nebivolol una alternativa diferente en el manejo de la hta y falla cardiaca dra. balkis rolong caro...
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NEBIVOLOL UNA ALTERNATIVA DIFERENTE EN EL MANEJO DE LA HTA
Y FALLA CARDIACA
DRA. BALKIS ROLONG CAROJefe de Recuperación CV y Rehabilitación Cardiovascular O.Clínica General del Norte
FELLOWSHIP: Insuficiencia Cardiaca –Prevención y Rehabilitación Cardiovascular MD.FAMILIAR
PROFESORA POSTGRADO MD INTERNA Y ANESTESIA FUSM
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Hypertension and NO
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Haemodynamic progressionof hypertension
• Early hypertension:Increased CO with relative increased SVR
• Established hypertension:Decreased CO and increased SVR
• Late hypertension:Decreased CO (25%) and markedly increased SVR (25%)
Houston MC. Primary Care Clin North Am 1991; 18:713-753.
2
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Optimal approach to reduce high blood pressure
• Reduce SVR
• Preserve CO
• Improve arterial compliance
• Maintain organ perfusion
Houston MC. Primary Care Clin North Am 1991; 18:713-753.
3
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Haemodynamic effects of mainantihypertensive classes
Calcium channel blockersACE-inhibitorsAngiotensin II (Ang-II) receptor blockers
• reduce SVR, preserve COand improve arterial compliance and perfusion
-blockers• initially they increase SVR, while in chronic therapy they
decrease SVR and riduce CO
Diuretics
• reduce SVR, CO and perfusion, and worsen arterialcompliance
Houston MC. Primary Care Clin North Am 1991; 18:713-753. Rachel RE. Conn’s Current Therapy 2000.
4
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Structure of vascular endothelial cells
Transcellular
Junction-associated actinfilament system: actin, myosin and others
Basal lamina
Stress fibre (basal): actin and myosin-containing contractile fibrils
Para-cellular
Focal contact: integrins, talin, vinculin, alpha-actin and others
6
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Main functions of endothelium
• Regulation of vasodilation and constriction
• Regulation of vascular permeability
• Regulation of leucocyte and platelet-vessel
wall interaction
• Vascular remodelling
Lüscher TF, Vanhoutte PM. The Endothelium: Modulator of cardiovascular function. CRC Press 1990, Boca Raton.
7
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Endothelium-derived vasoactive factors
Adapted from Lüscher and Noll. In: Braunwald E. Heart Disease, 5th ed. Saunders; Philadelpia 1997.
8
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Endothelium: physiological condition
Contracting factors:
• Endothelin 1
• Thromboxane A2
• Prostaglandin H2
Cosentino F, Lüscher TF. Eur Heart J 1995; 16:4-12.
Relaxing factors:
• NO
• Prostacyclin
• Endothelium-derivedhyperpolarizing factor
(EDHF)
9
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Endothelium: impaired vascular function
Contracting factors:
• Endothelin 1• Thromboxane A2
• Prostaglandin H2
Relaxing factors:
• NO• Prostacyclin
• Endothelium-derivedhyperpolarizing factor
(EDHF)
• Ageing• Menopause
• Hypertension• Diabetes
• Hypercholesterolaemia
Cosentino F, Lüscher TF. Eur Heart J 1995; 16:4-12.
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L-arginine/NO pathway
Endothelial cell
Vascular smoothmuscle cell
eNOS
L-arginine
NO
citrulline
GTP cGMP
NO
Relaxation (vasodilation)
Guanilatecyclase
Ignarro LJ et al. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34:876-884. Napoli C, Ignarro LJ. Nitric Oxide 2001; 5:88-97.
11
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L-arginine/NO pathway inhibition
Endothelial cell
Vascular smoothmuscle cell
Constriction(vasoconstriction)
L-NMMA eNOS
L-arginine
NO (-)
citrulline
(-) NO(-) cGMP
Tousoulis D et al. J Am Coll Cardiol 1997; 25:1256-1262.
12
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The NO system in thepathogenesis of hypertension
Decreased NO production; basal and after stimulation
Decreased endothelial vasodilationin response to acetylcholine
Increased vascular resistance
Essential hypertensionCalver A et al. J Hypertension 1992; 10:1025-31.
14
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Nebivolol: pharmacological and therapeutic profile
Haemodynamicprofile
1-adrenoceptor antagonism
• Antihypertensive efficacy
• Tolerability profile
NebivololNebivolol
Endothelium-inducedNO-mediated effects
15
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Nebivolol and NO release: endothelium induced effects
• Anti-proliferative effectIgnarro, Brehm
• Anti-oxidant activityDe Groot, Troost, Cominacini
• Anti-atherosclerotic activityBrehm, Napoli, Lüscher, Falciani, Kuroedov
• Endothelium-NO-dependent vasodilationIgnarro, Lüscher, Balligand, Broeders
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Nebivolol: anti-proliferative effect
Arginine
Ornithine
Putrescine
Polyamines for Cell Growth
Spermidine Spermine
arginase
ODC
NO
NO
NebivololNebivolol
NOS
Ignarro LJ. Ann Rev Pharmacol Toxicol 1990; 30:535-560.
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Effect of different -blockers on cell proliferation and metabolic activity
Nebivolol
Carvedilol
Metoprolol
Propranolol
10
30
50
70
90
110
130
150
Co 0.1 1 2 4 6 8 10
Pro
life
rati
on
(% c
on
tro
l)
-blocker (µmol/l)
BrdU-ELISA
0
20
40
60
80
100
120
140
Co 0.1 1 2 4 6 8 10
-blocker (µmol/l)
MTT-TEST
Brehm BR et al. J Cardiovascular Research 2001; 49:430-439.
*** *
**
*
*
**
*
*
*
**
*
*
*****
* p<0.01
(n=6)M
eta
bo
lica
cti
vit
y(%
co
ntr
ol)
23
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Nebivolol: vasodilationin healthy volunteers
Effects of nebivolol and atenolol administered intra-arterially in two distinctoccasions, at equimolar doses, for 6 minutes on forearm blood flow
Nebivolol 0 18 88.5 177 354 (g/min)Atenolol 0 10 50.0 100 200 (g/min)
Nebivolol
Incr
ease
in F
BF
(%
)
Atenolol
-20
20
60
100
*
*
*
* p<0.01
Cockroft JR. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274(3):1067-1071.
31
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Nebivolol: decreases systemicoxidative stress
Troost R et al. Br J Clin Pharmacol 2000; 50:377-379.
8-i
so
-PG
F2
(pm
olm
mo
l-1c
rea
tin
ine
)
0
10
20
30
40
50
60
70
Placebo Nebivolol
55.3
42.3
24% reduction
* p<0.05
*
24
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Nebivolol: inhibits in vitrohuman platelet aggregation
Falciani M et al. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 38:922-929.
% a
gg
reg
ati
on
100
75
50
25
0
-6 -5 -4
% a
gg
reg
ati
on
120
100
80
60
40
-9 -8 -7 -6 -5 -4
NebivololCarvedilolPropranolol
*††*††
††
Log [antagonist]Nebivolol log [M]
NebivololNebivolol+L-arginineNebivolol+L-NMMA
ADP: aggregating agentValues represent mean ± SEM of n=5 experiments
* p<0.050 * p<0.05 nebivolol vs. propranolol† p<0.05 nebivolol vs. carvedilol† † p<0.01 nebivolol vs. carvedilol
**
*
**
*
26
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0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Plaque reduction and improvementof endothelial dysfunction
Kuroedov A et al. ESC Vienna 2003.
Surface covered byplaques (% vs control)
Relaxation to 10-4 M acetylcholine (% vs control)
Control
Nebivolol
Atenolol*
* *
*
* p<0.05
27
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*p<0.05
**
p<0.001
(n=12)
Tzemos N et al. Circulation 2001; 104:511-514.
Nebivolol: vasodilation inhypertensive patients
Placebo
Nebivolol
Atenolol50
0
40
0
30
0
20
0
10
0
0
Acetylcholine, nmol/min
25 50 100
**
**
*
*
L-NMMA, µ mol/min
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
1 2
4
**
*
*
*
35
0
30
0
25
0
20
0
15
0
10
0
50
0
Sodium Nitroprusside, nmol/min
4.2 12.6 37.8
*
F
BF
%
33
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Nebivolol blood lipid profile
Predel HG et al. J Hum Hypertens 2001; 15:715-721.
0
50
100
150
200
250
TotalCholesterol
(mg/dl)
LDLCholesterol
(mg/dl)
HDLCholesterol
(mg/dl)
LDL/HDL Triglycerides(mg/dl)
* p=0.0074
Before treatment at rest
After treatment at rest(Nebivolol 5 mg)
*(n=18)
85
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Tolerability:Nebivolol vs Amlodipine
Mazza A. et al. Blood Pressure 2002; 11:182-188.
Nebivolol(n=81)
Amlodipine(n=87)
0
5
10
15
20
25
30
Total AEs Oedema Headache Flushing Dizziness Bradycardia
**
*
*
* p<0.05
** p<0.036
N.
of
dru
g r
elat
ed a
dve
rse
even
ts74
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CONCLUSIONES LA DISFUNCION ENDOTELIAL DEBE SER CONSIDERA COMO
UN OBJETIVO EN EL TTO ANTIHIPERTENSIVO
NEBIVOLOL UNICO CON PROPIEDADES BENEFICAS Y DIRECTAS SOBRE ENDOTELIO A TRAVES DE VASODILATACION MEDIADA POR LA VIA DEL OXIDO NITRICO AUN EN PRESENCIA DE DISFUNCION ENDOTELIAL
IMPACTO NEUTRO A NIVEL METABOLICO
BIEN TOLERADO Y EFICAZ COMPORTAMIENTO HEMODINAMICO
DISMINUCION RESISTENCIA VASCULAR SITEMICA SIN AFECTAR GASTO CARDIACO
IMPACTO EN MORBIMORTALIDAD EN FALLA CARDIACA
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“Hace 50 años teniamos pocos tratamientos para tratar las
enfermedades cardiovasculares, pero existía la relación Médico-Paciente, ahora
tenemos el conocimiento y existen tratamientos muy
eficaces pero no los utillizamos.Acercar este conocimiento a nuestros pacientes debe ser
una prioridad medica y social.”
Salim Yusuf
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