Modelos de evolução molecular

Almir R. Pepato

Distância genéticaDistância genética p difere da distância aparente D, devido às substituições múltiplas (D é menor ou igual).

Distância genéticaDistância genética p difere da distância aparente D, devido às substituições múltiplas.

Distância observada não satisfaz a aditividade

Dada uma árvore aditiva, vale a condição dos quatro pontos:

d(a,c) + d(b,d) < d(a,b) + d(c,d) = d(a,d) + d(b,c)

A aditividade não pressupõe um relógio molecular, mas que a distância deve variar linearmente ao longo do tempo.

A distância observada não se comporta dessa maneira.

Modelos de substituição

Siméon Denis Poisson « Recherches sur la probabilité des jugements en matière criminelle et en matière civile » de 1837

•usuários de computador ligados à Internet

•clientes chegando ao caixa de um supermercado

•acidentes com automóveis em uma determinada estrada

•Número de carros que chegam a um posto de gasolina

•Número de falhas em componentes por unidade de tempo

•Número de requisições para um servidor em um intervalo de tempo t

•Número de peças defeituosas substituídas num veículo durante o primeiro ano de vida

Modelos de substituição

Premissas:

1- As substituições são eventos discretos

2- A incidência de uma substituição não está relacionada à ocorrência passada de outras substituições (Processo de Markov)

Modelos de substituiçãoSuponha que um sítio tenha em alguma posição uma adenina. Qual é a probabilidade desse sítio ter uma adenina depois de um tempo δt, dada uma taxa de substituição α idêntica para todos os tipos de substituição e frequência idêntica de 25% para as quatro bases?

E depois de mais um tempinho δt? Dois cenários:

A A

AA

A Não A

T=0

T= δt

T= 2δt

Podemos generalizar essa equação para:

Andrey Kolmogorov- Sydney Chapman

Modelos de substituiçãoAté agora, raciocinamos a respeito de um processo que corre em tempos discretos, mas podemos imaginar que δt tende a zero, de forma que temos o valor instantâneo de PA(t) através do cálculo diferencial:

Que se resolve em:

Andrey Kolmogorov- Sydney Chapman

Modelos de substituiçãoPara os dois cenários delineados acima, temos:

Que se aplica, já que as taxas são as mesmas, para todos os nucleotídeos. São essas as probabilidades que devemos contabilizar para cada sítio de um alinhamento ao longo dos ramos de uma árvore.

Andrey Kolmogorov- Sydney Chapman

Note que se t tende ao infinito as duas equações se aproximam de ¼.

Modelos de substituição

A matriz Q para o JC69 é:

Para as probabilidades temos:

Soma zero...

Soma um...

O modelo pressupõe que as sequências são estacionárias (tempo-reversível)

Estimativa corrigida da distânciaPodemos estimar a grandeza µt partir dos dados empíricos, na verdade, a partir da distância observada p. Considere I(t) a identidade entre duas sequências:

K= número de substituições por sítio desde o tempo de divergência de duas sequências.

Exemplos numéricos

Seq1 /Seq2 = 5 nts de diferença*

Seq1/Seq3 = 50 nts de diferença*

*Todas as sequências alinhadas com 100 nts.

Modelos de substituição

A

C T

G

GTR

HKY

A

C T

G

A

C T

G

A

C T

G

A

C T

G

Jukes-Cantor

Felsenstein K2P

Modelos de substituição

Note que a matriz de taxas acima pressupõe que a taxa de evolução não mude com o tempo e que a frequência relativa das bases se mantenha estacionária. Além disso, todos os modelos que discutiremos são reversíveis, ou seja:

Até agora tratamos de um caso bastante específico: Supomos que todas as bases ocorriam na mesma proporção e que as taxas de substituição eram iguais para todas elas.

Violando as premissas...Uma das premissas feitas nos modelos acima é de que todos os sítios estejam evoluindo na mesma taxa, algo bastante raro nas sequências reais.

Variação de taxa entre os sítiosPara entender como considerar taxas distintas pode alterar as estimativas de substituição ao longo do tempo, suponha que duas sequências com 100 nucs cada apresentem 15 substituições e considere as estimativas para dois casos:

1- Sequência com dois grupos de nucleotídeos, um dos quais invariante que inclui 20 nucs e o outro evoluindo sob JC69.

2- Sequência com uma única taxa de evolução para todos os sítios evoluindo sob JC69.

Variação de taxa entre os sítios

Além de distribuições de categorias discretas , podemos modelar a variação de taxas entre sites utilizando distribuições contínuas. A mais usada, devido a sua capacidade de prever o comportamento de dados empíricos é a distribuição Gama:

Variação de taxa entre os sítios1- Quando a as taxas de substituição são idênticas em todos os sítios o número de substituições seguirá a distribuição de Poisson, mas se as taxas são distribuídas usando uma distribuição gama, seguirá uma distribuição binomial negativa. Isso é utilizado para testar a utilidade de incorporar o parâmetro α e para inferir seu valor. 2-Na prática, a curva determinada por α é aproximada com algumas categorias discretas e não tratada de maneira contínua. A segunda alternativa é muito difícil de computar.

Violando as premissas...

Genes codificantes: As substituições sinônimas e não sinônimas evoluem de maneira diferente (correlação de sítios).

Violando as premissas...

Modelos de substituição

Os modelos podem ir além:

1- Podem incluir variação na taxa de evolução entre os sítios.

2- Um certo número de sítios invariáveis.

3- Frequência de bases não estacionária.

4- Covariação entre os sítios.