HỘI CHỨNG KHÁNG THỂ KHÁNG PHOSPHOLIPID

ĐỊNH NGHĨA

Hội chứng kháng thể kháng phospholipid (antiphospholipid antibody syndrome,

APS) là tình trạng tăng đông qua trung gian kháng thể có đặc trưng là huyết khối

động mạch hoặc tĩnh mạch tái đi tái lại và/hoặc bệnh lý về thai kỳ với sự hiện diện

của tự kháng thể kháng protein huyết tương gắn phospholipid (PL), chủ yếu là một

apolipoprotein huyết tương gọi là β2 glycoprotein I (β2GPI) và prothrombin (Bảng

5-1 ) . Một nhóm kháng thể khác gọi là lupus anticoagulant (LA) kéo dài thời gian

đông máu trong xét nghiệm; sự kéo dài này không được cải thiện khi cho thêm vào

huyết tương bình thường. APS có thể xảy ra đơn độc (nguyên phát), hoặc phối hợp

với các bệnh tự miễn khác (thứ phát). APS tai họa (catastrophic APS, CAPS) được

định nghĩa là một bệnh huyết khối gây thuyên tắc tiến triển nhanh ảnh hưởng đồng

thời ba hoặc hơn cơ quan, hệ cơ quan, hoặc mô đưa đến những khiếm khuyết chức

năng tương ứng.

Bảng 5-1. Phân loại và danh pháp của kháng thể kháng

phospholipid

• Kháng thể kháng cardiolipin (aCL), một phospholipid tích điện

âm, được phát hiện bằng thử nghiệm ELISA (enzyme-linked

immunosorbent assay, ELISA).

• Kháng thể kháng β2GPI, (anti-β2GPI) được phát hiện bằng

ELISA khi không có mặt PL.

• LA được phát hiện bằng xét nghiệm thời gian đông máu. LA bao

gồm một nhóm không đồng nhất các kháng thể kháng protein gắn

PL, chủ yếu là β2GPI và prothrombin. Kháng thể LA gây kéo dài

trong thực nghiệm những thời gian đông máu sau đây: activated

partial thromboplastin time (aPTT), kaolin clotting time (KCT),

dilute Russel viper venom test (dRVVT).

• Kháng thể kháng phức hợp phospholipids/cholesterol được phát

hiện bằng xét nghiệm huyết thanh chẩn đoán giang mai dương tính

giả (BFP-STS và VDRL).

DỊCH TỄ HỌC

Kháng thể kháng protein huyết tương gắn PL (aPL) xảy ra ở 1-5% dân số chung.

Tần suất hiện mắc tăng theo tuổi; tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu chúng có gây ra

những biến cố huyết khối ở người lớn tuổi hay không. Một phần ba bệnh nhân

lupus đỏ hệ thống (SLE) có những kháng thể này trong khi tần suất của chúng

trong các rối loạn mô liên kết tự miễn khác như xơ cứng bì, hội chứng Sjögren,

viêm da-cơ, viêm khớp dạng thấp và bệnh mô liên kết không phân biệt được phát

hiện sớm, vào khoảng 6-15%. Một phần ba số người có aPL bị những biến cố

huyết khối hoặc bệnh lý về thai kỳ.

CƠ CHẾ SINH BỆNH

Yếu tố khởi phát cho sự hình thành kháng thể kháng protein gắn PL chưa được

biết. Tuy nhiên, nhiễm trùng trước đó đã được đề xuất như là biến cố khởi đầu.

Những kháng thể này có tính bệnh lý vì phức hợp “kháng thể β2GPI/β2GPI” bất

hoạt những chất kháng đông tự nhiên như protein C, kích hoạt các tế bào liên quan

đến con đường đông máu chuyển thành dạng tiền huyết khối, kích hoạt bổ thể, và

ức chế sự biệt hóa hợp bào – lá nuôi. Protein C hoạt hóa (activated protein C, APC)

gắn vào các yếu tố tăng đông như Va và VIIIa và bất hoạt hoạt chúng. Phức hợp

“kháng thể β2GPI/β2GPI” lại ức chế hoạt động của APC trong cơ thể sống bằng

cách cạnh tranh với các thành phần của phức hợp APC/Vs/VIIIa trong việc gắn vào

một số vị trí gắn PL, hoặc bằng cách làm gián đoạn các phức hợp này. Vùng V của

β2GPI có thể tương tác với thụ thể apolipoprotein E 2′ (apoER2′ ) và/hoặc với đơn

vị phụ GPIbα của thụ thể GPIb/IX/V của tiểu cầu. Hơn nữa, yếu tố 4 tiểu cầu (PF4)

khử trùng hợp β2GPI, tạo ra phức hợp sản phẩm được nhận diện bởi kháng thể

kháng β2GPI, cuối cùng kích hoạt sự phosphryl hóa men kinase p38 MAP, và đưa

đến sự hình thành thromboxane B2 (TXB2) trong thực nghiệm. Thật ra, tăng nồng

độ 11-dehydro-TXB2, đã được tìm thấy trong nước tiểu của bệnh nhân có APS.

Kháng thể kháng β2GPI kích hoạt yếu tố nhân kappa B (nuclear factor kappa B,

NF-κB) ở tế bào monocyte và tế bào nội mạc bằng cách tương tác với các thụ thể

bề mặt chưa được xác định, đưa đến bài tiết những cytokine tiền viêm, như

interleukins -1,-6, và -8; sự biểu hiện của những phân tử bám dính như là phân tử

bám dính liên tế bào (intercellular adhesion molecule, ICAM-1), phân tử bám dính

tế bào mạch máu (vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1), và E-selectin; sự

ức chế quá trình kích hoạt plasminogen ở bề mặt tế bào; và biểu hiện của yếu tố

mô, chuyển hình dạng của những tế bào này thành dạng tiền huyết khối. Như được

ghi nhận ở mô hình trên chuột, kháng thể kháng β2GPI gây tổn thương tổn thương

bào thai thông qua hoạt hóa bổ thể, do chuột thiếu C4 lại được bảo vệ khỏi sự tổn

thương bào thai.

BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM

Các triệu chứng lâm sàng đại diện chủ yếu cho biểu hiện trực tiếp hoặc gián tiếp

của huyết khối tĩnh mạch hoặc động mạch và/hoặc bệnh lý về thai kỳ (Bảng 5-2).

Các đặc trưng liên quan đến huyết khối tĩnh mạch là huyết khối tĩnh mạch nông và

sâu, huyết khối tĩnh mạch não, dấu chứng và triệu chứng của tăng áp lực nội sọ,

huyết khối tĩnh mạch võng mạc, thuyên tắc phổi, cao áp phổi, và hội chứng Budd-

Chiari. Triệu chứng “livedo reticularis” là biểu hiện da dạng mạch máu kiểu lưới lỗ

chỗ, da đổi sang màu tím, giống ren. Triệu chứng này hẳn là được gây ra do sưng

phồng các tiểu tĩnh mạch do tắc nghẽn mao mạch do huyết khối. Triệu chứng lâm

sàng này tương quan với những tổn thương mạch máu như là những tổn thương

mạch máu trong hệ thần kinh trung ương cũng như hoại tử xương vô trùng.

Huyết khối động mạch được biểu hiện như migraine, rối loạn nhận thức, thiếu máu

não thoáng qua, đột quỵ, nhồi máu cơ tim, huyết khối động mạch chi trên và chi

dưới, loét chi dưới do thiếu máu cục bộ, hoại thư ngón, hoại tử xương vô mạch, tắc

động mạch võng mạc gây mù mắt một bên không đau (amaurosis fugax), hẹp động

mạch thận, và tổn thương cầu thận cũng như nhồi máu lách, tụy, và tuyến thượng

thận. Viêm nội tâm mạc Libman-Sacks bao gồm những sùi rất nhỏ, mô học có đặc

trưng là những vi huyết khối tiểu cầu-fibrin có sắp xếp (organized platelet-fibrin

microthrombi) vây xung quanh là nguyên bào sợi và thực bào đang tăng trưởng.

Các tổn thương cầu thận được biểu hiện bằng tăng huyết áp, tăng nhẹ creatinine,

tiểu đạm và tiểu máu nhẹ. Về mô học, những sang thương này có đặc trưng trong

giai đoạn cấp bởi bệnh lý vi mạch huyết khối (thrombotic microangiopathy) ảnh

hưởng đến mao mạch cầu thận, và trong giai đoạn mạn bởi tăng sinh lớp trong

dạng xơ, tắc nghẽn dạng xơ và/hoặc xơ-tế bào các tiểu động mạch và teo vỏ thận

khu trú (Bảng 5-2). Xơ vữa động mạch sớm đã được công nhận như là một đặc

trưng hiếm gặp của APS. Thiếu máu tán huyết Coombs dương tính và giảm tiểu

cầu là những triệu chứng trên xét nghiệm liên quan đến APS. Ngưng điều trị, phẫu

thuật lớn, nhiễm trùng và chấn thương đều có thể kích hoạt CAPS.

Livedo reticularis

 

Bảng 5-2. Các đặc trưng lâm sàng của hội chứng kháng

phospholipid

Triệu chứng %

Huyết khối tĩnh mạch và các hậu quả liên quan

Huyết khối tĩnh mạch sâu 39

Livedo reticularis 24

Thuyên tắc phổi 14

Viêm huyết khối tĩnh mạch nông 12

Huyết khối tĩnh mạch ở vị trí khác 11

Huyết khối động mạch và các hậu quả liên quan

Đột quỵ 20

Dày/rối loạn chức năng van tim và/hoặc sùi Libman-Sacks 14

Thiếu máu não thoáng qua 11

Thiếu máu tim cục bộ (nhồi máu hay đau thắt ngực) và huyết

khối cầu nối mạch vành

10

Loét chân và/hoặc hoại thư ngón 9

Huyết khối động mạch ở chi 7

Huyết khối động mạch võng mạc/amaurosis fugax 7

Thiếu máu cục bộ ở tạng hoặc hoại tử xương vô mạch 6

Sa sút trí tuệ do nhồi máu đa ổ 3

Triệu chứng thần kinh nguyên nhân không chắc chắn

Migraine 20

Động kinh 7

Múa vờn 1

Thất điều tiểu não 1

Viêm tủy cắt ngang 0.5

Triệu chứng ở thận do nhiều lý do khác nhau (huyết khối

hoặc tăng sinh lớp áo trong dạng xơ động mạch/tĩnh

mạch/cầu thận)

3

Triệu chứng xương khớp

Đau khớp 39

Viêm khớp 27

Triệu chứng sản khoa (liên quan số lần mang thai)

Tiền sản giật 10

Sản giật 4

Triệu chứng ở thai (liên quan số lần mang thai)

Mất thai sớm (<10 tuần) 35

Mất thai muộn (≥10 tuần) 17

Sinh non trong số những thai còn sống 11

Triệu chứng huyết học

Giảm tiểu cầu 30

Thiếu máu tán huyết tự miễn 10

CHẨN ĐOÁN VÀ CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT

Chẩn đoán APS nên được xem xét nghiêm túc trong những trường hợp huyết khối,

tai biến mạch máu não ở người trẻ hơn 55 tuổi, hoặc bệnh lý về thai trong sự hiện

diện của livedo reticularis hoặc giảm tiểu cầu. Sự hiện diện của ít nhất một tiêu

chuẩn lâm sàng và xét nghiệm bảo đảm cho chẩn đoán, thậm chí khi có những

nguyên khác của tăng đông. Các tiêu chuẩn lâm sàng bao gồm: (1) huyết khối

mạch máu được định nghĩa là một hay nhiều hơn các lần huyết khối trên lâm sàng

của động mạch, tĩnh mạch hoặc huyết khối mạch máu nhỏ ở bất kỳ mô hay cơ

quan nào; và (2) bệnh lý về thai kỳ, được định nghĩa là (a) một lần hoặc hơn tử

vong không giải thích được của một thai có hình thái bình thường ≥ 10 tuần; hoặc

(b ) một lần hoặc hơn sinh non một trẻ hình thái bình thường trước tuần thứ 34 do

sản giật, tiền sản giật nặng, hoặc suy thai; hoặc (c) ba lần hoặc hơn sẩy thai liên

tiếp không giải thích được trước tuần thứ 10 của thai kỳ. Tiêu chuẩn xét nghiệm

bao gồm (1) LA, (2) anticardiolipin (aCL) và/hoặc (3) kháng thể kháng β2GPI, ở

hiệu giá trung gian hoặc cao, ở hai lần đo cách nhau 12 tuần.

Chẩn đoán phân biệt dựa trên sự loại trừ các nguyên nhân di truyền hoặc mắc phải

khác của tăng đông, thiếu máu tán huyết Coombs dương tính, và giảm tiểu cầu.

Livedo reticularis kèm hoặc không kèm theo loét chi dưới cũng có thể là triệu

chứng của những rối loạn ảnh hưởng đến (1) thành mạch như là viêm quanh động

mạch dạng nút, SLE, cryoglobulin lạnh, và lymphoma; hoặc (2) lòng mạch như rối

loạn tăng sinh tủy, xơ vữa động mạch, tăng cholesterol máu, và những nguyên

nhân khác của tăng đông.

ĐIỀU TRỊ

Sau biến cố đầu tiên, bệnh nhân APS nên dùng warfarin suốt đời, mục tiêu INR

trong khoảng 2,5-3,5, đơn độc hay phối hợp aspirin 80 mg hàng ngày. Bệnh lý về

thai kỳ có thể được phòng ngừa bằng phối hợp heparin với aspirin 80 mg hàng

ngày. Immunoglobulin đường tĩnh mạch (IV Ig) 400 mg/kg/ngày trong 5 ngày

cũng có thể phòng ngừa sẩy thai, còn glucocorticoid không có hiệu quả. Chưa có

chứng cứ về điều trị cho bệnh nhân aPL khi không có biến cố lâm sàng, tuy nhiên,

aspirin 80 mg hàng ngày bảo vệ được bệnh nhân SLE không xuất hiện biến cố

huyết khối do aPL. Một vài bệnh nhân APS và bệnh nhân CAPS bị các biến cố

huyết khối tái đi tái lại dù được điều trị kháng đông đầy đủ. Trong những trường

hợp này, IV Ig 400 mg/kg/ngày trong 5 này hoặc kháng thể đơn dòng kháng CD20

liều 375 mg/m2 mỗi tuần trong vòng 4 tuần có thể có ích. Bệnh nhân CAPS, vốn

được điều tại khoa săn sóc đặc biệt, không thể dùng warfarin; trong tình huống

này, nên dùng liều điều trị thấp của heparin trọng lượng phân tử thấp. Trong những

trường hợp giảm tiểu cầu do heparin, thuốc ức chế yếu tố Xa hoạt hóa gắn

phospholipid (phospholipid-bound activated factor X, FXa), như là fondaparinux

7.5 mg tiêm dưới da hàng ngày có hiệu quả. Các thuốc trên được dùng ở liều cố

định và không cần phải theo dõi sát; tính an toàn của chúng trong tam cá nguyệt

đầu chưa được xác lập rõ.

ThS. BS. Nguyễn Thanh Tâm

Trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh