, nhổ răng, phòng viêm màng não do não mô cầu (trường hợp dị ứng Penicilin).

• Thay thế Penicillin cho bệnh nhân bị dị ứng Penicillin khi nhiễm tụ cầu, liên cầu, hoặc phế cầu, dự phòng thấp khớp.

• Diệt H.pylori.

6. Tác dụng không mong muốn:

Rối loạn tiêu hóa (Nôn, tiêu chảy,...)

Độc thính giác có hồi phục

Viêm gan ứ mật

Loạn nhịp tim (Rất hiếm)

Dị ứng ngoài da

Các amin bậc ba của desosamine được chuyển hóa ở nitroso-ankan,tạo thành phức CYP3A4- sắt-chất chuyển hóa không hoạt động => ứcchế hoạt tính xúc tác của CYP3A4.

8. Tương tác thuốc

8. Tương tác thuốc

• Ức chế mạnh mẽ CYP3A4.

1

• Ức chế CYP3A4 yếu hơn.

2

• Dường như không ảnh hưởng đến CYP450.

3

8. Tương tác thuốc

8. Tương tác thuốc8. Tương tác thuốc

Thuốc ức chế HMG coA reductase :các statin-macrolid => hội chứng tiêu cơ vân cấp .

Thuốc chẹn kênh calcium- macrolid => huyết áp hạ đến mức nguy hiểm.

Cisaprid-macrolid => khoảng cách Q – T trên ĐTĐ kéo dài, xoắn đỉnh, rung thất.

So sánh một số thuốc đại diện của nhómC

Erythromycin Clarithromycin Azithromycin

1. DƯỢC ĐỘNG HỌC

Erythromycin Clarithromycin Azithromycin

Hấp thu Không bền với acid-> viên bao tan ở ruột dạng stearate, estotat, succinat.

Thức ăn cản trở hấp thu-> uống khi đói.

T1/2 1.6h 3-7h 68h

Số lần/ngày 4 2 1

Phân phối mô + ++ +++

Thải trừ Mật Thận Mật

2. PHỔ TÁC DỤNG

Tương tự PenicilinMạnh trên Gram

(+) và ít trên Gram (-)

Phổ A > C > E

Erythromycin Clarithromycin Azithromycin

3. TƯƠNG TÁC THUỐC

Erythromycin và Clarithromycin ức chế

Cyp450 gan nên ức chế chuyển hóa

theophylline, digoxin, cabamazepin, astemizol và tersenadin.

Azithromycin có công thức khác các Macrolid

khác nên ít có tương tác trên.

4. Tác dụng phụ

Gây TDP trên tiêu hóa: E > A vs C

ADR nhẹ, ít gây tai biến: A và C < E

Kết luận D• Erythromycin td tốt trên vk G(+), tuy nhiên bị mất hoạt tính bởi acid dịch vị, td kém trên vk G(-).

• Macrolid mới: clarithromycin, azithromycin đã khắc phục được những nhược điểm trên của erythromycin:

- Bền hơn với acid dịch vị. - Mở rộng phổ td. - t ½ dài cho phép kéo dài khoảng cách đưa thuốc => tăng tuân thủ điều trị. Ngoài ra, azithromycin td tốt trên vk nội bào.• Macrolid là có ưu thế hơn so với nhóm KS khác trên vk nội bào, 1 số

xoắn khuẩn, vk cơ hội.• Macrolid là 1 nhóm KS an toàn, ít tdp, tdkmm được sử dụng trong

nhi khoa