1

MULIBREY-NANISMIN TAUDINKUVA ITÄ-SUOMESSA

Eeva-Stiina Sallinen Tutkielma

Lääketieteen koulutusohjelma Itä-Suomen yliopisto Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos/lastentaudit Huhtikuu 2016

2

ITÄ-SUOMEN YLIOPISTO, Terveystieteiden tiedekunta Lääketieteen laitos Lääketieteen koulutusohjelma SALLINEN, EEVA-STIINA: Mulibrey-nanismin taudinkuva Itä-Suomessa Opinnäytetutkielma, 41 sivua Tutkielman ohjaaja, professori Jarmo Jääskeläinen Huhtikuu 2016 Asiasanat: mulibrey-nanismi, lyhytkasvuisuus, kasvuhäiriöt, kasvun seuranta

TIIVISTELMÄ

Mulibrey-nanismi (MUL) on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva, peittyvästi periy-tyvä ja harvinainen kasvuhäiriöoireyhtymä. Kaikkiaan maailmasta on raportoitu noin 130 mulibrey-nanismipotilasta, joista 88 on diagnosoitu Suomessa. Mu-librey-nanismin aiheuttaa mutaatio TRIM37-geenissä. Näistä yleisin mutaatio on c.493-2A→G (Finmajor) -mutaatio homotsygoottisena. Mulibrey-nanismi luokitellaan peroksisomaaliseksi häiriöksi.

Mulibrey-nanismissa kasvuhäiriö alkaa jo kohdussa ja jatkuu syntymän jälkeen. Saavutuskasvu jää näillä lapsilla epätäydelliseksi. Puberteetin aikainen kasvupy-rähdys on joko heikko tai sitä ei tule ollenkaan. Aikuispituus jää naisilla keskimäärin 136 cm:iin (-5,1 SDS) ja miehillä 150 cm:iin (-4,1 SDS). Erilaisia liitännäissairauksia MUL-potilailla on paljon jo lapsena; näistä restriktiivinen kardiomyopatia on tärkein eliniän ennustetta lyhentävä tekijä.

Tässä tutkimuksessa selvitettiin mulibrey-nanismin taudin kuvaa Itä-Suomessa kartoittamalla kaikkien 19 Kuopion yliopistollisen sairaalan (KYS) alueella hoidet-tujen MUL-potilaiden kasvu- ja kehitystiedot, liitännäissairaudet ja lääkitykset. Tällä tavoin selvitettiin, onko KYS-alueella hoidettujen MUL-lasten taudinkuva saman-kaltainen kuin Suomessa yleensä ja onko potilailla todettavissa aiemmin kuvaa-mattomia löydöksiä.

Tässä retrospektiivisessä analyysissä saatuja tuloksia verrattiin aiemmin Suomessa tehtyjen tutkimusten tuloksiin ja havaittiin, että suuria eroavaisuuksia taudinkuvassa ei ollut. Ennenaikaisesti syntyneiden MUL-lasten määrä oli kuitenkin selkeästi yli-edustettuna verrattuna sekä aiempiin tutkimuksiin että yleiseen väestöön. Ennen-aikaisesti syntyneet MUL-lapset myös kasvoivat huonommin kuin aineiston muut lapset. Tutkimusaineistoon kuuluvien lasten keskimääräinen diagnosointi-ikä oli 2,1 vuotta. Diagnoosiin päädyttiin taudille ominaisten kliinisten piirteiden perusteella, ja diagnoosi varmistettiin geenitestillä. Liitännäissairauksien määrä ja laatu oli vaih-televa. Infektiosairaudet olivat yleisiä myös tässä aineistossa, samoin hyvänlaa-tuiset kasvaimet. Lisäksi esiintyi synnynnäisiä anomalioita sekä keuhko- ja sydän-sairauksia, ja yhdellä potilaalla todettiin Wilmsin tuumori.

Tässä tutkimuksessa havaittiin, että KYS-alueella MUL-lasten pituuskasvu nou-datteli samanlaista linjaa kuin aiemmissa tutkimuksissa oli kuvattu. Kasvuhormo-nihoidon keskimääräinen kokonaiskesto oli 12,9 vuotta, ja hormonihoidon vaikutus aikuispituuteen oli vähäinen.

Lisätutkimuksia tarvittaisiin muun muassa siitä, millainen vaikutus runsaalla liitän-näissairastavuudella on kasvun hidastumiseen.

3

UNIVERSITY OF EASTERN FINLAND, Faculty of Health Sciences School of Medicine Medicine SALLINEN, EEVA-STIINA: Mulibrey Nanism - the Clinical Picture in Eastern Finland Thesis, 41 pages Director of thesis: Professor Jarmo Jääskeläinen April 2016 Keywords: mulibrey nanism, short stature, growth disorders, growth monitoring

ABSTRACT

Mulibrey nanism (MUL) is a rare autosomal recessive disorder that is enriched in the Finnish population. There are approximately 130 MUL patients in the world and 88 living in Finland. Mulibrey nanism is caused by a mutation in the TRIM37 gene. The most common mutation is the homozygous c.493-2A→G (Finmajor) -mutation. Muli-brey nanism is classified as a peroxisomal disorder.

In Mulibrey nanism the growth restriction begins in the uterus and continues after birth. The catch-up growth remains incomplete. Pubertal growth spurt is either weak or non-existent. The adult height is approximately 136 cm (-5.1 SDS) in females and 150 cm (-4.1 SDS) in males.

MUL patients have various associated diseases already in childhood; restrictive cardiomyopathy is the most important one affecting life expectancy.

This study is a research of Mulibrey nanism in Eastern Finland. This research in-cludes all 19 MUL patients in Kuopio University Hospital (KUH) area and the data on their growth and development, co-morbidities and medications are presented. The aim of this research was to determinate the MUL children's clinical picture and to compare it with earlier reports from Finland. The aim was also to determine if the clinical picture in Eastern Finland was more difficult than in Finland in general.

In this study the number of prematurely born MUL children was clearly over-represented compared with previous reports the general Finnish population. It was also discovered that prematurely born MUL children suffered from a more severe growth restriction than the full-term born children. The average diagnostic age was 2,1 years. The quantity and quality of the co-morbidities varied a lot. In-fectious diseases were common in this series, so were benign tumors. Also con-genital anomalies and lung and heart diseases were detected. Also one Wilms' tumor was found.

In this study, the growth of the MUL children was similar to that presented in earlier reports. The average total duration of the growth hormone therapy was 12,9 years. The effect of the therapy to adult height SDS was minimal.

Further research is needed to determine what is the association of major comor-bidities and growth restriction.

4

SISÄLLYS 1 JOHDANTO......................................................................................................... 5

2 TAUSTA.............................................................................................................. 7

2.1 Normaali kasvu: vaiheet, säätely, määrittely ja kuvaaminen............................ 7

2.1.1 Normaali kasvu ja sen säätely....................................................................... 7

2.1.2 Kasvuhormoni-kasvurustojärjestelmä............................................................ 8

2.1.3 Kasvun vaiheet............................................................................................. 10

2.1.4 Kasvun kuvaaminen ja määrittely................................................................. 11

2.2 Mulibrey-nanismi............................................................................................. 12

2.2.1 Yleistä mulibrey-nanismista ja sen diagnostiikasta....................................... 12

2.2.2 Mulibrey-nanismin patogeneesi.................................................................... 13

2.2.3 Poikkeamat kasvussa ja kehityksessä.......................................................... 13

2.2.3.1 Raskausaika ja synnytys........................................................................... 14

2.2.3.2 Vastasyntyneisyysaika.............................................................................. 14

2.2.3.3 Imeväisaika................................................................................................ 15

2.2.4 MUL-potilaiden kasvuhormonihoito.............................................................. 15

2.2.5 Kliiniset löydökset......................................................................................... 16

2.2.6 Radiologiset ja laboratoriolöydökset............................................................. 17

2.2.7 Hyvänlaatuiset ja pahanlaatuiset kasvaimet................................................. 18

2.2.8 Endokrinologiset ongelmat............................................................................ 19

2.2.8.1 Hedelmättömyys........................................................................................ 19

2.2.8.2 Glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt............................................................ 20

3 AINEISTO JA MENETELMÄT............................................................................ 21

3.1 Tutkimuksen aineisto....................................................................................... 21

3.2 Tutkimuksen käytännön toteutus ja siihen liittyvät ongelmat........................... 21

4 TULOKSET........................................................................................................ 23

5 POHDINTA......................................................................................................... 35

LÄHTEET.............................................................................................................. 39

5

1 JOHDANTO Mulibrey-nanismi on suomalaiseen tautiperintöön kuuluva, peittyvästi periytyvä

harvinainen kasvuhäiriöoireyhtymä, joka johtuu geenivirheestä TRIM37-geenissä

17. kromosomissa. Mulibrey-nanismin aiheuttava geeni löydettiin vuonna 2000.

(Karlberg ym. 2004)

Sairauden nimi kuvaa mulibrey-nanismin keskeisimmät piirteet. Sana "mulibrey" on

kooste sanojen ”muscle”, ”liver”, ”brain” ja ”eye” alkukirjaimista. MUL-potilailla on

usein muutoksia kyseisissä elimissä eli sairauden ominaispiirteisiin kuuluvat hennot

lihakset, suurentunut maksa, laajat aivokammiot sekä silmänpohjamuutokset. Ni-

men jälkimmäinen osa kertoo, että sairauteen kuuluu lyhytkasvuisuus. Mu-

librey-nanismissa naisten aikuispituisuus on keskimäärin 136 cm ja miesten 150 cm

(Karlberg ym. 2007). Sairauden nimeen sisältyvien elinten lisäksi mulibrey-nanismia

sairastavilla on usein sydänmuutoksia, joiden esiintyminen on tärkein tekijä taudin

kulun ennusteen kannalta (Kivistö ym. 2004).

Taudin kuvasi ensimmäisen kerran lastenlääkäri Jaakko Perheentupa Helsingin

yliopistollisen keskussairaalan Llastenklinikalta vuonna 1970, ja tästä syystä tau-

dista käytettiin kirjallisuudessa aiemmin nimeä Perheentupa-oireyhtymä. Tutki-

musta mulibrey-nanismista on tehty vähän. Taudista kirjoitetuista julkaisuista kes-

keinen on muun muassa Karlbergin tutkimusryhmän mulibrey-nanismin diagnos-

tiikkaa käsittelevä laaja tutkimus vuodelta 2004.

Tutkimukseni aikaan tiedossa oli 130 mulibrey-nanismi potilasta, joista 88 on

Suomesta. Kuopion yliopistollisen sairaalan lasten ja nuorten klinikassa kyseisiä

lapsia on hoidossa erityisen paljon, koska geenivirheet ovat rikastuneet

Itä-Suomessa. Omaan aineistooni kuuluivat kaikki 19 vuosina 1977–2015 Kuopion

yliopistollisessa sairaalassa hoidossa olleet ja olevat MUL-potilaat. Tämä koko

itäsuomalaisten MUL-potilaiden aineisto valittiin tutkimuskohteeksi, koska haluttiin

selvittää näiden potilaiden taudin kuva sekä se, onko KYS-alueella hoidettavien

mulibrey-lasten taudinmuoto hankalampi kuin suomalaisten lasten yleensä.

6

Tutkimus toteutettiin retrospektiivisesti analysoimalla MUL-potilaiden potilasasia-

kirja- ja kasvukäyrämerkintöjä syntymästä viimeisimpiin merkintöihin. Kasvu- ja

kehitystiedot kirjattiin NordiNet®-ohjelmaan. Tiedot kliinisistä piirteistä, lääkityksistä

sekä liitännäissairauksista kirjattiin osin NordiNet®-ohjelmaan, osin erillisiin Ex-

cel-taulukoihin. Esittelen saadut tulokset taulukoina ja tarkastelen niitä myös sa-

nallisesti. Lopuksi pohdin saatuja tuloksia ja vertailen niitä aiempien tutkimusten

tuloksiin. Esitän myös joitakin mielenkiintoisia aiheita mahdollisia jatkotutkimuksia

varten.

7

2 TAUSTA Koska mulibrey-nanismi on kasvuhäiriöoireyhtymä, käsittelen työni teoriaosuu-

dessa aluksi, millaista on normaali kasvu, miten kasvun säätely tapahtuu ja millaisia

kriteerejä käyttäen kasvua määritellään ja kuvataan. Tämän jälkeen siirryn kerto-

maan siitä, miten mulibrey-nanismia on kirjallisuudessa kuvattu ja miten tämä sai-

raus diagnosoidaan. Tarkastelen mulibrey-nanismin patogeneesia, poikkeamia

kasvussa ja kehityksessä, raskauden kulkua, vastasyntyneisyys- ja imeväisaikaa,

kasvuhormonihoitoa, kliinisiä löydöksiä sekä radiologisia ja laboratoriolöydöksiä.

2.1 Normaali kasvu: vaiheet, säätely, määrittely ja kuvaaminen

Suurin osa lapsista kasvaa ja kehittyy normaalisti, mutta pienellä osalla kasvu häi-

riintyy. Osa kasvuhäiriöistä on sellaisia, että niiden varhaisesta toteamisesta voi olla

hyötyä lapsen kasvulle ja kehitykselle, jotta mahdollinen hoito voidaan aloittaa

ajoissa. Juuri tähän tähtää neuvolatoiminta, jossa seurataan säännöllisesti lapsen

kasvua ja kehitystä.

2.1.1 Normaali kasvu ja sen säätely

Sikiövaiheessa kasvu on nopeinta raskauden toisella kolmanneksella aikana, jolloin

solujen määrä lisääntyy (Murray ja Clayton 2013, Dunkel 2016). Jos olosuhteet

kehitykselle ovat suotuisat, kasvua määrittävät sikiön kasvutekijät. Lopulta kohdun

koko ja verenkierto alkavat rajoittaa kasvua, joten kasvu hidastuukin raskauden

loppua kohden ja on hitainta syntymää edeltävinä viikkoina. (Dunkel 2016)

Raskauden aikana sikiö on altis erilaisille ympäristöstä johtuville tekijöille, kuten

äidin sairastamille infektioille tai äidin käyttämille päihteille. Ympäristötekijät vai-

kuttavat sikiöön äidin kautta istukan välityksellä, mutta esimerkiksi säteily voi koh-

distua myös suoraan sikiöön. Keskiraskaus on kriittinen kehitysvaihe, sillä silloin

tapahtuneet vauriot eivät yleensä enää korjaannu myöhemmin. (Dunkel 2016)

8

Sikiöaikainen kasvu riippuu istukan toiminnasta, äidin ravitsemuksesta sekä hor-

moneista, joita ovat insuliini sekä insuliinin kaltaiset kasvutekijät IGF-I ja IGF-II

(insulin like growth factor) (Murray ja Clayton 2013). Sikiön elimistö tuottaa insuliinia,

ja loppuraskauden aikana insuliini on keskeisessä asemassa kasvun säätelyssä.

IGF on maksan tuottama peptidihormoni (Dunkel 2010). IGF-I ja –II ovat tärkeitä

sikiökautisen kasvun säätelyssä. IGF-II säätelee kasvua enemmän alku- ja keski-

raskauden aikana, kun taas loppuraskaudessa IGF-I:llä on suurempi merkitys.

Kasvuhormonilla (GH) sekä tyroksiinilla ei ole juurikaan merkitystä sikiön kasvun

säätelyssä. (Dunkel 2016)

2.1.2 Kasvuhormoni-kasvurustojärjestelmä

Moni eri säätelyjärjestelmä vaikuttaa lapsen kasvuun. Imeväisiän kasvuvaiheen

jälkeen kasvuhormonin ja insuliinin kaltaisten kasvutekijöiden sekä ravitsemuksen

osuus kasvun säätelyssä ovat keskeisimmät, ja esimerkiksi kilpirauhashormonit ja

sukupuolisteroidit vaikuttavat välillisesti tämän järjestelmän kautta (Murray ja

Clayton 2013, Dunkel 2016). Keskushermostossa hypotalamus erittää kasvuhor-

monia vapauttavaa hormonia (GHRH), joka vaikuttaa aivolisäkkeessä saaden sen

vapauttamaan verenkiertoon kasvuhormonia (Dunkel 2016). Kasvuhormonin eritys

on GHRH:n lisäksi riippuvaista myös muun muassa greliinistä, sukupuoliste-

roideista, IGF-1I:stä ja glukokortikoideista (Rozario ym. 2015).

Kasvuhormonitasot laskevat lapsuusiässä ja pysyvät samantasoisina murrosikään

asti (Dunkel 2016). Veressä kiertävästä IGF 1I:sta 99 % on sitoutunut kasvuhor-

monin sitojaproteiiniin (GHBP) (Rozario ym. 2015). GHBP-tasot kuvastavat kas-

vuhormonireseptorien määrää, ja luontaisesti GHBP-tasot ovat matalia muun mu-

assa imeväisillä. Sairaustilojen yhteydessä, esimerkiksi kilpirauhasen vajaatoi-

minnassa ja aliravitsemuksessa, tasot ovat myös matalia. (Dunkel 2016)

IGF välittää pääosin kasvuhormonin vaikutukset elimistössä, vaikkakin kasvuhor-

monilla on myös IGF:stä riippumattomia vaikutuksia. Kohdekudoksissa, esimerkiksi

maksassa, kasvuhormonireseptorien aktivaatio saa aikaan IGF-I:n tuotannon li-

sääntymisen ja erittymisen. Erityisesti maksan syntetisoima IGF-I vaikuttaa veren-

9

kierrossa hormonina kohdekudoksiin (esimerkiksi kasvurustoon). IGF-II-pitoisuus

on jo vastasyntyneellä noin puolet aikuisen tasosta, eikä juuri muutu lapsen ikä-

vuosien karttuessa. (Dunkel 2016)

Luuston kasvu tapahtuu kasvurustossa, joka sijaitsee epifyysin ja metafyysin vä-

lissä. Kasvurustossa on kolme erilaista rustosoluvyöhykettä sekä luutumisvyöhyke,

ja jokaisella vyöhykkeellä on oma säätelyjärjestelmänsä. Epifyysiä lähimpänä olevat,

lepäävät kondrosyytit jakaantuvat, sitten erilaistuvat, hypertrofioituvat ja lopuksi

kuolevat. IGF-I lisää lepäävien kondrosyyttien jakautumista ja erilaistumista.

(Dunkel 2016) Bonjourin (2016) mukaan myös ravitsemuksesta saatava proteiini

stimuloi IGF-1I:n eritystä, mikä edistää luuston terveyttä.

Pienet määrät estrogeenia lisäävät kasvuhormonin tuotantoa ja sitä kautta maksan

sekä kasvuruston IGF-I:n tuotantoa, jolloin kasvu kiihtyy. Estrogeeni stabiloi luun

muovautumista ja mineralisaation kehitystä. Sen sijaan suuri määrä estrogeenia

vähentää IGF-I:n tuotantoa. (Dunkel 2016) Nillsonin ym. (2014) mukaan suuri est-

rogeenimäärä vaikuttaa reversiibelisti kasvurustossa ehkäisemällä sen toimintaa.

Dunkelin (2016) mukaan tyroksiini on välttämätöntä syntymän jälkeiselle kasvulle.

Tyroksiini vaikuttaa kasvuhormonin eritykseen, mutta myös suoraan kasvuruston

kehitykseen; tyroksiinireseptoreita ilmentyy kasvuruston niin lepo- kuin jakaantu-

misvyöhykkeissä.

Otaksutaan, että imeväisiän kasvu on ainakin osin riippuvaista kasvuhormonista,

kun taas lapsuuden kasvussa kasvuhormoni on välttämätön kasvunopeuden sää-

telyssä. Kun imeväisiän kasvu päättyy noin yhden vuoden iässä, suhteellinen pituus

alkaa laskea tasaisesti, mikäli kasvuhormoni puuttuu kokonaan tai sitä ei erity riit-

tävästi. (Dunkel 2016)

10

2.1.3 Kasvun vaiheet

Syntymän jälkeinen kasvu on aluksi nopeaa imeväisiän ajan, minkä jälkeen se alkaa

hidastua kahteen kolmeen ikävuoteen asti. Tällöin pituuskasvu hakee yksilölle

ominaisen kasvukanavan, jolla kasvu jatkuu johdonmukaisena lapsuusiän ajan eikä

suhteellinen pituus juuri muutu. Kasvu jatkuu tasaisesti hidastuvana murrosikään

saakka. Useimmilla lapsilla kuitenkin kuuden kahdeksan ikävuoden kohdalla kasvu

nopeutuu hieman, mistä käytetään nimitystä keskilapsuuden kasvupyrähdys.

(Ojaniemi 2013)

Myös murrosiän aikainen kasvu jaetaan kolmeen vaiheeseen, joista ensimmäisessä

kasvu hidastuu varhaisessa murrosiässä. Tämän jälkeen alkaa noin kahden vuoden

mittainen kasvupyrähdys, jonka jälkeen kasvu hidastuu jälleen, kunnes päättyy

lopulta kokonaan. (Ojaniemi 2013)

Murrosiässä tapahtuva kasvun kiihtyminen johtuu sukupuolisteroidien erityksen

lisääntymisestä. Sukupuolisteroidien aromatisoituminen kasvurustoissa estrogee-

niksi on välttämätöntä kasvun kiihtymiselle; pelkkä androgeenivaikutus pitää yllä

ainoastaan lapsuusiän tasaista kasvua. Androgeenivaikutuksia sekä tytöillä että

pojilla ovat hiusten ja ihon rasvoittuminen, häpykarvoituksen lisääntyminen sekä

kurkunpään ja lihasmassan kasvu. Pojilla androgeenivaikutus aiheuttaa myös pe-

niksen, kivespussien sekä eturauhasen koon kasvamisen. (Dunkel 2016)

Murrosiän alkaminen sekä kasvun kiihtymisen aikataulu vaihtelevat suuresti yksi-

löiden välillä. Mitä myöhemmin murrosikä alkaa, sitä pienempi on kasvun huippu-

nopeus. Tyttöjen nopeimman kasvun vaihe ajoittuu lähes aina ajanjaksoon ennen

menarkeikää. Ylipaino ja lihavuus aikaistavat tyttöjen murrosiän alkamista, mutta

samat tekijät saattavat pojilla viivästyttää sitä. (Dunkel 2016)

11

2.1.4 Kasvun kuvaaminen ja määrittely

Lapsen kasvua kuvataan ja määritellään useilla eri menetelmillä, joita ovat muun

muassa standardideviaatio ja ISO-BMI, ja aiemmin kirjallisuudessakin paljon käy-

tetty pituuspainoprosentti. Joissakin tapauksissa tarvitaan myös istumapituuden

sekä luustoiän mittaamista. Neuvoloissa kasvua seurataan mittaamalla lapsen

pituus, paino sekä päänympärys. Nämä tiedot siirretään kasvukäyrille, joiden avulla

pystytään seuraamaan lapsen kasvua ja kehitystä. Kasvun seurannan tarkoituk-

sena on todeta mahdollisimman varhain kasvuun vaikuttavat sairaudet ja häiriöt.

Neuvolatoiminnalla kerätään lisäksi väestötason terveystietoja.

Suhteellinen pituus ilmoittaa pituuden poikkeaman standardideviaationa (SD-score,

SDS) iän ja sukupuolen mukaisesta keskipituudesta. Johdonmukaista kasvu on

silloin, kun suhteellinen pituus pysyy lähes samana koko kasvun ajan. Mikäli lapsi

kasvaa johdonmukaisesti koko pituuskasvun ajan ja olosuhteet pysyvät suotuisina,

hän saavuttaa odotuspituutensa. Odotuspituudella tarkoitetaan perhekohtaista

keskimääräistä pituutta. Kasvurytmillä tarkoitetaan eri kasvu- ja kehitysvaiheiden

kestoa; tyttöjen kasvukausi on keskimäärin kaksi vuotta lyhyempi kuin pojilla.

Kasvunvara taas tarkoittaa geneettisen perimän mukaista ja suotuisissa olosuh-

teissa toteutuvaa aikuispituutta. (Ojaniemi 2013)

Vastasyntyneiden painoa arvioidaan SD-arvolla suhteessa raskauden kestoon.

Alipainoisena syntyvän lapsen syntymäpaino on alle -2 SDS. (Fellman ja Luukka-

nen 2010)

Aiemmin painoa tarkasteltiin lähinnä suhteutettuna pituuteen eli pituuspainona, joka

ilmoitetaan prosenttisena poikkeamana samanikäisten ja -pituisten lasten keski-

painosta. Nykyään painoa ja painonkehitystä arvioidaan lisäksi kahden vuoden

iästä lähtien ensisijaisesti painoindeksin (BMI) perusteella. (Lastenneuvolakäsikirja

2016)

Istumapituudella tarkoitetaan selän pituuden prosenttiosuuden osuutta kokonais-

pituudesta. Istumapituus muuttuu kasvun aikana, minkä vuoksi sitä tulee verrata

ikäkäyrään. Istumapituuden määritys auttaa mittasuhteiden arvioinnissa, esimer-

12

kiksi tilanteissa, joissa lapsi näyttää hyvin lyhyt- tai pitkäraajaiselta vartaloon näh-

den. (Saha ja Lenko 2016)

Kypsyysiän objektiiviseen arviointiin käytetään luustoiän määrittämistä, jossa

luustoikää verrataan kalenteri-ikään. Vertailua varten tarvitaan luustoikäröntgen-

tutkimus, joka tavallisimmin tehdään arvioimalla käden luiden epifyysitumakkeiden

kehitysastetta. Dunkelin (2010) artikkelin mukaan ”tulos ilmaistaan luustoikänä

vuosissa eli ikänä, jossa tarkasteltava luuston kypsymisaste vastaa kyseisen su-

kupuolen ja iän mukaista keskimääräistä kypsyysastetta”. Kliinisessä työssä mää-

ritetään luustoikä Greulichin ja Pylen luustoikäatlasta käyttäen.

2.2 Mulibrey-nanismi

2.2.1 Yleistä mulibrey-nanismista ja sen diagnostiikasta

Mulibrey-nanismi (MUL, muscle-liver-brain-eye) on harvinainen, suomalaiseen tau-

tiperintöön kuuluva, autosomaalisesti resessiivisesti periytyvä geneettinen sairaus,

jonka kuvasi ensimmäisen kerran lastenlääkäri Jaakko Perheentupa Helsingin yli-

opistollisen keskussairaalan Lastenklinikalta vuonna 1970 (Karlberg ym. 2004).

Yhteensä MUL-potilaita tiedetään olevan maailmassa 130, joista Suomessa on

raportoitu 88 henkilöä vuonna 2007 (Karlberg ym. 2007). Yksittäisiä potilastapauk-

sia on kuvattu ympäri maailmaa erilaisissa etnisissä ryhmissä (Karlberg ym. 2004).

Sairauteen kuuluvat vaikean kasvuhäiriön lisäksi sukukypsymisen vajaus, metabo-

linen oireyhtymä sekä useat elinmanifestaatiot eli taudin aiheuttamat elinmuutokset

(Kallijärvi ym. 2006).

Mulibrey-nanismin diagnoosi varmistetaan nykyään siihen kehitetyllä geenitestillä.

Suurimmalla osalla MUL-lapsista todetaan geenitestin perusteella niin kutsuttu

valtamutaatio eli heillä c.493-2A →G (Finmajor) -mutaatio löydetään homotsygoot-

tisena. Diagnosoinnissa käytetään lisäksi apuna myös mulibrey-nanismille tyypil-

listen kliinisten piirteiden arviointia.

13

2.2.2 Mulibrey-nanismin patogeneesi

Mulibrey-nanismin aiheuttaa mutaatio TRIM37-geenissä, joka sijaitsee kromo-

somissa 17q22-q23 (Karlberg ym. 2004). TRIM37-geeni on osa sinkkisor-

mi-proteiineihin kuuluvaa RING-B-box-coiled-coil (RBCC) -alayksikköä (Kallijärvi

ym. 2002). Mutaatioita on Karlbergin ym. (2004) mukaan havaittu viisi erilaista:

niistä kaksi on suomalaisia Finmajor (c.493-2A →G) ja Finminor (c.2212delG)), yksi

turkkilainen (c.855_862delTGAATTAG), yksi tsekkiläinen (c.838-842delACTTT) ja

yksi amerikkalainen (c.1346-1347insA) mutaatio. Kaikki kuvatut mutaatiot aiheut-

tavat geenin lukualueen siirtymisen (frameshift), jolloin valmiista proteiinista tulee

lyhentynyt (Avela ym. 2000).

TRIM37-geeniä ilmentyy laaja-alaisesti kudoksissa, muun muassa sympaattisissa

ganglioissa, maksassa sekä useiden kudosten epiteelisolukossa (Lehesjoki ym.

2001). Avelan ym. (2000) tutkimuksen mukaan TRIM37 on peroksisomaalinen, 108

kD:n painoinen proteiini, ja tämän vuoksi mulibrey-nanismi luokitellaan peroksiso-

maaliseksi häiriöksi. Kyseisessä artikkelissa kuitenkin mainitaan, että taudin pe-

rimmäiset patogeneettiset mekanismit ovat vielä selvittämättä.

2.2.3 Poikkeamat kasvussa ja kehityksessä Mulibrey-nanismissa kasvuhäiriö kehittyy jo sikiöaikana, ja suurin osa vastasynty-

neistä on pienipainoisia (SGA, small for gestational age) sekä hentorakenteisia

(Karlberg ym. 2004). Mulibrey-nanismia sairastavien tyttöjen pituus syntymähetkellä

on keskimäärin -3 SDS ja paino -3 SDS, ja pojilla vastaavasti pituus -2,8 SDS ja

paino -2,9 SDS. Päänympärys on keskimäärin -0,5 SDS-tasossa, mikä viittaa

suhteelliseen makrokefaliaan eli isopäisyyteen syntymähetkellä. Suuri osa näistä

raskauksista ja synnytyksistä sujuu ongelmitta, ja raskauden kesto on yleensä täy-

siaikainen. (Karlberg ym. 2007)

Imeväisiässä kasvuhäiriö etenee pituuden laskiessa noin 1,1 SD:n verran kahteen

ikävuoteen mennessä. Syömisvaikeuksista tai restriktiivisestä kardiomyopatiasta

kärsivillä kasvun eteneminen hidastuu vielä enemmän, jolloin kahden vuoden iässä

pituuden SDS on noin -5,1. Niillä, joilla ei ole edellä mainittuja vakavia ongelmia,

14

pituuden SDS on tuolloin tasolla -4,4. (Karlberg ym. 2007)

MUL-lasten imeväiskauden kasvun hidastumaa seuraa kahdesta ikävuodesta

eteenpäin tasainen saavutuskasvun jakso, jolloin pituuden SD pysyy melko muut-

tumattomana. Saavutuskasvu jää kuitenkin epätäydelliseksi, ja puberteetin alka-

essa pituuden SDS on keskimäärin -3,6. Puberteetin aikainen kasvupyrähdys on

joko heikko tai sitä ei tule ollenkaan. Aikuispituus on naisilla keskimäärin 136 cm

(-5,1 SDS) ja miehillä 150 cm (-4,1 SDS). (Karlberg ym. 2007)

2.2.3.1 Raskausaika ja synnytys

Raskausaika sujuu yleensä ongelmitta, ja synnytys tapahtuu näissä raskauksissa

keskimäärin raskausviikolla 39 (vaihdellen 32 raskausviikosta 42:een). Koko vä-

estötasolla Suomessa ennenaikaisia synnytyksiä on 6 % kaikista synnytyksistä

(Fellman ja Luukkainen 2010). Karlbergin ym. (2004) mukaan ennenaikaisesti

syntyneiden osuus kaikista tutkimukseen kuuluneista MUL-lapsista oli 10 % eli

enemmän kuin väestötasolla keskimäärin.

Vastasyntyneen saamat Apgar-pisteet ovat keskimäärin 8 (vaihteluväli 2–10). Noin

18 %:lla äideistä on ollut keskenmenoja aiemmissa raskauksissa. (Karlberg ym.

2004)

2.2.3.2 Vastasyntyneisyysaika

Vastasyntyneistä MUL-vauvoista 95 % on pieniä gestaatioikään nähden. Useim-

miten näiden vauvojen vastasyntyneisyysaika sujuu ilman ongelmia, joskus saa-

tetaan tarvita lisähappea. Harvinaisina komplikaatioina on todettu RDS (Respiratory

Distress Syndrome). Kolmannes kärsii vaikeasta syömisvaikeudesta, jolloin tarvi-

taan ruokintaa nenämahaletkun kautta. (Karlberg ym. 2004)

15

2.2.3.3 Imeväisaika

Imeväisajan katsotaan päättyvän viimeistään kahteen ikävuoteen. Syömisvaikeudet

jatkuvat noin puolella MUL-lapsista myöhempään imeväisaikaan, jolloin ruokinta

tapahtuu kolmasosalla nenämahaletkun kautta, harvemmin perkutaanisen gast-

rostooman kautta. MUL-lapsilla on jo imeväisiässä usein ylähengitystieinfektioita

sekä välikorvatulehduksia, ja keuhkokuumeeseen sairastuu liki puolet ennen toista

ikävuottaan. Infektion laukaisemia hengitysvajauksia tulee 25 %:lle näistä lapsista.

(Karlberg ym. 2004.)

MUL-lapsen psykomotorinen kehitys on joko normaalia tai vain lievästi viivästynyttä.

Noin puolella näistä lapsista todetaan lieväasteista hypotonisuutta ja kolmasosalla

motoristen taitojen ja puheenkehityksen viivästymää. Ensimmäiset sanat ilmaan-

tuvat keskimäärin 1,3 vuoden iässä (vaihteluväli 0,9–3,1 vuotta) ja ensiaskeleet 1,2

vuoden iässä (vaihteluväli 0,8–2,6 vuotta). (Karlberg ym. 2004)

2.2.4 MUL-potilaiden kasvuhormonihoito

Kasvuhormonihoidossa käytettävät biosynteettiset kasvuhormonivalmisteet vas-

taavat täysin aivolisäkkeestä erittyvää kasvuhormonia. Kasvuhormonihoitoa käy-

tetään muuan muassa Prader ̶ Willi-oireyhtymässä ja Turnerin oireyhtymässä mutta

myös niillä SGA-lapsilla, joilla ei ole saavutuskasvua ja joiden pituus on alle -2,5

SDS nelivuotiaana. (Laine ym. 2016)

Kasvuhormonihoidon on osoitettu lisäävän kasvua prepuberteetti-iässä, ja hoito

aloitetaan MUL-lapsen ollessa keskimäärin nelivuotias. Päätös kasvuhormonihoi-

don aloituksesta tehdään kliinisin perustein, ja se perustuu vahvasti fyysisiin mit-

taustuloksiin, esimerkiksi pituuden kehitykseen. Suurimmalla osalla potilaista kas-

vuhormonihoito nopeuttaa kasvua väliaikaisesti, ja kasvu saavuttaa huippunopeu-

tensa 12 – 18 kuukautta hoidon aloituksen jälkeen. Vuoden aikana pituuskasvua

tulee lisää noin yhden SD:n verran. Kasvuhormoniannosta säädetään painon mu-

kaan hoidon edetessä. Hoidon kokonaisvaikutus aikuispituuteen on kuitenkin vä-

häinen, lisäys on keskimäärin vain 5 cm. (Karlberg ym. 2007)

16

2.2.5 Kliiniset löydökset

Mulibrey-nanismi-diagnoosi tehdään keskimäärin 2,1 vuoden iässä. Diagnoo-

sihetkellä suurin osa on lyhytkasvuisia, pituuden SDS:n ollessa noin -2,5-tasolla.

Useimmilla MUL-lapsilla on selkeitä dysmorfisia piirteitä, joita ovat suhteellinen

isopäisyys, kolmiomaiset kasvot, korkea ja leveä otsa sekä matala nenänselkä.

(Karlberg ym. 2004) Kuva 1 havainnollistaa kyseisiä mulibrey-nanismiin liittyviä

piirteitä.

KUVA 1 MUL-lapsen tyypilliset piirteet (Karlberg ym. 2004)

Karlbergin (2004) tutkimuksessa todetaan, että MUL-lapsen vartalo on tavallisimmin

hento, raajat ovat ohuet ja iholla voi esiintyä nevi flammei -muutoksia eli tuliluomia

(yleensä alaraajoissa). Heidän äänensä on useimmiten omaleimaisen kimeä. Sil-

mänpohjia tutkittaessa voidaan potilailla havaita keltapilkkuja tai retinan hypopig-

mentaatiota, pigmentti voi olla myös hajallaan rykelmissä. Potilaan munuaisissa voi

olla hydronefroosia tai ne voivat olla hypoplastiset. Munuisen sijainti tai muoto voivat

myös poiketa tavanomaisesta. (Karlberg ym. 2004)

17

Älyllinen kehitysvammaisuus ei yleensä liity mulibrey-nanismiin, tai jos sitä esiintyy,

se on tavallisesti vain lievää. Puheen oppiminen sekä motorinen kehitys voivat tosin

MUL-lapsella viivästyä, ja lihaksissa voi imeväisiässä olla hypotonisuutta.

MUL-lapsen aivokammiot ja basaalisisternat voivat olla laajat. (Karlberg ym. 2004)

Mulibrey-nanismiin liittyvät sydänongelmat johtuvat sydänpussin konstriktiosta,

sydänlihaksen hypertrofioitumisesta sekä sen vaihtelevanasteisesta fibrotisoitu-

misesta (Lipsanen-Nyman ym. 2003). Varhainen diagnoosi sekä säännölliset kar-

diologiset tutkimukset ovat tärkeitä, sillä yli 50 %:lle MUL-potilaista kehittyy kon-

gestiivinen sydämen vajaatoiminta, ja tämä tila on näillä potilailla suurin kuollei-

suutta aiheuttava tekijä (Kumpf ym. 2013). Kongestiivisesta sydämen vajaatoi-

minnasta kärsiville MUL-potilaille tehtävä perikardiektomia voi parantaa potilaan

ennustetta, mutta noin kolmanneksella potilaista saattaa sydämen vajaatoiminta

perikardiektomiasta huolimatta silti edetä, koska samanaikaisesti esiintyy myokar-

diumin hypertrofisia muutoksia (Lipsanen-Nyman ym. 2003).

MUL-potilaan sydämessä voi olla anomalioita, kuten ASD (eteisväliseinäaukko),

VSD (kammioväliseinäaukko) tai avoin ductus arteriosus. Potilailla voi esiintyä myös

sydänperäisiä oireita, kuten hengenahdistusta. Sydänperäisten sairauksien kliini-

sinä löydöksinä voidaan havaita laajentunut sydän, prominentit ylävartalon laskimot

ja askitesta. (Karlberg ym. 2004)

Karlbergin ym. (2004) mukaan MUL-potilaan maksa ja sappitiet voivat myös suu-

rentua, ja hänellä voi esiintyä askitesta. Sydämen vajaatoiminnan ja perikardiaali-

sen konstriktion vaikutuksesta maksan verenkierron paine nousee, jolloin syntyy

pelioosi eli maksassa olevat sinusoidit laajentuvat.

2.2.6 Radiologiset ja laboratoriolöydökset

MUL-potilaan diagnostiikan, hoidon ja seurannan yhteydessä käytetään radiologi-

sina tutkimusmenetelminä perinteistä röntgenkuvausta, ultraäänitutkimuksia ja

joskus myös magneettikuvauksia. Laboratoriotutkimuksina käytetään perusveri-

kokeiden lisäksi kasvuhormonierityksen tutkimista arginiini-kokeella. Diagnoosin

18

varmistamiseksi tehdään geenitesti.

Karlbergin (2004) mukaan tyypillisimpiä radiologisia löydöksiä MUL-potilailla ovat

solakanmuotoiset pitkät luut, joissa luukorteksi on paksu ja medullakanava kapea.

Tavallinen löydös on myös J-mallinen sella turcica kallossa. Noin 15 %:lla potilaista

esiintyy luurakenteissa fibroottista dysplasiaa, tyypillisimmin alaraajojen luissa.

Dysplasiaa voi olla useammassa kohtaa luustossa. Raajoissa voi esiintyä epä-

symmetrisyyttä. Orbitat ovat yli puolella potilaista lateraalisesti kallistuneet. Lähes

jokaisen MUL-potilaan rintaontelo on pieni ja kellomainen ja kylkiluut ovat ohuet.

Keuhkokuvalöydöksenä osalla potilaista nähdään suurentunut sydänvarjo.

Potilaille tehdyissä laboratoriotutkimuksissa ei yleensä havaita muutoksia veren-

kuvassa. Seerumin aminotransferaasi-taso on kuitenkin koholla noin puolella poti-

laista. (Karlberg ym. 2004)

2.2.7 Hyvänlaatuiset ja pahanlaatuiset kasvaimet

Mulibrey-nanismiin liittyy suuri hyvänlaatuisten kasvain- ja verisuonimuutosten sekä

pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen riski.

Suurin osa MUL-potilaiden hyvänlaatuisista muutoksista on kystisiä muutoksia ja

verisuonien rakennepoikkeavuuksia, joita esiintyy erityisesti endokriinisissä rauha-

sissa. Lisäksi potilailla esiintyy lisämunuais- ja lisäkilpirauhasen adenoomia, kilpi-

rauhasen struumaa, haiman kystadenoomia, munuaisen angiomyolipoomia, mu-

nasarjojen fibrotekoomia sekä feokromosytoomaa. Potilailla kuvattuja pahanlaatui-

sia muutoksia ovat Wilmsin tuumori, munuaisen papillaarinen karsinooma, kilpi-

rauhasen papillaarinen ja medullaarinen karsinooma, munasarjojen ja kohdun en-

dometriumin karsinooma, akuutti lymfaattinen leukemia, Langerhansin solujen his-

tiosytoosi sekä karsinoidi tuumori. (Karlberg ym. 2009)

Yleisimpiä poikkeavuuksia ovat maksan verisuonipoikkeavuudet, pelioosit, joita

esiintyy jo nuorillakin potilailla. Suurin osa näistä muutoksista muistuttaa he-

mangioomia. Ajan kuluessa muutokset yleensä kasvavat tai niiden koko vaihtelee.

19

Vain harvoin verisuonimuutokset pienenevät kooltaan tai häviävät kokonaan.

(Karlberg ym. 2009)

Potilailla on tavattu kystisiä verisuonimuutoksia maksan lisäksi myös aivoissa, kil-

pirauhasessa, lisämunuaisissa, imusolmukkeissa, munuaisissa sekä keuhkoissa.

Näissä muutoksissa endoteliaalisen merkkiaineen, CD 34, on havaittu olevan

voimakkaasti positiivinen, mikä viittaa häiriintyneeseen angiogeneesiin eli verisuo-

nien uudismuodostumiseen. (Karlberg ym. 2009)

MUL-potilaiden munuaisissa voi esiintyä kystia, yleisimmin munuaisen kortikaali-

sessa osassa, ja niiden koko vaihtelee. Wilmsin tuumori eli nefroblastooma on

yleisin MUL-lapsilla tavattava munuaisten ja virtsateiden pahanlaatuinen kasvain.

Samalla se on myös yleisin MUL-potilailla tavattava pahanlaatuinen kasvain.

(Karlberg ym. 2009) Tämä kasvain sisältää yleensä blastematoottista, epiteliaalista

ja stromaalista kudosmateriaalia (Salvatorelli ym. 2015).

2.2.8 Endokrinologiset ongelmat

2.2.8.1 Hedelmättömyys

Miehen hedelmättömyyden etiologia on edelleen osin epäselvä. Hedelmättömyys-

tapauksista 15 % johtuu geneettisestä häiriöstä, mutta vain muutamien yhden vir-

heellisen geenin aiheuttamien sairauksien on osoitettu johtavan miehen hedel-

mättömyyteen. Mulibrey-nanismi on tällainen yhden geenin virheen aiheuttama

sairaus. (Karlberg ym. 2011)

MUL-lapsen ulkoiset genitaalit ovat useimmiten normaalit. MUL-potilaan seerumin

FSH-, LH-, testosteroni- ja inhibiibi B -tasot ovat myös normaalit lapsuus- ja esi-

murrosiän aikana. Murrosiän alkaessa nämä hormonitasot kohoavat, ja pitoisuuk-

sien lisääntyminen jatkuu tavallisesti murrosiän keskivaiheille asti. MUL-lapsen

murrosikä alkaa keskimäärin 12,6-vuotiaana. Tämän jälkeen kivesten koon kasvu ja

virilisaation eteneminen kuitenkin hidastuvat, ja potilaan siemennestenäytteissä

siittiöiden määrä ja liikkuvuus ovat yleensä huomattavasti alentuneet. (Karlberg ym.

2011)

20

2.2.8.2 Glukoosiaineenvaihdunnan häiriöt

Ajan myötä MUL-potilaan glukoosi- ja lipidiaineenvaihdunnassa tapahtuu dramaat-

tinen muutos. Varhaisessa lapsuusiässä MUL-potilaiden paastoverensokeriarvot

ovat matalia, kun taas 90 %:lla aikuisista potilaista tavataan korkeita paasto- ja

sokerirasitusarvoja. Jo monilla hoikillakin prepuberteetti-ikäisillä MUL-potilailla

voidaan todeta insuliiniresistenssi, rasvamaksa, hypertensio sekä acanthosis nig-

ricans -muutoksia. (Karlberg ym. 2005)

21

3 AINEISTO JA MENETELMÄT

Mulibrey-nanismi on harvinainen sairaus, jota on tutkittu vielä varsin vähän niin

Suomessa kuin ulkomaillakin. Itä-Suomen alueella MUL-potilaita on erityisen paljon.

Näiden potilaiden hoito on keskitetty Kuopion yliopistollisen sairaalan (KYS) las-

tentautien klinikkaan. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää mu-

librey-nanismin taudin kuvaa ja myös sitä, onko KYS:n alueella hoidettujen

MUL-lasten taudinkuva samankaltainen kuin suomalaisten potilaiden keskimäärin

vai liittyykö heidän taudinkuvaansa vaikeampia piirteitä.

3.1 Tutkimuksen aineisto

Tutkimuksen aineistoon valittiin kaikki 19 KYS:ssä hoidettavaa tai hoidettua

MUL-potilasta, ja tutkimukselle saatiin lupa Kuopion yliopistolliselta sairaalalta.

Vanhin potilaista oli syntynyt vuonna 1977 ja nuorin vuonna 2014. Kaikkien tutki-

mukseen kuuluvien MUL-diagnoosi oli tehty joko kliinisten piirteiden tai geenitestin

perusteella. Tutkimuspotilaista tyttöjä oli 14 (73,7 %) ja poikia viisi (26,3 %). Gee-

nitesti oli tehty 11 MUL-lapselle (57,9 %), ja heillä kaikilla todettiin suomalainen

valtamutaatio, c493-2A>G homotsygoottisena.

3.2 Tutkimuksen käytännön toteutus ja siihen liittyvät ongelmat

Tutkimus toteutettiin retrospektiivisesti analysoimalla MUL-potilaiden potilasasia-

kirja- ja kasvukäyrämerkintöjä syntymästä viimeisimpiin merkintöihin. Kasvu- ja

kehitystiedot kirjattiin Novo Nordiskin ylläpitämään NordiNet®-ohjelmaan. Yksi tä-

män ohjelman tehtävistä on kerätä tietoa kasvuhormonihoidon vaikutuksista kas-

vuhäiriöisillä lapsilla. Tiedot kliinisistä piirteistä, lääkityksistä sekä liitännäissai-

rauksista kirjattiin osin NordiNet®-ohjelmaan, osin erillisiin Excel-taulukoihin.

Tutkimuksen toteuttamisen kannalta haasteena oli se, että kaikista potilasasiakir-

joista ei löytynyt tutkimuksen kannalta tarpeellisia tietoja. Esimerkiksi kaikista poti-

laista ei ollut saatavilla tarvittavia mittaustietoja, tietoja poikkeavista kliinisistä piir-

22

teistä tai tietoa siitä, että oliko geenitestiä tehty.

23

4 TULOKSET

Esitän tutkimukseni tulokset sanallisesti ja taulukkojen avulla havainnollistaen.

Taulukoihin on kerätty kaikki tutkimusryhmään kuuluvien sairauskertomuksiin ja

kasvukäyrille kirjatut merkinnät. Eri syistä johtuen jokaisen potilaan kohdalle ei

löydetty kaikkia haluttuja tietoja.

Taulukossa 1 on esitetty raskauden kestoon ja vastasyntyneenä tehtäviin mittauk-

siin liittyvät tutkimuspotilaiden perustiedot. Tutkimusaineistossani mulibrey-nanismi

oli huomattavasti yleisempi tytöillä kuin pojilla: vain viisi potilasta 19:stä oli poikia.

Raskauden keston keskiarvo otoksessa oli 38 + 2 viikkoa eli pääsääntöisesti

MUL-lapset syntyivät täysi-aikaisina. Viisi MUL-lasta syntyi ennenaikaisina eli en-

nen 37. raskausviikkoa.

Tutkimuksessa mukana olleiden syntymäpituuden keskiarvo oli 43,2 cm (-3,5 SDS),

kun erityisen vaikean lyhytkasvuisuuden rajana pidetään lukemaa -3 SDS. Taulu-

kosta 1 nähdään, että erittäin vaikean lyhytkasvuisuuden SDS-rajan alitti kuusi

lasta.

Tutkimuksessa mukana olleiden syntymäpainon keskiarvo on 2105 g (-3,1 SDS).

Kaksi ennenaikaisista syntyneistä oli pieniä (alle 1500 g) keskosia ja yksi pienen-

pieni (alle 1000 g) keskonen. Tutkittavista 14 alitti perinteisen keskospainon rajana

pidetyn 2500 g syntymäpainon.

Alipainoisina pidetään lapsia, joiden syntymäpaino on alle -2 SDS raskauden kes-

toon nähden. Tässä tutkimusaineistossa täysiaikaisina syntyneistä alipainoisuuden

määritelmän täytti 12 lasta.

Taulukosta 1 nähdään myös, että syntymäpäänympäryksen mitan keskiarvo on

31,8 cm (-2 SDS). Lisäksi nähdään, että poikkeama on -3 SDS tai suurempi, lop-

pujen 12 lapsen (yhden tieto ei ollut saatavissa) päänympäryksen keskiarvoksi

jääkin varsin maltillinen lukema -1,2 SDS.

24

25

Taulukossa 2 on havainnollistettu tutkittavien pituutta eri aikapisteissä. Normaalin

syntymäpituuden vaihteluväliin (≥ -2 SDS) ylsi vain kolme tutkimukseen kuuluvista.

Puolivuotiaana kukaan ei yltänyt normaalialueelle. Vain yhden lapsen pituus ylsi

normaalialueelle yhden vuoden iässä ja kahden lapsen neljän vuoden iässä.

Kaikki tutkimukseen kuuluvat eivät olleet tutkimusajankohtaan mennessä vielä

täyttäneet 12 vuotta, mutta tuon iän saavuttaneista yhden lapsen pituus oli selkeästi

normaali.

Suhteellinen pituus pieneni syntymästä 12 vuoden ikään keskimäärin 0,4 SDS.

Suhteellinen syntymäpituus näyttääkin ennustavan melko hyvin tulevan pituuden

kehitystä yhtä poikkeusta lukuun ottamatta. Tällä potilaalla suhteellinen pituus laski

4,6 SD:n verran.

Muutoksen keskiarvon käyttämistä kuvaajana heikentää myös se, että kaikilla

muutos ei ollut laskeva. Tutkimukseen kuuluvista 11:stä jo 12 vuotta täyttäneestä

kolmen SD-arvo oli tullut lähemmäksi 0-tasoa. Kasvu oli vaihtelevaa eli osalla

SD-arvo nousi ja osalla laski.

26

TAULUKKO 2. Pituuden SDS eri ikäkausina

Potilas nro Syntymä 0,5 v. 1 v. 4 v. 12 v. 1 -3,5 -2,9 -3 -1,9 -* 2 -3,1 -5,5 -5,9 -4,7 -* 3 -5,7 -5,3 -5,4 -* -* 4 -3,9 -6,3 -5,9 -8,3 -8,5 5 -2,9 -4 -5,1 -5 -4 6 -5,8 -7,4 -6,9 -* -* 7 -1,6 -2,2 -2,4 -3,1 -3,4 8 -4,5 -5,9 -5,9 -4,9 -* 9 -4,4 -5,3 -5,4 -4,5 -4,6

10 -1,7 Ei tiedossa -4,4 -3,6 -2,7 11 -1 Ei tiedossa -1,3 -0,5 -0,5 12 -6,5 -5,9 -6,3 -4,8 -5 13 -3 -3 -3,7 -3,4 -2,8 14 -3 Ei tiedossa -5,8 -* -* 15 -2,7 -2,8 -3,9 -4,1 -3,2 16 -2,3 Ei tiedossa -2,2 -2,2 -2,5 17 -4,3 -4,3 -4,5 -4,6 -* 18 -3,1 -4,5 -6,3 -2,6 -4,4 19 -3,1 -4,1 -4,7 -* -*

keskiarvo -3,5 -4,6 -4,7 -3,9 -3,8 Keskiha-

jonta 1,5 1,5 1,6 1,8 2

*Tutkittava ei ollut saavuttanut kyseistä ikää

Taulukko 3 havainnollistaa MUL-lasten painon ja pituuden suhdetta. Tutkimukseen

kuuluvien MUL-lasten painon SD vaihteli vuoden iässä paljon, mitä keskihajonta ±2

kuvaa hyvin.

27

TAULUKKO 3. Painon ja pituuden SDS vuoden iässä

Potilas nro Painon SDS 1,0 vuoden

iässä

Pituuden SDS 1,0 vuoden iässä

1 -3,5 -3,1 2 -5,8 -6,0 3 -6,2 -5,4 4 -6,2 -6,1 5 -6 -5,1 6 -3,7 -6,0 7 -3,5 -2,4 8 -6,4 -5,9 9 -9,1 -5,6

10 ei tiedossa -4,4 11 -1,7 -1,3 12 -7,9 -6,4 13 -3,2 -3,7 14 -3,2 -5,3 15 -3,6 -3,9 16 -3,0 -2,2 17 -5,3 -4,5 18 -6,8 -6,3 19 -5,9 -4,7

Keskiarvo -5,1 -4,6 Keskiha-

jonta 2 1,5

Taulukosta 4 nähdään, että vuoden iässä MUL-lasten päänympäryksen keski-

määräinen SDS on normaali eli keskiarvo sijoittuu välille -1 – +1, johon kuuluu 68 %

normaalisti kehittyneistä lapsista.

Päänympäryksen ja pituuden SDS:n erotusta tarkasteltaessa huomataan, että

erotus on melko suuri (3,9). Tämä johtuu siitä, että päänympäryksen kasvu etenee

suurimmalla osalla tutkimusaineistoni potilailla normaalisti, kun taas pituuskasvu on

heikkoa.

28

TAULUKKO 4. Päänympäryksen ja pituuden suhde vuoden iässä

Potilas nro Päänym-päryksen SDS 1,0 vuoden iässä

Pituuden SDS 1,0 vuoden iässä

Päänym-päryksen ja

pituuden SDS:n ero-

tus 1 -0,2 -3,1 2,9 2 0,8 -6,0 6,8 3 -1,5 -5,4 3,9 4 -2,4 -6,1 3,7 5 -1,5 -5,1 3,6 6 -2,0 -6,0 4,0 7 0,7 -2,4 3,1 8 -2,3 -5,9 3,6 9 ei tiedossa -5,6 -

10 ei tiedossa -4,4 - 11 1,0 -1,3 2,3 12 -0,2 -6,4 6,2 13 -0,2 -3,7 3,5 14 -0,9 -5,3 4,4 15 -1,3 -3,9 2,6 16 0,6 -2,2 2,8 17 0,4 -4,5 4,9 18 -3,0 -6,3 3,3 19 -0,2 -4,7 4,5

Keskiarvo -0,7 -4,6 3,9 Keskiha-

jonta 1,2 1,5 1,7

Tutkimusryhmään kuuluneiden potilaiden keskimääräinen mulibrey-nanismin

diagnosointi-ikä oli 2,1 vuotta, mikä nähdään taulukosta 4. Edelleen taulukosta 4

nähdään, että otokseen kuuluvista nuorin oli saanut diagnoosin jo ennen syntymää

(0 v) ja vanhimpana diagnosoitu oli diagnoosin saadessaan 10,8-vuotias.

Taulukon 5 mukaisesti 70 % tutkimukseen kuuluvista diagnosoitiin alle vuoden

iässä. Keski-ikää nostivat ne kolme, joiden diagnoosi viivästyi 6,9, 9,2 ja 10,8

vuoden ikään.

Merkintä ”ei tiedossa” tarkoittaa sitä, että potilasasiakirjoista ei selvinnyt, oliko

diagnosointiperusteena käytetty geenitestiä. Tutkimuspotilaista 11:llä eli 57,9 %:lla

mulibrey-nanismi on varmistettu geenitestillä.

29

TAULUKKO 5 Mulibrey-nanismin diagnoosi-ikä

Potilas nro Diagnosoin-ti-ikä (v)

c. 493-2A>G homotsygoottisena todettu

1 2,4 + 2 0,1 + 3¹ 0 ei tiedossa 4 0,4 ei tiedossa 5 0,3 ei tiedossa 6 0,4 + 7 0,9 ei tiedossa 8 0,5 + 9 0,5 ei tiedossa

10 6,9 + 11 10,8 + 12 0,5 ei tiedossa 13 2,2 ei tiedossa 14 0,6 + 15 9,2 + 16 2,6 + 17 0,6 + 18 0,7 ei tiedossa 19 0,2 +

Keskiarvo 2,1 Keskiha-

jonta ±3,2

Taulukosta 6 nähdään, että tutkimusryhmän 19 potilaasta 15 oli saanut kasvu-

hormonihoitoa. Jokaisen hormonihoitoa saaneen hoidon aloitusajankohdan pituu-

den SDS oli -3 tai huonompi, ja pituuden keskiarvo hoitoa aloitettaessa oli -4,8 SDS.

Tutkimukseen kuuluvilla aloitettiin kasvuhormonihoito ensimmäisen kerran keski-

määrin 2,6 vuoden iässä. Aloitusikä vaihteli 1,3 vuodesta 4,8 vuoteen. Ensimmäi-

nen kasvuhormonihoitojakso kesti hormonihoitoa saaneilla tutkimuspotilailla kes-

kimäärin 7,5 vuotta, mutta tämä vaihteli yksilöllisesti todella paljon: lyhin hoitojakso

kesti vain 1,1 vuotta, kun taas pisin jakso oli 13 vuotta. Kaikkien tutkittavien kohdalta

tietoa kasvuhormonihoidon kestosta ei ollut saatavilla.

Kolme tutkimukseen kuulunutta potilasta oli saanut kasvuhormonihoitoa myös toi-

30

sen hoitojakson. Heillä toisen hoitojakson aloitusiän keskiarvo oli 7,2 vuotta ja lo-

petusiän keskiarvo oli 12,5 vuotta. Taulukosta 6 nähdään, että yhdellä tähän ryh-

mään kuuluvista toinen hoitojakso oli erittäin lyhyt (0,3 v), kun se kahdella muulla oli

8,4 ja 7,1 vuotta.

Taulukosta 6 voidaan laskea keskiarvo kasvuhormonihoitojaksojen kokonaiskes-

tolle, nämä tiedot olivat saatavilla yhdeksän potilaan osalta, ja heidän hoitojakso-

jensa keskimääräinen kesto oli 12,9 vuotta. Kuudella tästä ryhmästä hoitojakso tai

-jaksot olivat kestäneet yli 10 vuotta, mutta yhdellä vain 1,1 vuotta. Mikäli viimeksi

mainittu poistetaan keskiarvoa laskettaessa, havaitaan, että keskiarvo nousisi 14,5

vuoteen.

Kuudelta tutkimukseen kuuluvalta potilaalta saatiin vertailua varten tieto pituuden

SD:stä kasvuhormonihoidon aloitusaikana ja hoidon päättymisen aikaan. Näitä

tietoja vertailtaessa voidaan taulukon 6 arvoista laskea, että hormonihoidon alka-

essa tämän ryhmän SDS oli keskimäärin -4,7 ja hoidon päättymisen jälkeen kes-

kimäärin -4,8 eli tilanne huononi hoidosta huolimatta.

�

Taulukosta 6 nähdään, että kahdeksan tutkittavaa oli saavuttanut aikuispituutensa,

ja se oli keskimäärin 138,8 cm. Keskiarvoa nostaa ainoa miespuolinen tutkimuspo-

tilas, joka saavutti peräti 164 cm aikuispituuden. Tutkimuksessa mukana olleiden

seitsemän tytön aikuispituus oli keskimäärin 135,2 cm.

31

32

Oman aineistoni potilailla oli selkeitä MUL-potilaille tyypillisiä piirteitä. Yleisimpiä

löydöksiä olivat kolmiomaiset kasvot (90 %:lla), korkea otsa (89 %), ohuet raajat

(88 %), kapeat hartiat (80 %), korkea ääni (67 %), ihon tuliluomet (58 %), matala

nenänselkä (44 %) ja suhteellinen isopäisyys (33 %). Silmämuutoksiin kuuluivat

silmänpohjien keltatäplät (53 %:lla), retinan hypopigmentaatio (24 %) ja silmien

taittovika (22 %).

Radiologisina löydöksinä tutkimusaineistoni potilailla oli kuvattu J-mallinen sella

turcica (75 %:lla), kapeat ja pitkät luut (60 %), suurentunut sydän (47 %), luun paksu

korteksi (43 %), kapea medullakanava (39 %), fibroottinen dysplasia (31 %), kel-

lomainen rintaontelo (29 %), litteä kallo (25 %) ja aivojen rakenneanomalia (5 %).

Laboratoriolöydöksistä yleisin oli sydämen vajaatoiminnasta kertova proBNP-arvo,

joka oli koholla 58 %:lla. Lisäksi 16 %:lla todettiin heti syntymän jälkeen hypogly-

kemia.

Kuvassa 2 esitetään MUL-potilaiden liitännäissairaudet tautiluokittain. Liitännäis-

sairauksia mulibrey-nanismia sairastavilla on paljon. Tutkimusotokseen kuuluvien

19 lapsen joukossa oli kaksi sellaista, joilla tätä liitännäissairauksien kirjoa ei ollut.

Heistä toisella ei ollut lainkaan mainintoja sairauksista ja toisellakin vain yksittäinen

merkintä välikorvantulehduksesta.

Kuten kuvasta 2 nähdään, yleisin tautiryhmä on infektiosairaudet (27 sairausker-

tomusmainintaa). Merkintä sairastetuista infektioista puuttui kahdelta tutkimuspoti-

laalta, toinen oli edellä mainittu täysin ilman liitännäisairauksia säilynyt lapsi ja toi-

sen kohdalla ainoa merkintä oli pelioosi.

Infektiosairauksista yleisimmät olivat välikorvantulehdus (13 mainintaa) ja keuh-

kokuume (7 mainintaa). Niiden lisäksi tutkimukseen kuuluvilla MUL-lapsilla esiintyi

myös perusterveillä lapsillakin esiintyviä infektiotauteja, kuten gastroenteriittejä.

Toiseksi yleisin tautiryhmä muodostui hyvänlaatuisista kasvaimista (16 mainintaa),

joita oli yhdeksällä tutkimusryhmän 19 potilaasta. Yleisimpiä hyvänlaatuisia kas-

vaimia olivat sisäelimien kystamuutokset, joista tavallisimpia olivat munuaiskystat.

33

Kahdella todettiin pelioosimuutoksia maksassa. Lisäksi löydettiin yksittäinen kilpi-

rauhas- ja maksa-adenooma sekä histiosytoosi.

Kolmanneksi eniten eli yhdeksän mainintaa saivat erilaiset synnynnäiset ja raken-

teelliset anomaliat, joita oli kuudella tutkimuspotilaalla. Näistä yleisimpiä olivat

munuaisten rakenteelliset poikkeamat ja kasvojen alueen epämuodostumat.

Keuhkosairauksista yleisin oli astma-diagnoosi, joka oli tehty viidelle potilaalle.

Aineenvaihduntasairauksia (kuusi mainintaa) oli viidellä tutkimukseen kuuluneella

lapsella. Näitä olivat hyperbilirubinemia, hyperkalsemia, ADH-vaje, insuliiniresis-

tenssi, tyypin II diabetes sekä kilpirauhasen vajaatoiminta.

Pahanlaatuisia kasvaimia todettiin vain yhdellä tutkimuspotilaista, ja tällä potilaalla

kyseessä oli juuri mulibrey-nanismille tyypillisenä pidetty Wilmsin tuumori.

Tutkimukseen kuuluvista lapsista kolmella oli todettu syömisvaikeuksia ja kolmella

sydänsairauksia. Ennusteellisesti tärkein sydänsairaus eli restriktiivinen kar-

diomyopatia oli kahdella lapsella.

Muita diagnooseja, joita kuvassa 2 ei ole esitetty, oli mainittu yhteensä 11. Näitä

olivat dysfasia, hampaiden kiillevauriot, pelioosi, trombosytoosi, idiopaattinen

trombosytopeeninen purppura, sääriluiden murtumat, ummetus, nivustyrä sekä

kuolema.

34

KUVA 2. Tutkimuspotilaiden liitännäissairaudet tautiluokittain

Tutkimuspotilailla astman hoitoon käytettiin montaa eri lääkeainetta: flutikasoni oli

lääkityksenä kolmella, flutikasonin ja salmeterolin yhdistelmävalmiste yhdellä,

budesonidi, salbutamoli ja montelukasti oli käytössä kahdella ja nedokromiilia yh-

dellä. Desloratadiini oli allergialääkityksenä käytössä yhdellä tutkimuspotilaista.

Yhdellä potilaalla käytettiin bisoprololia beetasalpaajana ja kolmella potilaalla sekä

furosemidia että spironolaktonia diureettina. Yksi potilas käytti ranitidiinia, yksi ty-

roksiinia ja yksi desmopressiinia. Murrosiän jarrutushoitona käytettiin yhdellä tut-

kimuspotilaista leuproreliinia. Yhdellä potilaalla oli yhdistelmäehkäisynä käytössä

drospirenonin ja etinyyliestradiolin yhdistelmävalmiste. Kahdeksan potilaan lääke-

listaan oli merkitty D-vitamiinilisä ja neljän kalsiumlisä. Yhden tutkimuspotilaan

lääkitys ei ollut tiedossa. Kolmella tutkimuspotilaalla ei ollut lainkaan tarvetta lääki-

tyksille.

35

5 POHDINTA

Mulibrey-nanismi on peittyvästi periytyvä, suomalaiseen tautiperintöön kuuluva

harvinainen geneettinen sairaus. Lyhytkasvuisuus, useat elinmanifestaatiot sekä

hyvän- että pahalaatuiset kasvaimet kuuluvat tyypillisesti taudinkuvaan. Sydämen

konstriktiivinen perikardiitti sekä restriktiivinen kardiomyopatia määrittelevät elin-

iänennusteen niihin sairastuneilla MUL-potilailla. Taudinkuva on kuitenkin hyvin

vaihteleva, sillä osalla MUL-lapsista on paljon liittännäissairauksia, kun taas osa on

hyvinkin terveitä. Omaan aineistoonikin sisältyi potilaita, joilla ei ollut lainkaan lii-

tännäissairauksia tai esimerkiksi infektiotauteja oli sairastettu vain vähän. Ylei-

simmät aineistossani esiintyneet infektiotaudit olivat välikorvatulehdus ja keuhko-

kuume. Joillain aineistooni kuuluvilla ei myöskään ollut tyypillisiä mulibrey-nanismin

ulkoisia piirteitä, vaikka geenivirhe oli heilläkin todettu testillä.

Keskeisimpänä tutkimuskysymyksenä haluttiin saada selville, onko KYS-alueella

hoidettavien MUL-lasten taudinmuoto hankalampi kuin muiden yliopistosairaaloiden

alueella. Vertailujen tekemistä vaikeutti kuitenkin se, että Karlbergin ym. (2004)

tutkimuksessa, johon vertailu olisi tapahtunut, tiedot MUL-lasten kliinisistä piirteistä

oli kerätty vain diagnoosin tekohetkellä, kun taas omassa tutkimuksessani keräsin

kyseiset tiedot lapsen koko iän ajalta. Vaikka tarkkaa vertailua tyypillisten piirteiden

tai liitännäissairauksien esiintyvyydestä ei näin ollen voida tehdä, aineistoni tulok-

sista voidaan kuitenkin tehdä suuntaa antavia päätelmiä. Tällaisia vertailukelpoisia

tietoja ovat muun muassa havainnot ulkoisista piirteistä ja osa liitännäissairauksista.

Oman aineistoni potilailla mulibrey-nanismi-diagnoosia oli ryhdytty pohtimaan juuri

ulkoisesti havaittavien, MUL-potilaille tyypillisten piirteiden vuoksi. Näitä olivat kol-

miomaiset kasvot, korkea otsa, ohuet raajat, kapeat hartiat ja kimeä ääni.

Radiologisina, MUL-potilaille tyypillisinä löydöksinä tutkimusaineistoni potilailla oli

kuvattu J-mallinen sella turcica, kapeat ja pitkät luut, suurentunut sydän, luun paksu

korteksi ja kapea medullakanava. Kolmanneksella oli fibroottista dysplasiaa, lähes

kolmanneksella kellomainen rintaontelo ja neljänneksellä litteä kallo.

36

Laboratoriolöydöksistä yleisin oli sydämen vajaatoiminnasta kertova proBNP-arvo,

joka oli koholla 58 %:lla. Tämä antoi viitteitä jo olemassa olevista sydänongelmista

mutta myös niiden mahdollisesta puhkeamisesta.

Vaikka tutkimukseeni kuuluneista MUL-lapsista suurin osa oli syntynyt täysiaikai-

sena, niin ennenaikaisesti syntyneiden määrä oli tässä otoksessa selkeästi yli-

edustettuna verrattuna sekä aiempien tutkimusten vastaaviin tuloksiin että koko

väestötasoon. Voidaankin pohtia, oliko tämä sattuma, vai tapahtuuko Itä-Suomen

alueella mulibrey-lasten raskausaikana jotain erilaista verrattuna muuhun Suomeen.

Tämän tutkimiseksi tarvittaisiin kuitenkin suurempi aineisto, mikä tässä tapauk-

sessa tarkoittaisi selvästi pidempää seuranta-aikaa aineiston keräämiseksi.

Omasta aineistostani saaduista tuloksista voidaan päätellä, että suurin osa

MUL-lapsista syntyy täysiaikaisina (H38+2) mutta lyhyinä ja pienipainoisina, kuten

on havaittu jo aiemmissakin tutkimuksissa. MUL-lasten keskimääräinen pituus

syntymähetkellä oli aineistossani 43,2 cm ja -3,5 SDS. Syntymäpaino oli keski-

määrin 2105,5 g ja -3,1 SDS. Päänympärys sen sijaan oli juuri normaalivaihteluun

menevä eli keskimäärin 31,8 cm ja -2,0 SDS. Tästä herääkin kysymys, voisiko

käytännön kliinisessä työssä olla apua tiedosta, että päänympäryksen kasvu nou-

dattaa normaalikäyrää, joskin osalla alarajoilla. Diagnostiikan apuvälineeksi voisi

olla hyödyllistä kehittää internetin välityksellä jaettava kasvulaskuriohjelma.

Karlbergin ym. (2004) tekemän tutkimuksen mukaan mulibrey-diagnoosi tehdään

keskimäärin 2.1 vuoden iässä, mikä on juuri sama kuin oman tutkimukseni tulos.

Omassa tutkimuksessani diagnoosin saamisen keski-ikää nostivat kuitenkin ne

kolme otokseen kuuluvaa, joiden diagnoosi viivästyi 6,9, 9,2 ja 10,8 vuoteen. Tästä

johtuen diagnosointi-iän keskiarvo ei kuvaa kovin hyvin sitä, kuinka nopeasti suurin

osa mulibrey-nanismista kärsivistä saa diagnoosinsa, sillä tuloksista voidaan pää-

tellä, että tämä sairaus – harvinaisuudestaan huolimatta – saadaan varsin yleisesti

diagnosoitua jo potilaan ensimmäisen elinvuoden aikana. Tutkimusaineistoni poti-

laista 70 % sai diagnoosinsa alle vuoden iässä. Tämän suhteen voidaan toki kiittää

myös Suomen kattavaa neuvolatoimintaa, jolla pystytään havaitsemaan kasvun ja

kehityksen häiriöt jo varhaisessa vaiheessa.

37

Myös omassa aineistossani MUL-lasten pituuskasvu noudatteli samanlaista linjaa

kuin aiemmissa tutkimuksissa on havaittu. Karlbergin ym. (2007) MUL-lasten kas-

vua ja kasvuhormonihoitoa käsittelevässä julkaisussa keskimääräinen SD-tason

aleneminen imeväisiässä oli 1,1 SD:n verran, kun omassa aineistossani vastaava

aleneminen oli 1,2 SD. Tutkimusaineistossani MUL-potilaiden keskimääräinen ai-

kuispituus oli noin 139 cm. Edellä mainitussa julkaisussa todettiin MUL-tyttöjen

aikuispituuden olevan keskimäärin 136 cm, ja omassa tutkimuksessani mukana

olleiden tyttöjen aikuispituus oli noin 135 cm, joten suurta eroa ei näiden kahden

tutkimuksen välillä ilmennyt. Mainitussa vertailututkimuksessa poikien aikuispituu-

den todettiin olevan keskimäärin 150 cm, mutta omassa aineistossani oli ainoastaan

yksi miespuolinen tutkimuspotilas, joka saavutti peräti 164 cm:n aikuispituuden.

Ennenaikaisesti syntyneiden MUL-potilaiden pituuskasvu oli keskimääräistä huo-

nompaa. Näiden viiden potilaan pituuden syntymä-SDS oli keskimäärin -4,6, kun

koko otoksen potilaiden keskiarvo oli -3,5. Yhden vuoden iässä näiden potilaiden

pituuden SDS madaltui tasolle -6, eli se oli 1,3 SD:tä matalampi verrattuna koko

otoksen keskiarvoon (-4,7 SDS). Voidaan varovaisesti päätellä, että ennenaikai-

suus liittyy huonompaan saavutuskasvuun, ja näin ollen taudin kuva näyttäisi oleva

ennenaikaisesti syntyneillä hankalampi. Pieni otoskoko on tässäkin yhteydessä

mahdollinen virhelähde.

MUL-sydänsairaita otoksessani oli neljä, joista kolme oli täysiaikaisina syntyneitä ja

yksi ennenaikaisena syntynyt. Sydänsairauden puhkeaminen ei siis näyttäisi liitty-

vän ennenaikaisuuteen. Toisaalta ennenaikaisesti syntyneistä neljä potilasta ei ollut

vielä täyttänyt 12 vuotta, joten vasta seuranta näyttää heidän kohdallaan, sairas-

tuvatko he sydänsairauteen.

Mulibrey-nanismissa kasvuhormonihoidot kestävät tavallisesti useita vuosia.

Omassa tutkimuksessani kasvuhormonihoitojaksojen keskimääräinen kokonais-

kesto oli 12,9 vuotta. Hormonihoidon alkaessa pituuden SDS oli keskimäärin -4,7 ja

hoidon päättymisen jälkeen keskimäärin -4,8 eli tilanne huononi hoidosta huolimatta.

Vaikka potilaille annetaan pitkäkestoisia kasvuhormonihoitoja, niiden vaikutus ai-

kuispituuteen oli vähäinen tai pituuden SD jopa huononi. Tämä on todettu jo aikai-

simmissa tutkimuksissa. Kasvuhormonihoidot vaativat runsaasti sitoutumista niin

38

lapselta kuin lapsen perheeltä, toistuvia injektioita ja runsaasti käyntejä sairaan-

hoidossa. Jos näiden hoitojen teho on heikko, kannattaa miettiä, olisiko lapsen ja

lapsen perheen elämänlaatu parempi ilman tehottomia hoitoja. Mielenkiintoista

olisikin selvittää, kuinka paljon MUL-lapsille on todellisuudessa hyötyä kasvuhor-

monihoidosta, sillä myös omasta aineistostani saatiin viitteitä siitä, että hoitokäy-

täntöjä olisi syytä tarkastella kriittisesti. Aineistoa tulisikin jatkossa täydentää uusilla

potilailla ja hoidon vaikuttavuusarvioon palata siinä vaiheessa, kun potilasaineisto

on kasvanut tilastollisesti merkittäväksi.

Jo ennestään tiedetään, että MUL-lapsien kasvua heikentää olennaisesti restriktii-

vinen kardiomyopatia, ja näillä lapsilla kasvu heikkenee jatkuvasti. Toinen kasvua

huonontava tekijä ovat syömisvaikeudet, ja ravitsemustilaa pyritäänkin paranta-

maan ravintolisillä. MUL-lapsilla runsas liitännäissairauksien määrä on myös vai-

kuttamassa kasvun huonouteen. Suuremmasta aineistosta voitaisiin paremmin

arvioida näiden tekijöiden vaikutusta kasvuun.

Usealla aineistoni potilaalla diagnosoitiin astma, jota yleisimmin hoidettiin flutika-

soni- ja montelukasti-lääkityksellä. Kortikosteroidin tiedetään vaikuttavan kasvuun

sitä heikentävästi, joten olisi mielenkiintoista tutkia suuremmalla aineistolla, millai-

nen vaikutus kortikosteroidihoidolla käytännössä on pienikasvuisuuteen.

MUL-potilaille, jotka elävät aikuisikään asti, kehittyy tyypillisesti endokrinologisia

sairauksia, kuten tyypin 2 diabetesta. On yleisesti tunnettua, että pienipainoisina

syntyneet ovat muuta väestöä suuremmassa riskissä saada esimerkiksi tyypin 2

diabetes. MUL-potilaiden kohdalla onkin vielä selvittämättä, aiheutuvatko heidän

endokrinologiset sairautensa mulibrey-nanismin geenivirheestä vai pienestä syn-

tymäpainosta.

Tutkimuksen suurin heikkous oli otoksen pieni koko ̶ potilaita oli tutkimusaineis-

tossa ainoastaan 19. Näin pienellä aineistolla ei ole mahdollista tehdä tilastollisesti

kelvollista arviota löydösten merkitsevyydestä.

39

LÄHTEET

Avela K, Lipsanen-Nyman M, Idänheimo N et al. Gene encoding a new RING-B-box-coiled-coil protein is mutated in mulibrey nanism. Nature genetics 2000;25:298 – 301. Bonjour J-P. The dietary protein, IGF-1, skeletal health axis. Hormone Molecular Biology and Clinical Investigation. 2016;25:1868 – 1891. Dunkel L. Kasvuhormoni – kasvurustojärjestelmä. Kirjassa: Endrokrinologia (päi-vitetty 1.4.2010). www.terveysportti.fi.ezproxy.uef.fi:2048/dtk/oppi/koti?p_artikkeli=inf04498&p_selaus=16599 Dunkel L. Normaalin kasvun vaiheet ja säätely. Kirjassa: Lastentaudit (päivitetty 9.4.2016). www.oppiportti.fi.ezproxy.uef.fi:2048/op/lta00494/do Fellman V, Luukkainen P. Ennenaikaisuus ja pienipainoisuus. Kirjassa: Lastentaudit. (päivitetty 1.5.2010). www.terveysportti.fi.ezproxy.uef.fi:2048/dtk/oppi/koti?p_artikkeli=inf04498&p_selaus=16599 Kallijärvi J, Avela K, Lipsanen-Nyman M, Ulmanen I, Lehesjoki AE. The TRIM37 gene encodes a peroxisomal RING-B-box-coiled-coil protein: Classification of Mulibrey nanism as a new proxisomal disorder. The American journal of human genetics 2002;70:1215 – 1228. Kallijärvi J, Hämäläinen RH, Karlberg N et al. Tissue expression of the Mulibrey nanism-associated Trim37 protein in embryonic and adult mouse tissues. Histo-chemistry and cell biology 2006;126:325 – 334. Karlberg N, Jalanko H, Kallijärvi J, Lehesjoki AE, Lipsanen-Nyman M. Insulin re-sistance syndrome in subjects with mutated RING finger protein TRIM37. Diabetes 2005;54:3577 – 3581. Karlberg N, Jalanko H, Lipsanen-Nyman M. Growth and growth hormone therapy in subjects with Mulibrey nanism. Pediatrics 2007;120:102 – 111.

40

Karlberg N, Jalanko H, Perheentupa J, Lipsanen-Nyman M. Mulibrey nanism: Clinical features and diagnostic criteria. Journal of medical genetics 2004;41:92 – 98. Karlberg N, Karlberg S, Karikoski R et al. High frequency of tumours in Mulibrey nanism. The Journal of pathology 2009;218:163 – 167. Karlberg S, Toppari J, Karlberg N et al. Testicular failure and Male infertility in the Monogenic Mulibrey Nanism Disorder. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2011;96:3399 – 3407. Kivistö S, Lipsanen-Nyman M, Kupari M, Hekali P, Lauerma K. Cardiac involvement in Mulibrey nanism: characterization with magnetic resonance imaging. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance 2004;6:645 – 652. Kumpf M, Hämäläinen RH, Hofbeck M, Baden W. Refractory congestive heart fail-ure following delayed pericardectomy in a 12-year old child with Mulibrey nanism due to a novel mutation in TRIM37. European journal of pediatrics 2013;172:1415 – 1418. Laine T, Miettinen P, Tapanainen P. Kasvuhormonivajaus. Lasten endokrinologien julkaisuja (luettu 3.4.2016). www.lastenendokrinologit.fi. Lastenneuvolakäsikirja, Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (luettu 2.4.2016). www.thl.fi/web/lastenneuvolakasikirja Lehesjoki AE, Reed V, Gardiner R, Greene N. Expression of MUL, a gene encoding a novel RBCC family ring-finger protein, in human and mouse embryogenesis. Mechanisms of development 2001;108:221 – 225. Lipsanen-Nyman M, Perheentupa J, Rapola J, Sovijärvi A, Kupari M. Mulibrey heart disease: clinical manifestations, long-term course, and results of pericardiectomy in a series of 49 patients born before 1985. Circulation 2003;107:2810 – 2815. Murray P.G, Clayton P.E. Disorders of Growth Hormone in Childhood. Kirjassa: Endotext. (päivitetty 13.12.2013) www.endotext.org Nillson O, Weise M, Landman EB, Mayers JL, Barnes KM, Baron J. Evidence that

41

estrogen hastens epiphyseal fusion and cessation of longitudinal bone growth by irreversibly depleting the number of resting zone progenitor cells in female rabbits. Endocrinology 2014;155: 2892 – 2899. Ojaniemi M. Lapsen normaali ja poikkeava kasvu. Lääkärin käsikirja (päivitetty 31.5.2013). www.terveysportti.fi Rozario K, Lloyd C, Ryan F. Gh and Igf-1 Physiology in Childhood. Kirjassa: En-dotext (päivi-tetty 20.11.2015). www.endotext.org Saha M-T, Lenko H. Lapsen kasvu – mitä kasvukäyrät kertovat? (luettu 2.4.2016). www.docplayer.fi Salvatorelli L, Parenti R, Leone G et al. Wilms tumor 1(WT1) protein: Diagnostic utility in pediatric tumors. Acta Histochemica 2015;117:367 – 378.