Ausgabe 32 Diagnostica Nachrichten September 2007

Neues zur Hämoglobin A1c Standardisierung NGSP versus IFCC – Was steckt dahinter?

Rili-BÄK 2007 – Was erwartet uns?

Zwei langjährige Multicenter-Studien, DCCT(Diabetes Control and Complication Trial)und UKPDS (United Prospective DiabetesStudy), haben eindeutig gezeigt, dass beidiabetischen Patienten ein direkter

Zusammenhang zwischen einer korrektenEinstellung des Blutzuckerspiegels, gemes-sen in Form von HbA1c, und den Risiken vonSpätkomplikationen besteht.

Heute werden sowohl in den Leitlinien, alsauch im Rahmen des Disease ManagementProgrammes (DMP) bestimmte HbA1c Werteals therapeutische Zielvorgabe empfohlen.Bekannt ist jedoch seit vielen Jahren, dassHbA1c Ergebnisse, die mit unterschiedlichenMethoden und von verschiedenenLaboratorien erstellt werden, nicht ver-gleichbar sind. Ringversuche zeigen diesenMissstand ebenfalls auf. Eine einheitlicheStandardisierung aller Routinemethoden ist

somit dringend erforderlich, um vergleich-bare HbA1c Ergebnisse zu erhalten.

Dieser Aufgabe haben sich zwei Arbeits-gruppen gewidmet:

1996 rief die AACC (American Association ofClinical Chemistry) in USA das „NationalGlycohemoglobin Standardization Program“(NGSP) ins Leben und parallel berief 1995die IFCC (International Federation ofClinical Chemistry) in Europa eineArbeitsgruppe zur Standardisierung vonHbA1c ein.

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Die neue Rili-BÄK wird sich nicht mehr nurauf die Qualitätssicherung der quantitativenlaboratoriumsmedizinischen Untersuch-ungen beschränken sondern regelt umfas-send die Qualitätssicherung aller laboratori-umsmedizinischer Untersuchungen.

Die Hämoglobin A1c (HbA1c)Bestimmung ist einer der wich-tigsten Parameter zur Überprü-fung der Stoffwechsellage einesDiabetikers. Es fehlt jedoch seitJahren eine einheitliche interna-tionale Standardisierung.

In gewohnter Weise informierenwir Sie an dieser Stelle über die aktu-ellen Entwicklungen zur Neufassungder Rili-BÄK. Damit Sie sich schonein wenig vertraut machen können,was uns alle in den nächstenMonaten erwartet, haben wir diewichtigsten Neuerungen für Siezusammengefasst:

Das Ziel ist, die Qualität in derLaboranalytik zu sichern und dieAnfordernisse an die Präanalytik undPostanalytik miteinzubeziehen.

In der neuen Rili-BÄK werden die Begriffegenauer und klarer definiert.

Im sogenannten Teil A der Richtlinie wer-den die grundlegenden Anforderungen an dieQualitätssicherung geregelt. Der Teil A istangelehnt an die internationale Norm DIN ISO15189 Medizinische Laboratorien – SpezielleAnforderungen an Qualität und Kompetenz.

Die interne Qualitätskontrolle wird in denspeziellen Teilen B1 bis B3 geregelt.

Der Teil B1 umfasst die Anforderung fürdie quantitativen laboratoriumsmedizinischenUntersuchungen.

Die Qualitätskontrolle im Teil B1 wird vor-geschrieben für alle quantitativen Unter-suchungsverfahren; allerdings gelten unter-schiedliche Bewertungen - je nach dem, obein Analyt in der Tabelle 1 (neue Bezeichnungfür die Anlage 1) aufgeführt ist oder nicht. Eswird nicht mehr unterschieden zwischen Rili-BÄK-pflichtigen und nicht-Rili-BÄK-pflichti-gen Analyten.

Die Ermittlung der laborinternen Fehler-grenzen entfällt für Analyte, die in derTabelle 1 enthalten sind.

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Die neue Rili-BÄK legt mehr Gewichtauf die Beurteilung des Kontrollproben-einzelwertes. Sie ist zeitnaher undermöglicht dadurch patientenorientierteEntscheidungen bei der Beurteilung undFreigabe der Kontrollmessungen.

Für die Beurteilung der Gesamtfehlerswird als neue Rechengrösse die mittlerequadratische Messabweichung eingeführt.

Nachfolgend sind die wesentlichen Inhalte dieser beiden Standardisierungsgremien aufgelistet:

NGSP

Standardisierung der HbA1c Ergebnisse, so dass dieWerte klinischer Laboratorien vergleichbar sind mit denHbA1c Werten, die in der Multicenter-Studie DCCT ermit-telt wurden. Diese Studie verdeutlichte einen direktenZusammenhang zwischen mittlerem Blutzuckerspiegelund der Gefahr von Folgeschäden.

HbA1c wird als Peak in einem Chromatogramm, der sogenannten DCCT Referenzmethode, definiert und gemes-sen. Diese Methode basiert auf einer Ionenaustauscher-chromographie (HPLC) unter Verwendung des Bio-Rex® 70Harzes.

Die ursprüngliche Kalibration zur Standardisierung beruhtauf Sollwerten, angelehnt an die DCCT.Eingesetzt werden gefrorene Vollblutkalibratoren.

NGSP etablierte ein Netzwerk aus einem „Central primaryreference laboratory“ (CPRL), mehreren „Back-up primaryreference laboratories“ (PRL´s) sowohl in USA als auchEuropa und „Secondary reference laboratories” (SRL´s)überall in USA und Europa. Die verwendeten Methoden derSRL´s sind HPLC mit Ionenaustauscherchromatographie,HPLC mit Affinitätschromatographie, Kapillarelektrophoreseund Immunoassays. Sämtliche Methoden müssen dieAnforderungen der NCCLS EP5-A Richtlinien bezüglich derPräzision erfüllen. Dies wird monatlich überprüft.

Hersteller und Privatlabore können an einemZertifizierungsprozess teilnehmen, bei dem sowohl diePräzision als auch die Abweichung ihrer Methode von derNGSP beurteilt wird, um eine Vergleichbarkeit der HbA1cWerte mit den Ergebnissen in der DCCT zu gewährleisten. Weltweit entsprechen bereits mehr als 97% derRoutinelaboratorien den Anforderungen diesesStandardisierungsprogramms.

Aufgabe IFCC

Entwicklung eines Referenzsystems zur internationalenStandardisierung sämtlicher Routinemethoden, die HbA1c immenschlichen Vollblut bestimmen. Dieses Referenzsystembesteht aus einer Referenzmethode und Referenzmaterialien,die eine Rückführbarkeit auf ein System höchsten Rangesermöglichen.

HbA1c ist über die molekulare Struktur definiert wordenund spezifisch mit der Referenzmethode gemessen wor-den. Dieser Prozess beinhaltet die Isolierung undHämolyse der Erythrozyten, die enzymatische Spaltungdes Hämoglobins, die Auftrennung, und die Analyse mit-tels HPLC-ESI/Massenspektrometrie oder HPLCKapillarelektrophorese.

Ein primäres Referenzmaterial aus gereinigtem HbA1c undHbA0 wurde entwickelt und zur Herstellung von Kalibratoreneingesetzt.

Die IFCC hat ein Netzwerk gegründet, mit dem Ziel das IFCCReferenzsystem zu etablieren und gleichzeitig diesesSystem bei den Herstellern, EQAS (External QualityAssurance System) und anderen interessierten Gremien ein-zuführen. Dieses Netzwerk besteht minimal aus 6 und maxi-mal aus 15 anerkannten Referenzlaboratorien. DieseLaboratorien werden regelmäßig überprüft, damit dieReferenzmethode entsprechend den gefordertenQualitätskriterien durchgeführt wird.

IFCC bietet den Herstellern ein sekundäres Referenzmaterialzur Kalibrierung an, welches eine Rückführbarkeit auf einSystem höchsten Ranges und somit eine höhere Spezifitätgewährleistet. Das IFCC Netzwerk bietet den HerstellernKontrollmaterialien mit Zielwerten an. Sämtliche Herstellerhaben die Möglichkeit an einem Überwachungsprogrammteilzunehmen, um sicherzustellen, dass die Rückführbarkeitgemäß IVD Direktive erfüllt wird.

Prinzip

Kalibration

Netzwerk

Service

Hinweis: Sowohl die DCCT Bio-Rex® 70 HPLC Methode als auch die IFCC HPLC-ESI/Massenspektrometrie oder HPLC Kapillarelektrophorese sind Verfahren zur Standardisierung von HbA1c und keine klinischen Routinemethoden.

weiter von Seite 1Diese erfasst die Summe aus Unpräzisionund Unrichtigkeit.

Die Durchführung der Kontrollprobenein-zelmessungen sind nicht mehr bezogen aufeine Serie oder Arbeitsschicht, sondernzukünftig über die Zeit und Ereignisse, wiezum Beispiel nach der Kalibration, definiert.

Es gibt weniger Sonderregelungen undAusnahmen als bisher.

Neu ist auch die Einführung der Melde-pflicht an die Bundesoberbehörde, wenn bei

der retrospektiven Bewertung der Messgrös-sen der Tabelle 1 die Vorgaben zweimal hin-tereinander nicht eingehalten werden.

Der endgültige Entwurf zur Neufassung derRili-BÄK wurde Ende Juli zur Begutachtungan den Vorstand der Bundesärztekammerübergeben. Weitere Arbeitsgruppensitzungensind nicht geplant, so dass nach unseremaktuellen Kenntnissstand mit derVerabschiedung der Rili-BÄK und derVeröffentlichung im Herbst 2007 zu rechnenist. Wir informieren Sie ausführlich, sobald sieda ist.

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Rili-BÄK 2007 – Was erwartet uns?

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Beziehung IFCC/NGSP

Die mit der IFCC Referenzmethode ermittelten Ergebnisse unter-scheiden sich signifikant von den Ergebnissen der NGSP Methode.Aufgrund der höheren Spezifität sind die IFCC Ergebnisse über dengesamten Wertebereich niedriger im Vergleich zu NGSPErgebnissen. Die Beziehung der beiden Netzwerke (NGSP/IFCC)zueinander wurde über Jahre evaluiert. Anschließend wurde eine offizielle Umrechnungsformel entwickelt:

Bio-Rad HbA1c Verfahren sind auf die offizielle Referenzmethodehöchsten Ranges (IFCC) rückführbar und erfüllen vollständig dieAnforderungen der Europäischen IVD (In vitro Diagnostik)Direktive 98/79/EC (L331/16). Darüber hinaus sind sämtlicheBio-Rad HbA1c Verfahren NGSP zertifiziert.

Was bedeutet dies nun genau?Die Bio-Rad Kalibratoren sind sowohl auf die IFCCReferenzmethode als auch auf das Verfahren der DCCT fol-gendermaßen rückführbar. Die offiziell anerkannte IFCCReferenzmethode wird eingesetzt, um die IFCC Werte dessekundären Referenzmaterials festzulegen. Zur Festlegungder Bio-Rad Kalibratorwerte wird dieses sekundäreReferenzmaterial, unter Verwendung der offiziellenIFCC/NGSP Umrechnungsformel, eingesetzt.Die Rückführbarkeit auf beide Standardisierungsverfahren,sowie die Überprüfung der Präzision der Bio-Rad HbA1cMethoden wird regelmäßig überwacht und zertifiziert.

IFCC- und NGSP Zertifikat für die Variant II Turbo HbA1c Methode

HbA1c Ergebnisse sollen weltweit auf das IFCC Referenzsystemstandardisiert werden.Das IFCC Referenzsystem soll als alleinige Grundlage zurStandardisierung von HbA1c dienen. HbA1c Ergebnisse sollen weltweit in der IFCC Einheit (mmol/mol)angegeben werden und auf die NGSP Einheit (%), mit Hilfeder offiziellen Umrechnungsformel, umgerechnet werden.

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Vergleich Wertelage IFCC zu NGSP

Die Implementierung weltweit soll so schnell wie möglich erfol-gen. Über den genauen Zeitpunkt wurde jedoch seitens derDiabetesgesellschaften keine Aussage getroffen.

Eines ist gewiss: Mit den Bio-Rad HbA1c Verfahren sind Sieimmer auf dem aktuellsten Stand der Wissenschaft und Technik. Sobald Neuerungen zur HbA1c Standardisierung bekannt sind,informieren wir Sie in gewohnter Weise.

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Die Konsequenz der neuen IFCC Standardisierung würde eineVerschiebung der Referenzwerte und der Messwerte derPatienten um 1,5 bis 2,0% nach unten bedeuten.Dies würde sowohl bei den Ärzten als auch den Patienten zugroßer Verwirrung führen. Um dieser Konfusion vorzubeugen,wird zum Einen an einem professionellen Informationsprogrammzu dem neuen Referenzsystem gearbeitet und zum Anderen übereinen neuen Namen bzw. eine andere Einheit für denLangzeitparameter HbA1c nachgedacht.Eine Implementierung der neuen IFCC Standardisierung hat denVorteil, dass die Ergebnisse verschiedener Labors vergleichbarwären.

Die Diabetes Gesellschaften ADA (American DiabetesAssociation), EASD (European Association for the Study ofDiabetes) und IDF (International Diabetes Federation) haben am4. Mai 2007 in Mailand einheitlich folgenden Konsens getroffen:

Welche Änderungen sind geplant?

Aktuell werden in Deutschland die HbA1c Werte nach dem altenNormbereich (DCCT/NGSP) angegeben.

®

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(NGSP A1C) = 0,9148 (IFCC A1C) + 2,152 (IFCC A1C) = 1,093 (NGSP A1C) - 2,350

Auch 2007 hat Bio-Rad Laboratories GmbH wieder einewohltätige Einrichtung mit einer Spende unterstützt. In die-sem Jahr haben wir uns für FRIEDENSDORF INTERNATIO-NAL entschieden, einer Initiative, die Kindern, den unschul-digsten Opfern von Kriegen und Krisen, hilft.

Wir freuen uns, dass wir mit unserer Spende einen Beitrag zurUnterstützung von Menschen leisten, die vom Schicksalweniger begünstigt sind als wir.

Weitere Informationen zu FRIEDENSDORF INTERNATIO-NAL finden Sie unter www.friedensdorf.de

Bio-Rad Laboratories GmbH hilft:

Aufgrund der Einführung unseres neuenQualitätskontrollprogramms UNITY Real Timeund aufvielfachen Wunsch von QC OnCall Anwendern wer-den wir weitere Anwendertrainings bei Bio-Rad inMünchen und Anwenderseminare in ganzDeutschland anbieten.

Die dreitägigen Anwendertrainings finden in München stattund sind sowohl für Mitarbeiter, die sich erst seit kurzem mitder Qualitätskontrolle im Labor (1.Tag) befassen als auch fürQualitätskontrollverantwortliche (2.Tag) gedacht. Der dritteSchulungstag wird Mitarbeitern angeboten, die mit unserenQualitätskontrollprogrammen QC Net und UNITY Real Timeonline bzw. verantwortlich in den EDV Abteilungen arbeiten.Jeder Trainingstag kann einzeln oder kombiniert gebuchtwerden.

Das nächste Anwendertraining findet im ersten Quartal2008 in München statt.

Übernachtungsmöglichkeiten in München vermitteln wirIhnen gerne.

Unkostenbeitrag (ohne Übernachtung): 98.- Euro pro Tag undPerson zzgl. Mehrwertsteuer.

Die eintägigen Anwenderseminare (ohne praktische Übun-gen) bieten wir deutschlandweit an. Sie beinhalten eine Über-sicht neuer Funktionen, Tipps und Tricks zu UNITY Real Time& QC Net, einen Ausblick auf künftige Programmneuerungensowie eine Übersicht der Online-Möglichkeiten. Zu diesenVeranstaltungen laden wir gerne auch Interessenten unsererQualitätskontrollprogramme ein.

Das nächste Anwenderseminar findet am 10. Oktober2007 in Bremen statt. Weitere sind für 2008 geplant.

Nähere Informationen und Details zu den jeweiligenSeminarthemen und -inhalten sowie den Veranstaltungsortenerhalten Sie mit der Anmeldebestätigung.

Unkostenbeitrag (ohne Übernachtung): 98.- Euro Person zzgl.Mehrwertsteuer.

Bei Interesse kontaktieren Sie uns bitte unter:

Tel. (+49) 89 318 84 414, Fax +(49) 89 318 84 154 oder E-mail: informatics.centraleurope@bio-rad.com. Wir freuen uns darauf von Ihnen zu hören!

Unity Real TimeTM

Anwendertrainings undAnwenderseminare

. . .get connected!Herausgeber:Bio-Rad Laboratories GmbH Clinical Diagnostics Group, QSD Heidemannstrasse 164, 80939 München Tel.: 089-318 84-140Fax: 089-318 84-100www.bio-rad.de

Guten Tag,

mein Name ist Heinke-Maria Kaiser und ich binseit Oktober 2005 bei Bio-Rad in München beschäf-tigt.

Einige von Ihnen kennenmich schon als Kunden-beraterin für unsereQualitätskontrollen.

Seit einigen Monaten hatsich mein Aufgabengebieterweitert. Ich betreue einen

festen Kundenstamm und stehe Ihnen telefonisch für alleFragen rund um unsere Qualitätskontrollen zur Verfügung. Gerne berate ich Sie auch zu anderen Produkten ausunserem umfangreichen Angebot, wie zum Beispiel zuunseren Drogenschnelltests TOX/See.

Sie erreichen mich unter Tel.: (+49) 89 318 84 246 oderauch per E-Mail: heinke-maria_kaiser@bio-rad.com. Ich freue mich auf Ihren Anruf!

Kurz vorgestellt: